1

Příloha č. 1a k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls60202/2012

Příbalová informace: informace pro pacienta

Docefim 20 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

docetaxelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci: 1.

Co je Docefim a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Docefim užívat

3.

Jak se Docefim používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Docefim uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

CO JE DOCEFIM A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Název tohoto léku je Docefim. Název léčivé látky je docetaxel. Docetaxel je látka získaná z jehličí tisu. Docetaxel náleží ke skupině protinádorových léků zvaných taxoidy.

Docefim Vám byl lékařem předepsán k léčbě rakoviny prsu, zvláštní formy nádoru plic (nemalobuněčný karcinom plic rakoviny prostaty, rakoviny žaludku nebo rakoviny hlavy a krku. -

Při léčbě pokročilé rakoviny prsu může být Docefim podáván buď samotný nebo v

kombinaci s doxorubicinem, trastuzumabem nebo kapecitabinem.

-

Při léčbě časné rakoviny s postižením lymfatických uzlin nebo bez postižení lymfatických uzlin

může být Docefim podáván v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem.

-

Při léčbě rakoviny plic může být Docefim podáván buď samotný nebo v kombinaci s

cisplatinou.

-

Při léčbě rakoviny prostaty je Docefim podáván v kombinaci s prednisonem nebo

prednisolonem.

-

Při léčbě metastazující rakoviny žaludku je Docefim podáván v kombinaci s cisplatinou a 5-

fluoruracilem.

-

Při léčbě rakoviny u hlavy a krku je Docefim podáván v kombinaci s cisplatinou a

5-fluoruracilem.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE DOCEFIM POUŽÍVAT

Nesmíte užívat Docefim,

jestliže jste alergický/á na docetaxel nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v

bodě 6).

jestliže je počet Vašich bílých krvinek příliš nízký.

pokud máte vážné postižení jater.

2

Upozornění a opatření

Před každou léčbou přípravkem Docefim Vám bude provedeno vyšetření krve pro kontrolu, zda máte dostatečný počet krvinek a dobrou funkci jater pro použití Docefim. V případě poklesu bílých krvinek se u Vás může vyskytnout s tím spojená horečka nebo infekce.

Budete požádán(a), abyste užíval(a) premedikaci sestávající z tablet kortikosteroidů k vnitřnímu užití jako je například dexamethason, a to jeden den před podáním Docefim, a pokračoval(a) jeden nebo dva dny po podání, aby se minimalizovalo riziko některých nežádoucích účinků, které se mohou objevit po podání infuze Docefimu. Jde zejména o alergické reakce a zadržování tekutin (otoky rukou, nohou a dolních končetin nebo váhový přírůstek).

V průběhu léčby můžete dostávat léky pomáhající udržet dostatečný počet krvinek.

Docefim obsahuje alkohol. Poraďte se se svým lékařem, pokud trpíte závislostí na alkoholu nebo máte poruchu funkce jater. Viz také bod “Docefim obsahuje ethanol (alkohol)” uvedený níže.

Další léčivé přípravky a Docefim

Prosím, informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době včetně těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je to proto, že Docefim nebo jiné léčivé přípravky nemusí účinkovat tak, jak se předpokládá, a mohou se u Vás s větší pravděpodobností vyskytnout nežádoucí účinky.

Těhotenství, kojení a fertilita

Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Docefim Vám NESMÍ být podáván, pokud jste těhotná nebo jestliže to přímo neurčí Váš lékař.

V průběhu léčby tímto léčivým přípravkem nesmíte otěhotnět a během léčby musíte používat vhodnou antikoncepci, protože Docefim může poškodit nenarozené dítě. Pokud byste během léčby přípravkem Docefim zjistila, že jste těhotná, ihned informujte lékaře. V průběhu léčby přípravkem Docefim nesmíte kojit.

Muži, kteří jsou léčeni přípravkem Docefim, nemají během léčby a ještě dalších 6 měsíců po ukončení léčby počít dítě a před léčbou by měli zvážit možnost konzervace spermatu, protože docetaxel může poškozovat mužskou plodnost.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Studie zkoumající ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje dosud nebyly provedeny.

Docefim obsahuje ethanol (alkohol)

Tento léčivý přípravek obsahuje asi 55 obj. % ethanolu (alkohol), tj. 0,46 g (0,57 ml) ethanolu 96 % na injekční lahvičku obsahující 1 ml plnícího objemu, což odpovídá 12 ml piva nebo 5 ml vína na injekční lahvičku. Má škodlivý vliv na osoby trpící alkoholismem. Tuto skutečnost je třeba brát v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo s epilepsií.

Alkohol obsažený v tomto léčivém přípravku může mít vliv na účinky jiných léčivých přípravků. Alkohol obsažený v tomto léčivém přípravku může zhoršit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat

3

stroje.

3. JAK SE DOCEFIM POUŽÍVÁ

Docefim Vám bude podán zdravotnickým odborníkem.

Obvyklé dávkování

Dávka léku bude záviset na Vaší tělesné hmotnosti a na celkovém stavu. Lékař vypočítá Váš tělesný povrch ve čtverečních metrech (m2) a určí dávku léku, kterou dostanete.

Způsob a cesta podání

Docefim Vám bude podán ve formě infuze do žíly (intravenózní podání). Infuze trvá asi jednu hodinu, po tuto dobu budete v nemocnici.

Četnost podávání

Infuzi budete dostávat zpravidla jedenkrát za 3 týdny.

Váš lékař může změnit dávku a četnost podávání v závislosti na Vašich krevních testech, celkovém stavu a léčebné odpovědi na Docefim. Zejména, prosím, informujte svého lékaře v případě průjmu, vřídků v ústech, snížené citlivosti, mravenčení nebo brnění a dejte mu výsledky Vašich krevních testů. Taková informace mu umožní rozhodnout, zda je nutné snížení dávky. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo nemocničního lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Lékař Vás na ně upozorní a vysvětlí Vám potenciální rizika a přínos Vaší léčby.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky přípravku Docefim podávaného samostatně jsou: snížení počtu červených krvinek nebo bílých krvinek, vypadávání vlasů, nevolnost, zvracení, vřídky v ústech, průjem a únava.

Pokud je Docefim podáván v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků se může zvýšit.

V průběhu infuze v nemocnici se mohou objevit následující alergické reakce (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

zčervenání, změny na kůži, svědění

tlak na hrudníku, dýchací obtíže

horečka nebo třesavka

bolest v zádech

nízký tlak krve.

Mohou se vyskytnout závažnější reakce.

Nemocniční personál bude v průběhu léčby pečlivě sledovat Váš stav. V případě, že se některý z uvedených příznaků objeví, ihned je informujte.

V období mezi jednotlivými infuzemi přípravku Docefim se mohou objevit následující nežádoucí účinky, jejichž frekvence se může lišit podle kombinace léčivých přípravků, kterou dostáváte:

4

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

infekce, pokles počtu červených krvinek (anemie) nebo bílých krvinek (které jsou důležité v

obraně před infekcí) a krevních destiček

horečka: V tomto případě musíte ihned informovat lékaře

alergické reakce, jak jsou popsány výše

ztráta chuti k jídlu (anorexie)

nespavost

pocity snížené citlivosti nebo mravenčení nebo bolesti kloubů nebo svalů

bolest hlavy

změny ve vnímání chuti

zánět oka nebo zvýšené slzení

otoky způsobené porušeným odtokem lymfy

dechová nedostatečnost

zvýšená nosní sekrece; zánět krku a nosu; kašel

krvácení z nosu

vřídky v ústech

žaludeční potíže včetně nevolnosti, zvracení a průjmu, zácpa

bolest břicha

trávicí obtíže

ztráta vlasů (ve většině případů se normální růst obnoví)

zarudnutí nebo otok dlaní a chodidel, které může vést k olupování kůže (toto se může také

objevit na pažích, obličeji nebo na těle)

změna barvy nehtů, které se později mohou odlučovat

bolest svalů, bolest zad nebo kostí

změna nebo vynechání menstruace

otoky rukou, chodidel, nohou

únava nebo příznaky podobné chřipce

přírůstek nebo úbytek tělesné hmotnosti.

Časté (mohou postihnout nejvýše 1 z 10 osob):

kandidóza úst

dehydratace

závratě

poruchy sluchu

pokles krevního tlaku, nepravidelná nebo zrychlená srdeční akce

selhání srdce

zánět jícnu

sucho v ústech

obtížné nebo bolestivé polykání

krvácivost

zvýšená hladina jaterních enzymů (proto je potřeba pravidelně provádět krevní testy).

Méně časté: (mohou postihnout nejvýše 1 ze 100 osob):

mdloby

v místě vpichu kožní reakce, flebitida (zánět žil) nebo otok

zánět tlustého střeva, tenkého střeva; protržení střeva

krevní sraženiny.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5

5.

JAK DOCEFIM UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční lahvičky za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Injekční lahvičku použijte ihned po otevření. Injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a má být použita ihned po otevření. Pokud není použita ihned, je doba a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele.

Z mikrobiologického hlediska musí rekonstituce/ředění probíhat za kontrolovaných a aseptických podmínek.

Infuzní roztok docetaxelu po přidání do doporučeného infuzního vaku (PP) nebo lahve (PE) je stabilní po dobu 8 hodin v infuzní lahvi nebo po dobu 6 hodin v infuzním vaku, pokud je uchováván při teplotě do 25°C. Infuzní roztok má být použit do 6 - 8 hodin (včetně 1 hodiny intravenózní aplikace). Fyzikální a chemická stabilita infuzního roztoku připraveného doporučeným způsobem a uchovávaného ve vacích vyrobených z jiného materiálu než je PVC byla prokázána na dobu 48 hodin při uchovávání při teplotě 2 - 8°C. Infuzní roztok docetaxelu je přesycený, proto může časem krystalizovat. Pokud se objeví krystaly,

nelze roztok dále používat a musí být zlikvidován. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co Docefim obsahuje -

Léčivou látkou je docetaxel.

Jeden ml koncentrátu docetaxelu obsahuje 20 mg docetaxelu.

-

Pomocnými látkami jsou polysorbát 80, ethanol 96 % (v/v) a monohydrát kyseliny citronové.

Jak Docefim vypadá a co obsahuje toto balení Docefim koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je čirý, viskózní, bezbarvý až hnědo-žlutý sterilní roztok. Koncentrát je dodáván v 2 ml injekční lahvičce z bezbarvého skla uzavřené zeleným odtrhávacím uzávěrem. Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku s 1 ml koncentrátu (20 mg docetaxelu).

Držitel rozhodnutí o registraci ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG) Van-der-Smissen-Str. 1 22767 Hamburg Německo

Výrobce: Aegis Ltd. 17, Athinon Street Ergates Industrial Area

6

(P.O.Box 28629) 2081 Nicosia Kypr Thymoorgan Pharmazie GmbH Schiffgraben 23 38690 Vienenburg Německo Tecnimede – Sociedade Técnico-Medicinal, SA Quinta da Cerca Caixaria 2565-187 Dois Portos Portugalsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: Švédsko

Docefim 20 mg/1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Německo

Docefim 20 mg/1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Francie

Docefim 20 mg/1 ml solution à diluer pour perfusion

Rakousko

Docefim 20 mg/1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Belgie

Docefim 20 mg/1 ml solution à diluer pour perfusion/concentraat voor oplossing

voor infusie/Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Řecko

Docefam 20 mg/1 ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Irsko

Docefim 20 mg/1 ml concentrate for solution for infusion

Nizozemsko

Docefim 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie

Polsko

Docefim

Slovensko

Docefim 20 mg/1 ml infuzny koncentrát

Velká Británie

Docefim 20 mg/1 ml concentrate for solution for infusion

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 15.6.2012

7

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky.:

NÁVOD K PŘÍPRAVĚ A POUŽITÍ PŘÍPRAVKU DOCEFIM 20 MG/1 ML KONCENTRÁT PRO PŘÍPRAVU INFUZNÍHO ROZTOKU

Je důležité, abyste si přečetl(a) celý obsah tohoto návodu před přípravou infuzního roztoku Docefim.

Doporučení pro bezpečnou manipulaci Docetaxel je cytostatikum, a stejně jako s ostatními potenciálně toxickými látkami, je při manipulaci a přípravě roztoků Docefim nutno dodržovat zásady bezpečnosti práce. Doporučuje se použití rukavic.

Při potřísnění kůže koncentrátem nebo infuzním roztokem Docefim ihned omyjte zasažené místo důkladně vodou a mýdlem. Při kontaktu koncentrátu nebo infuzního roztoku Docefim se sliznicemi okamžitě vypláchněte postižené místo proudem vody.

Příprava pro nitrožilní podání:

Příprava infuzního roztoku NEPOUŽÍVEJTE jiné léčivé přípravky s docetaxelem obsahující několik injekčních lahviček (koncentrát a rozpouštědlo) s tímto léčivým přípravkem (Docefim 20 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, který obsahuje pouze 1 injekční lahvičku).

Docefim 20 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku nevyžaduje ŽÁDNÉ předchozí naředění rozpouštědlem a je připraven přímo pro přidání k infuznímu roztoku.

Injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a má být použita ihned po otevření. Pokud

není spotřebována ihned, je doba a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele. Požadovaná dávka pro pacienta může vyžadovat více než jednu injekční lahvičku koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Např. pro dávku 140 mg docetaxelu je zapotřebí 7 ml docetaxelu koncentrátu pro přípravu roztoku.

Za aseptických podmínek odeberte kalibrovanou injekční stříkačkou požadované

množství koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku.

Injekční lahvička přípravku Docefim 20 mg/1 ml obsahuje docetaxel v koncentraci 20 mg/ml.

Poté vstříkněte jednou injekcí (naráz) do 250 ml infúzního vaku nebo lahve, obsahujícího buď 5% roztok glukózy nebo infuzní roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Je-li požadována dávka docetaxelu vyšší než 190 mg, použijte větší objem infúzního nosiče tak, aby nebyla překročena koncentrace docetaxelu 0,74 mg/ml.

Ručně promíchejte infuzní vak nebo lahev otáčivým pohybem.

Z mikrobiologického hlediska musí rekonstituce/ředění probíhat za kontrolovaných a aseptických podmínek a infuzní roztok má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.

Po přidání do infuzního vaku (PP) nebo infuzní lahve (PE) podle doporučení je infuzní roztok docetaxelu, pokud je uchováván při teplotě do 25°C, stabilní po dobu 8 hodin v infuzní lahvi nebo 6 hodin v infuzním vaku. Má být použit během 6 – 8 hodin (včetně jedné hodiny, kdy je i.v. infuze aplikována).

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím infuzního roztoku připraveného dle doporučení byla ve vacích z jiného materiálu než PVC prokázána po dobu nejvýše 48 hodin při teplotě uchovávání 2 až 8 °C.

Infuzní roztok docetaxelu je supersaturovaný, proto může během času krystalizovat. Pokud se objeví krystaly, roztok již nesmí být použit a je třeba jej zlikvidovat.

Stejně jako u všech parenterálních přípravků je třeba infuzní roztok před použitím

8

vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženiny je nutno vyřadit.

Likvidace:

Veškerý materiál používaný k ředění a podání infuze je třeba zlikvidovat v souladu se standardními postupy. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

1

Příloha č. 2a k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls60202/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Docefim 20 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 20 mg

Jedna injekční lahvička s 1 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna injekční lahvička s 1 ml koncentrátu obsahuje 0,57 ml ethanolu 96 % (0,46 g) (V/V).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Koncentrát je čirý, viskózní, bezbarvý až hnědavě žlutý sterilní roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

Docefim v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě nemocných:

s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami.

U operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami je možné nasadit adjuvantní léčbu jen těm pacientkám, které splňují podmínky pro chemoterapii v souladu s mezinárodně uznávanými kritérii pro primární léčbu časného stádia karcinomu prsu (viz bod 5.1).

Docefim v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčeni cytotoxickou léčbou.

Docefim v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba má zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

Docefim v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastazujícím karcinomem prsu, u něhož je prokázána nadměrná exprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

Docefim v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo

2

metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba má zahrnovat antracyklin. Nemalobuněčný karcinom plic

Docefim je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

Docefim v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud pro toto onemocnění nebyli léčení chemoterapií.

Karcinom prostaty

Docefim v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě nemocných s metastazujícím karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

Docefim v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem je indikován k léčbě nemocných s metastazujícímadenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroezofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

Docefim je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem indikován k indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu má být omezeno na jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel se má podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka:

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomů žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexamethason 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před aplikací docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF. U karcinomu prostaty je při současném podávání prednisonu nebo prednisolonu doporučena premedikace perorálním dexamethasonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu V adjuvantní léčbě operabilního karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 podaná v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 jednou za 3 týdny, 6 cyklů (TAC režim) (viz též Úprava dávky v průběhu léčby). K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii. Při léčbě v první linii je docetaxel v dávce 75 mg/m2 podáván v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2).

V kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 jednou za 3 týdny, trastuzumab je podáván týdně. V klíčové studii byla úvodí infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení

3

infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Dávka a aplikace trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.

Nemalobuněčný karcinom plic Pro nemocné léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie je doporučen docetaxel v dávce 75 mg/m2 bezprostředně následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/m2 po dobu 30- 60 minut. K léčbě po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinom prostaty Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně je podáván kontinuálně (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 ve formě jednohodinové infuze, následované cisplatinou 75 mg/m2 ve formě 1-3 hodiny trvající infuze (obě pouze v den 1). Dále pak 5-fluoruracil 750 mg/m2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny. Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity má být profylakticky použit G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity může být profylakticky použit G-CSF. Všichni pacienti, léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324, dostali profylakticky antibiotika.

Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 v podobě 1-hodinové infuze následované více než hodinu trvající infuzí cisplatiny 75 mg/m2 první den léčby, následované kontinuální infuzí 5-fluoruracilu 750 mg/m2 za den po dobu pěti dní. Tento režim je podáván každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (SCCHN) (s technicky neresekabilním nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 jako 1 hodinová intravenózní infuze 1. den, následovaná cisplatinou 100 mg/m2 podanou jako 30-minutová až 3 hodinová infuze, následovaná 5-fluoruracilem 1000 mg/m2/den formou kontinuální infuze ve dnech 1až 4. Toto schéma se aplikuje každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluoruracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů 1500 buněk/mm3. U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů na < 500 buněk/mm3 po

4

dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo k závažné periferní neuropatii v průběhu léčby docetaxelem, má být dávkování docetaxelu sníženo ze 100 mg/m2 na 75 mg/m2 nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 reaguje pacient stejně, má být léčba ukončena.

Adjuvantní léčba karcinomu prsu U nemocných, kterým byla podána pro karcinom prsu adjuvantní léčbu docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC), je zapotřebí uvážit primární profylaxi G-CSF. Pacientkám, které prodělaly febrilní neutropenii a/nebo neutropenickou infekci, má být dávka docetaxelu snížena na 60 mg/m2 ve všech následujících cyklech (viz body 4.4 a 4.8). U nemocných se stomatitidou stupně 3 nebo 4 má být dávka redukována na 60 mg/m2.

V kombinaci s cisplatinou U nemocných léčených počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie je < 25 000 buněk/mm3, nebo u nemocných s výskytem febrilní neutropenie, nebo u nemocných se závažnou nehematologickou toxicitou, je doporučeno snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m2. Pro úpravu dávek cisplatiny viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

V kombinaci s kapecitabinem

Úprava dávek kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.

Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita stupně 2, která přetrvává v době podání další

série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat 100 % původní dávky.

Pokud se u nemocného podruhé objeví toxicita stupně 2 nebo poprvé toxicita stupně 3 kdykoliv

v průběhu léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat redukovanou dávkou docetaxelu 55 mg/m2.

V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě stupně 4 ukončete

podávání docetaxelu.

Úpravy dávky trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, prolongované neutropenie nebo k infekci na základě neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pokud dojde i následně k episodám komplikované neutropenie, dávka docetaxelu má být snížena ze 60 na 45 mg/m2. V případě trombocytopenie stupně 4 má být dávka docetaxelu snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pacienti nemají být léčeni následnými cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1500 buněk/mm3 a trombocytů na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Pokud tyto toxicity přetrvávají, ukončete léčbu (viz bod 4.4). Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávky

Průjem stupeň 3

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20%. Druhá epizoda: dále zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

Průjem stupeň 4

První epizoda: zredukujte dávku docetaxelu a 5-FU o 20%. Druhá epizoda: přerušte léčbu.

Stomatitida/mukozitida stupeň 3

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20%. Druhá epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte podávat pouze 5-FU. Třetí epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

Stomatitida/mukozitida stupeň 4

První epizoda: ve všech následných cyklech přestaňte podávat pouze 5-FU. Druhá epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

5

Pro úpravu dávky cisplatiny a 5-fluoruracilu se řiďte příslušným souhrnem údajů o přípravku. V úvodních SCCHN studiích u pacientů, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně prolongované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno použití G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. den 6-15) ve všech následujících cyklech.

6

Zvláštní skupiny Nemocní s poškozením jater Na základě farmakokinetických dat u docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normy (HHN) a současným zvýšením alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek HHN doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu >HHN a/nebo hladinou ALT a AST > 3,5násobek HHN ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy >6násobek HHN nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel nelze podávat mimo přísně odůvodněné případy. V klíčové klinické studii v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5- fluorouracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x HHN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x HHN a bilirubinem > 1 x HHN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel nemá být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou pro pacienty s jaterní nedostatečností léčené docetaxelem v kombinaci k dispozici žádná data.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku docetaxel v léčbě nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena. U pediatrické populace není použití přípravku docetaxel relevantní v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný.

Starší pacienti Na základě farmakokinetické analýzy u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny. Při použití kombinace s kapecitabinem se u nemocných ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Docetaxel nesmí být používán u pacientů s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm3. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje, nesmí být docetaxel používán u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).

V platnosti jsou kontraindikace ostatních přípravků, pokud jsou s docetaxelem kombinovány.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexamethason v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných s karcinomem prostaty se premedikuje dexamethasonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2). Hematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. K největšímu poklesu počtu neutrofilů dochází v průměru 7 dnů po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, se má provádět časté

7

monitorování úplného krevního obrazu. Pacientům se má docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na 1500 buněk/mm3 (viz bod 4.2).

V případě závažné neutropenie ( 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje pro další cykly snížení dávky nebo použití příslušných symptomatických opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF mají profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti dostávající TCF mají být pečlivě monitorováni (viz body 4.2 a 4.8).

U pacientek léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie a/nebo neutropenická infekce vyskytla s menší frekvencí, pokud pacientky dostaly primární profylaxi G-CSF. Kvůli zmenšení rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, dlouhodobé febrilní neutropenie nebo neutropenické infekce) je třeba uvážit primární profylaxi G-CSF u pacientek, které dostávají u karcinomu prsu adjuvantní terapii TAC. Pacientky s léčebným režimem TAC mají být pečlivě monitorovány (viz bod 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienti mají být pozorně sledováni, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po počátku infuze docetaxelu. Mají proto být k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími symptomy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, nemá být docetaxel znovu podáván.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy jako je vyrážka s následnou deskvamací vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě monitorovat.

Pacienti s poškozením jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek HHN a současně hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek HHN, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2. Hodnoty JT se mají stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než HHN se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než HHN nelze již doporučit žádné snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat. V klíčové klinické studie v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x HHN společně s alkalickou

8

fosfatázou > 2,5 x HHN a bilirubinem > 1 x HHN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel nemá být použit, pokud není přísně indikován.V dalších indikacích nejsou dostupné žádné údaje pro pacienty s poškozením jater léčených docetaxelem v kombinaci.

Pacienti s poškozením ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkým poškozením ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2).

Kardiotoxicita

U nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a bylo spojeno s úmrtím (viz bod 4.8).

Pokud je nemocný kandidátem léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, má podstoupit vyšetření srdce. Srdeční funkce mají být dále monitorovány v průběhu léčby (každé tři měsíce), což pomůže identifikovat nemocné, u kterých se může objevit srdeční dysfunkce. Podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Ostatní

V průběhu terapie musí ženy i muži používat účinnou antikoncepci, muži pak ještě alespoň 6 měsíců po skončení léčby (viz bod 4.6).

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropenie Pokud se u pacienta projeví komplikovaná neutropenie (prolongovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a redukci dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez neutropenie mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyhodnoceny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání (CHF) V průběhu léčby a dalšího sledování musí být pacientky monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání. U pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami, které byly léčeny režimem TAC, bylo prokázáno vyšší riziko CHF během prvního roku po léčbě (viz body 4.8 a 5.1).

Leukemie U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukemie doporučeno následné hematologické sledování.

Pacientky s pozitivními 4 a více uzlinami Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití

9

(OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

10

Starší pacienti Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných > 70 let jsou k dispozici omezené údaje.

Ve studii s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem jednou za 3 týdny 333 nemocných, z toho 209 nemocných bylo ve věku 65 let a více a 68 nemocných bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem jednou za 3 týdny je incidence poškození nehtů o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Incidence horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byla o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 75 let a více ve srovnání s mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze), léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem, 74 pacientů ve věku 65 let nebo starších a 4 pacienti byli ve věku 75 nebo starší. V porovnání s mladšími pacienty byla incidence závažných nežádoucích příhod u starších pacientů vyšší. Incidence následujících nežádoucích příhod (všech stupňů): letargie, stomatitida, infekce na základě neutropenie s frekvencí ≥ 10 % byla vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších v porovnání s mladšími pacienty. Starší pacienti léčení TCF mají být pečlivě monitorováni.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje asi 55 obj.% ethanolu (alkohol), tj. až 0,46 g (0,57 ml) ethanolu 96 % v injekční lahvičce, což odpovídá 12 ml piva nebo 5 ml vína na injekční lahvičku. Má škodlivý vliv na osoby trpící alkoholismem. Tuto skutečnost je třeba brát v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo s epilepsií. Alkohol obsažený v tomto léčivém přípravku může mít vliv na účinky jiných léčivých přípravků. Alkohol obsažený v tomto léčivém přípravku může zhoršit schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, terfenadin, ketokonazol, erythromycin a troleandomycin. Při léčbě pacientů těmito léčivými přípravky je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

Docetaxel se silně váže na proteiny (více než 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivými přípravky nebyly in vivo oficiálně zkoumány, in vitro interakce s látkami pevně vázanými na proteiny, jako je erythromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfamethoxazol a natrium-valproát, neovlivnily vazbu docetaxelu na proteiny. Podání dexamethasonu neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50 % vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednisonu byla sledována u nemocných s metastastazujícím karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednisonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednisonu na

11

farmakokinetiku docetaxelu.

Byly hlášeny klinické případy, které vypovídají o zvýšení toxicity docetaxelu při jeho kombinaci s ritonavirem. Mechanismem této interakce je inhibice CYP3A4 ritonavirem, CYP3A4 je hlavní izoenzym zodpovědný za metabolismus docetaxelu. Na základě extrapolace údajů z farmakokinetické studie s ketokonazolem, která zahrnovala 7 pacientů, je třeba zvážit snížení dávky docetaxelu o 50 %, pokud je pacientům současně podáván silný inhibitor CYP3A4, např. azolová antimykotika, ritonavir a některé makrolidy (klaritromycin, telitromycin).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství O podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou žádné informace. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků jak embryotoxický, tak fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiné cytotoxické léčivé přípravky může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud není jasná indikace.

Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, mají být informovány, že je nutno zabránit otěhotnění a že v případě, kdy k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučována do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

Fertilita

Během léčby musí být užívána účinná antikoncepce. V neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může ovlivnit mužskou plodnost (viz bod 5.3). Proto muži léčení docetaxelem nemají během léčby a ještě dalších 6 měsíců po ukončení léčby počít dítě a před léčbou by měli zvážit možnost konzervace spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil pro všechny indikace Nežádoucí účinky možná či pravděpodobně související s podáním docetaxelu byly hodnoceny u:

1312 a 121 nemocných léčených pouze docetaxelem v dávce 100 mg/m2, respektive 75 mg/m2.

258 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem.

406 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou.

92 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem.

255 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s kapecitabinem.

332 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem

(jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

1276 nemocných (744 pacientek v TAX 316 a 532 pacientek v GEICAM 9805), které

dostaly docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

300 nemocných s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v části studie III. fáze a 79

pacientů v části studie II. fáze) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s

12

cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „Obecná kritéria toxicity Národního ústavu pro výzkum rakoviny (National Cancer Institute)“ (NCI Common Toxicity Criteria) (stupeň 3 = G3, stupeň 3-4 = G3/4, stupeň 4 = G4), terminologie COSTART a MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté

(≥ 1/10)

časté

(≥ 1/100 až < 1/10)

méně časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100)

vzácné

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

velmi vzácné

(< 1/10 000)

není známo

(z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky samotného docetaxelu jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být zvýšena.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které se vyskytly ve ≥ 10 %. Byla zvýšená incidence závažných nežádoucích účinků (40 % versus 31 %) a nežádoucích účinků stupně 4 (34 % versus 23 %) při kombinaci s trastuzumabem ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii fáze III u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější ( 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin).

U docetaxelu jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se zpravidla vyskytly během několika minut po zahájení infuze docetaxelu a obvykle byly mírné až středně závažné. Nejčastěji hlášené symptomy byly: návaly horka, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, pocit tlaku na hrudi, bolest zad, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou či erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až střední neurosenzorické příznaky se projevují paresteziemi, dysesteziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně syndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly zaznamenány těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které vzácně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje

13

hypo- nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Lokální reakce v místě infuze byly většinou mírné a vyskytly se ve formě hyperpigmentace, zánětu, zarudnutí nebo suchosti pokožky, flebitidy nebo extravazátu a otoku žil. Retence tekutin zahrnuje případy jako je periferní edém a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přírůstek tělesné hmotnosti. Periferní edém se obvykle objevuje nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkemtělesné hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu:

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7 %; včetně sepse a pneumonie, fatální v 1,7 %)

Infekce spojená s G4 neutropenií (G3/4: 4,6 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G4: 76,4 %); Anemie (G3/4: 8,9 %); Febrilní neutropenie

Trombocytopenie (G4: 0,2 %)

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 5,3 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3: 4,1 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 4 %) Dysgeusie (závažná: 0,07 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,7 %)

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Hypotenze; Hypertenze; Hemoragie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe (závažná: 2,7 %)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida (G3/4: 5,3 %); Průjem (G3/4: 4 %); Nauzea (G3/4: 4 %); Zvracení (G3/4: 3 %)

Zácpa (závažná: 0,2 %); Bolest břicha (závažná: 1 %); Gastrointestinální krvácení (závažné: 0,3 %)

Ezofagitida (závažná:0,4 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Kožní reakce (G3/4:5,9 %); Poruchy nehtů (závažné: 2,6 %)

14

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (závažná: 1,4 %)

Artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Retence tekutin (závažná: 6,5 %) Astenie (závažná: 11,2 %); Bolest

Lokální reakce po podání; Bolest na hrudi nekardiálního původu (závažná: 0,4 %)

Vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (< 5 %); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi

(< 4 %); G3/4 Vzestup AST (< 3 %); G3/4 Vzestup ALT (< 2 %)

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

Poruchy krve a lymfatického systému: Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií G3/4.

Poruchy nervového systému Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3 % nemocných s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii. Projevy vymizely spontánně v průběhu 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní. 73 % kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m2 a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m2) u nemocných s premedikací, v porovnání s nemocnými bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m2); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G4: 54,2 %); Anemie (G3/4: 10,8 %); Trombocytopenie (G4: 1,7 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 0,8 %)

Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2,5 %)

15

Srdeční poruchy

Arytmie (nezávažná)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 3,3 %); Stomatitida (G3/4: 1,7 %); Zvracení (G3/4: 0,8 %); Průjem (G3/4: 1,7 %)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Kožní reakce (G3/4: 0,8 %)

Poruchy nehtů (závažné: 0,8 %)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažná: 12,4 %); Retence tekutin (závažná:0,8 %); Bolest

Vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (<2 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s doxorubicinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

MedDRA třídy

orgánových systémů

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 7,8 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G4: 91,7 %); Anemie (G3/4: 9,4 %); Febrilní neutropenie; Trombocytopenie (G4: 0,8 %)

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,2 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3: 0,4 %)

Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4 %)

Srdeční poruchy

Srdeční selhání; Arytmie (nezávažná)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 5 %); Stomatitida(G3/4: 7,8 %); Průjem (G3/4:6,2 %); Zvracení (G3/4: 5 %); Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Poruchy nehtů (závažné: 0,4 %); Kožní reakce (nezávažné)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

16

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažná: 8,1 %); Retence tekutin (závažná: 1,2 %); Bolest

Lokální reakce po podání

17

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

MedDRA třídy

orgánových systémů

Vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (< 2,5 %); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi (< 2,5 %)

G3/4 Vzestup AST (< 1 %); G3/4 Vzestup ALT (< 1 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí

účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G4: 51,5 %); Anemie (G3/4: 6,9 %); Trombocytopenie (G4:0,5 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 2,5 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3: 3,7 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,7 %)

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Hypotenze (G3/4: 0,7 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 9,6 %); Zvracení (G3/4: 7,6 %); Průjem (G3/4: 6,4 %); Stomatitida (G3/4: 2 %)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Poruchy nehtů (závažné: 0,7 %); Kožní reakce (G3/4: 0,2 %)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (závažná 0,5 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažná: 9,9 %); Retence tekutin (závažná: 0,7 %); Horečka (G3/4: 1,2 %)

Lokální reakce po podání; Bolest

Vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (2,1 %); G3/4 Vzestup ALT (1,3 %)

G3/4 Vzestup AST (0,5 %); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi (0,3 %)

18

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu.

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 32 %); Febrilní neutropenie (včetně neutropenie spojené s horečkou a užíváním antibiotik) nebo neutropenická sepse

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Poruchy nervového systému

Parestezie; Bolest hlavy; Dysgeuzie; Hypestezie

Poruchy oka

Zvýšené slzení; Konjunktivitida

Srdeční poruchy

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Lymfedém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe; Faryngolaryngeální bolest; Nasofaryngitida; Dyspnoe; Kašel; Rýma

Gastrointestinální poruchy

Nauzea; Průjem; Zvracení; Zácpa; Stomatitida; Dyspepsie; Bolest břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Erytém; Vyrážka;

Poruchy nehtů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie; Artralgie; Bolest v končetinách; Bolest kostí; Bolest zad

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie; Periferní edém; Pyrexie; Únava; Zánět sliznice; Bolest; Onemocnění podobné chřipce; Bolest na hrudi; Třesavka

Letargie

Vyšetření

Přírůstek tělesné hmotnosti

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Hematologická toxicita byla zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem ve srovnání se samotným docetaxelem (neutropenie stupně 3/4 32 % versus 22 % - dle NCI-CTC kriterií). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m2 způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u 76 % stupně 4, vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Incidence febrilní neutropenie/neutropenické sepse byla rovněž zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23 % versus 17 % u pacientů léčených samotným docetaxelem).

Srdeční poruchy Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % nemocných, kteří dostali docetaxel s

19

trastuzumabem v porovnání s 0 % u nemocných léčených samotným docetaxelem. V rameni s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64 % nemocných předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni se samotným docetaxelem to bylo 55 % nemocných.

20

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s kapecitabinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí

Infekce a infestace

Orální kandidóza (G3/4: < 1 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 63 %); Anemie (G3/4: 10 %)

Trombocytopenie (G3/4: 3 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 1 %); Snížení chuti k jídlu

Dehydratace (G3/4: 2 %);

Poruchy nervového systému

Dysgeuzsie (G3/4: < 1 %); Parestezie (G3/4: < 1 %)

Závratě; Bolest hlavy (G3/4: < 1 %); Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngolaryngeální bolest (G3/4: 2 %)

Dyspnoe (G3/4: 1 %); Kašel (G3/4: < 1 %); Epistaxe (G3/4: < 1 %)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida (G3/4: 18 %); Průjem (G3/4: 14 %); Nauzea (G3/4: 6 %); Zvracení (G3/4: 4 %); Zácpa (G3/4: 1 %); Bolest břicha (G3/4: 2 %); Dyspepsie

Bolest v nadbřišku; Sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Syndrom“ruka-noha“ (G3/4: 24

%) Alopecie (G3/4: 6 %); Poruchy nehtů (G3/4: 2 %)

Dermatitida; Erytematózní vyrážka (G3/4: <1 %); Zabarvení nehtů; Onycholýza (G3/4: 1 %)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 2 %); Artralgie (G3/4: 1 %)

Bolest končetin (G3/4: < 1 %); Bolest zad (G3/4: 1 %);

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4: 3 %); Pyrexie (G3/4: 1 %); Únava/slabost (G3/4: 5 %); Periferní edém (G3/4: 1 %);

Letargie; Bolest

Vyšetření

Úbytek tělesné hmotnosti; G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (9 %)

21

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u karcinomu prsu

MedDRAřídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 32 %); Anemie (G3/4: 4,9 %)

Trombocytopenie; (G3/4: 0,6 %); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2 %); Dysgeuzie (G3/4: 0 %)

Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0 %)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6 %)

Srdeční poruchy

Snížení funkce levé komory srdeční (G3/4: 0,3 %)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe (G3/4: 0 %); Dyspnoe (G3/4: 0,6 %); Kašel (G3/4: 0 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 2,4 %); Průjem (G3/4: 1,2 %); Stomatitida/Faryngitida (G3/4: 0,9 %); Zvracení (G3/4: 1,2 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Poruchy nehtů (nezávažné)

Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3 %)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie (G3/4: 0,3 %); Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava (G3/4: 3,9 %); Retence tekutin (těžká 0,6 %)

22

Tabulkový přehled nežádoucích účinků adjuvantní léčby docetaxelem 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805) – souhrnná data

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí

účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 2,4%); Neutropenická infekce (G3/4: 2,6%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie (G3/4: 3%); Neutropenie (G3/4: 59,2%); Trombocytopenie (G3/4: 1,6%); Febrilní neutropenie (G3/4: NA)

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6%)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 1,5%)

Poruchy nervového systému

Dysgeuzie (G3/4: 0,6%); Periferní senzorická neuropatie (G3/4: <0,1%)

Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0%)

Synkopa (G3/4: 0%); Neurotoxicita (G3/4: 0%); Somnolence (G3/4: 0%)

Poruchy oka

Konjunktivitida (G3/4: <0,1%)

Zvýšené slzení (G3/4: <0,1%)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,2%)

Cévní poruchy

Návaly horka (G3/4: 0,5%)

Hypotenze (G3/4: 0%); Flebitida (G3/4: 0%)

Lymfedém (G3/4: 0%)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel (G3/4: 0%)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 5,0%); Stomatitida (G3/4: 6.0%); Zvracení (G3/4: 4,2%); Průjem (G3/4: 3,4%); Zácpa (G3/4: 0,5%)

Bolest břicha (G3/4:0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4:<0,1%); Poruchy kůže (G3/4:0,6%); Poruchy nehtů (G3/4:0,4%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,7%); Artralgie (G3/4: 0,2%)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Amenorea (G3/4: NA)

23

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4: 10,0%); Pyrexie (G3/4: NA);

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí

účinky

Periferní edém (G3/4: 0,2%)

Vyšetření

Zvýšení tělesné hmotnosti (G3/4: 0%); Snížení tělesné hmotnosti (G3/4: 0,2%)

Popis vybraných nežádoucích účinků adjuvantní léčby docetaxelem 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805) Poruchy nervového systému Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování po léčbě u 10 z 84 nemocných, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie v rámci studie karcinomu prsu s pozitivními uzlinami (TAX316).

Srdeční poruchy Ve studii TAX316 bylo u 26 pacientek (3,5 %) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,3 %) ve

skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání. S výjimkou jedné pacientky v každé skupině

byla diagnóza CHF stanovena ve všech případech déle než 30 dní po ukončení léčby. Dvě pacientky

ve skupině TAC a 4 pacientky ve skupině FAC zemřely na srdeční selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Ve studii TAX316 byla u 678 pacientek ve skupině léčené TAC a 645 pacientek ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po ukončení chemoterapie. Na konci sledování se alopecie nadále vyskytovala u 29 pacientek (4,2 %) ve skupině léčené TAC a u 16 pacientek (2,4 %) ve skupině léčené FAC.

Poruchy reprodukčního systému a prsu Amenorhea přetrvávala během sledování po léčbě u 121 z 202 nemocných, které měly amenorheu při ukončení chemoterapie v rámci studie TAX316.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Ve studii TAX316 byl přetrvávající periferní edém pozorován u 19 ze 119 pacientek s periferním edémem ve skupině léčené TAC. Ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientek s periferním edémem. Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek s lymfedémem na konci chemoterapie.

Akutní leukemie / Myelodysplastický syndrom Po 10 letech sledování ve studii TAX316 byla hlášena akutní leukémie u 4 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC. Během sledování po léčbě v trvání 77 měsíců se vyskytla akutní leukemie u 1 pacientky z 532 (0,2 %) pacientek, které byly léčeny docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem ve studii GEICAM 9805. U pacientek léčených fluorouracilem, doxorubicinem a cyklofosfamidem nebyly hlášeny žádné případy. Neutropenické komplikace Následující tabulka ukazuje snížení incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a

24

neutropenické infekce u pacientek, které dostaly primární profylaxi G-CSF poté, co byla v léčebné skupině TAC ve studii GEICAM povinná.

Neutropenické komplikace u pacientek s režimem TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní

(GEICAM 9805)

Bez primární profylaxe

G-CSF (n = 111)

n (%)

Bez primární profylaxe

(n = 421)

n (%)

Neutropenie (stupeň 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrilní neutropenie

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenická infekce

14 (12.6)

21 (5,0)

Neutropenická infekce

(stupeň 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

MedDRAřídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Neutropenická infekce; Infekce (G3/4: 11,7 %).

Poruchy krve a lymfatického systému

Anemie (G3/4: 20,9 %); Neutropenie (G3/4: 83,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 8,8 %); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 11,7 %)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 8,7 %)

Závratě (G3/4: 2,3 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 1,3 %)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0%)

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4: 0%)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 1,0 %).

Gastrointestinální poruchy

Průjem (G3/4: 19,7 %); Nauzea (G3/4: 16 %); Stomatitida (G3/4: 23,7 %); Zvracení (G3/4: 14,3 %)

Zácpa (G3/4: 1,0 %); Bolest břicha (G3/4: 1,0 %); Ezofagitida/porucha polykání/bolesti při polykání (G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0%)

Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7%); Poruchy nehtů (G3/4: 0,7%); Exfoliace kůže (G3/4: 0%)

25

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 19,0 %); Horečka (G3/4: 2,3 %); Retence tekutin (závažná/život ohrožující: 1 %)

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku Poruchy krve a lymfatického systému: Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2). Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u karcinomu hlavy a krku

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí

účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 6,3 %); Neutropenická infekce

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 76,3 %); Anemie (G3/4: 9,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 5,2 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Poruchy nervového systému

Dysgeuzie/Parosmie; Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 0,6 %)

Závratě

Poruchy oka

Zvýšené slzení Zánět spojivek

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy slyšení

Srdeční poruchy

Ischemie myokardu (G3/4: 1,7 %)

Arytmie (G3/4: 0,6 %)

Cévní poruchy

Žilní poruchy (G3/4:0,6 %)

26

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 0,6 %); Stomatitida (G3/4:4,0 %); Průjem (G3/4: 2,9 %); Zvracení (G3/4: 0,6 %)

Zácpa Ezofagitida/porucha polykání/bolesti při polykání (G3/4: 0,6 %); Bolest břicha; Dyspepsie; Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,6 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4:10,9 %)

Svědivá vyrážka; Suchá

kůže; Olupování kůže (G3/4: 0,6 %)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,6 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie, ( G3/4:3,4); Pyrexie (G3/4: 0,6 %); Retence tekutin; Edém

Vyšetření

Přírůstek tělesné hmotnosti

Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

MedDRA třídy orgánových systémů

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,6 %)

Neutropenická infekce

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 1,2 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4:83,5 %); Anémie (G3/4:12,4 %); Trombocytopenie (G3/4: 4,0 %); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 12,0 %)

Poruchy nervového systému

Dysgeuzie/Parosmie (G3/4: 0,4 %); Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2%)

Závratě (G3/4: 2,0 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4 %)

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Zánět spojivek

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu

(G3/4: 1,2 %)

27

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 2,0 %)

Ischemie myokardu

Cévní poruchy

Žilní poruchy

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 13,9 %); Stomatitida (G3/4:20,7 %); Zvracení (G3/4: 8,4 %); Průjem (G3/4: 6,8%); Ezofagitida/dysfagie/ odynofagie (G3/4:12,0 %); Zácpa (G3/4: 0,4 %)

Dyspepsie (G3/4:0,8 %); Gastrointestinální bolest (G3/4: 1,2 %); Gastrointestinální hemoragie (G3/4: 0,4 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0 %); Svědivá vyrážka

Suchá pokožka; Deskvamace

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,4 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 4,0 %); Pyrexie (G3/4: 3,6 %); Retence tekutin (G3/4: 1,2 %); Edém (G3/4: 1,2 %)

Vyšetření

Úbytek tělesné hmotnosti

Přírůstek tělesné hmotnosti

Postmarketingové zkušenosti

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukemie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo se selháním více orgánů.

Poruchy imunitního systému Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy nervového systému Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infuze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením.

Poruchy ucha a labyrintu Ve vzácných případech byla hlášena ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu. Srdeční poruchy

28

Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy: Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácně byl zaznamenán syndrom akutní respirační tísně a případy intersticiální pneumonie a plicní fibrózy, někdy fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumónie.

Gastrointestinální poruchy Vzácně byla hlášena dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitida, kolitida a neutropenická enterokolitida. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce. Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická kožní nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy výskytu přetrvávající alopecie. Poruchy ledvin a močových cest Byly hlášeny případy poškození funkce ledvin a selhání ledvin. Přibližně u 20% těchto případů nebyly přítomny žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako například současné podávání nefrotoxických léčivých přípravků a gastrointestinální poruchy. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácně byla zaznamenána „recall“ reakce. Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace a plicní edém byly zaznamenány výjimečně.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno několik zpráv o předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Pacient má být léčen G–CSF co nejrychleji po zjištění předávkování. V případě potřeby má být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxany, kód ATC: L01CD02.

Mechanismus účinku

29

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m2 následovaným fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi – ciprofloxacin 500 mg p.o dvakrát denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostávaly tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC. Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, což znamenalo medián sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS příhodě anebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním koncovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním koncovým parametrem studie z hlediska účinnosti. Finální analýza byla provedena s mediánem sledování 96 měsíců. Bylo prokázáno významně delší beznádorové přežití v TAC režimu ve srovnání s FAC režimem. Incidence relapsů v 10 let byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC, ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % versus 45 %), to znamená redukci absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v režimu TAC ve srovnání s režimem FAC (76 versus 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně

30

potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami. Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěch/riziko režimu TAC ve srovnání s režimem FAC. Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

Beznádorové přežití

Celkové přežití

Podskupina nemocných

Počet

nemocných

Poměr

rizik*

95% CI

p =

Poměr

rizik*

95% CI

p =

Počet pozitivních uzlin Celkem 1-3 4+

745 467 278

0,80 0,72 0,87

0,68-0,93 0,58-0,91 0,70-1,09

0,0043

0,0047

0,2290

0,74 0,62 0,87

0,61-0,90 0,46-0,82 0,67-1,12

0,0020

0,0008

0,2746

*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené docetaxelem 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m2 a následně fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (521 pacientek v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. Docetaxel byl podáván v 1-hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/neboPgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Střední doba sledování po léčbě byla 77 měsíců. Ve skupině TAC byla doba přežití bez onemocnění signifikantně delší, než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Celkové přežití (Overall Survival, OS) bylo také delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p = 0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila.

31

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC (viz tabulka níže):

Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami

(analýza populace Intent-to-Treat)

Podskupina pacientek

Počet pacientek ve

skupině TAC

Doba přežití bez onemocnění

Poměr rizika*

95% CI

Celkem

539

0,68

0,49-0,93

Věková kategorie 1 <50 let ≥50 let

260 279

0,67 0,67

0,43-1,05 0,43-1,05

Věková kategorie 2 <35 let ≥35 let

42

497

0,31 0,73

0,11-0,89 0,52-1,01

Stav hormonálních receptorů Negativní Pozitivní

195 344

0,7

0,62

0,45-1,1 0,4-0,97

Velikost nádoru

2 cm

>2 cm

285 254

0,69 0,68

0,43-1,1

0,45-1,04

Histologický stupeň Stupeň 1 (včetně stupně “nehodnoceno”) Stupeň 2 Stupeň 3

64

216 259

0,79

0,77 0,59

0,24-2,6

0,46-1,3 0,39-0,9

Stav menopauzy Premenopauzální Posmenopauzální

285 254

0,64 0,72

0,40-1

0,47-1,12

* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:

TAC

FAC

Poměr rizika

(TAC/FAC)

Podskupiny

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

hodnota p

Vyhovuje relativní indikaci pro chemoterapii a

Ne

18/214 (8,4%)

(11,5%)

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

Ano

(14,8%)

(23,5%)

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluoruracil, doxorubicin a cyklofosfamid CI = interval spolehlivosti; ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron

32

a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm

33

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

Docetaxel v monoterapii Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny. U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 nemocných (9 %)byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).

U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m2 jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v 3 hodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny. Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs 25 %, p = 0;10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese (24,6 týdne proti 15,6 týdne, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03). Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m2) a docetaxel (75 mg/m2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.

Doba do progrese (time to progression – TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti

rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 %CI: 33,4 – 42,1) v rameni

AT a 31,9 týdne (95 %CI 27,4 – 36,0) v rameni AC.

Celkové procento odpovědí (overall response rate – ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni

AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 %CI: 52,8 – 65,9) v rameni AT a 46,5 %

(95 %CI: 39,8 – 53,2) v rameni AC.

V této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %) astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o 20 % (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVEF

34

o 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné nemocné v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání). V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní.

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem:

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s karcinomem prsu s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 nemocných, které dostávaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr

Docetaxel plus trastuzumab1

n = 92

Docetaxel 1

n = 94

Procento odpovědi (95 % CI)

61 %

(50-71)

34 %

(25-45)

Střední doba trvání odpovědi (měsíce) (95 % CI)

11,4

(9,2-15,0)

5,1

(4,4-6,2)

Střední doba do progrese (TTP) (měsíce) (95 % CI)

10.6

(7,6-12,9)

5.7

(5,0-6,5)

Střední doba přežití (měsíce) (95 % CI)

30.52

(26,8-ne)

22.12

(17,6-28,9)

“ne” – nestanoveno nebo dosud nedosaženo.

1 Analýza celého souboru (intent-to-treat)

2 Odhadovaná střední doba přežití

Docetaxel v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické mezinárodní kontrolované klinické studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek k léčbě docetaxelem (75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)

Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

35

Ve studii fáze III u dříve léčených nemocných byla doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care – BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %). U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiných léčivých přípravků ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01). Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.

Docetaxel v kombinaci s platinou u nemocných dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 –60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou – AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 – 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m2 aplikovaným po dobu 6 –10 minut v den 1, 8, 15, 22 s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední době do progrese a procentu odpovědí v obou ramenech studie dokumentuje následující tabulka:

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Statistická analýza

Celkové přežití (primární cíl):

Střední doba přežití (měsíce)

Jednoleté přežití (%)

Dvouleté přežití (%)

11,3

46

21

10,1

41

14

Poměr rizika : 1,122 [97,2% CI: 0,937`; 1,342]* Léčebný rozdíl: 5,4 % [95 % CI: -1.1; 12,0] Léčebný rozdíl: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3]

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032 [95 % CI: 0,876; 1,216]

Celkové procento odpovědí (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba) na základě populace hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.

Pro kombinaci docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s referenční léčbou VCis prokázána ani ekvivalence, ani neinferiorita.

Karcinom prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u nemocných s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 60 % do následujících léčebných skupin:

docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

36

Cílová hodnota

Docetaxel

každé 3 týdny

Docetaxel

každý týden

Mitoxantron

každé 3 týdny

Počet pacientů Střední doba přežití (měsíce) 95% CI Poměr rizik 95% CI Hodnota p†*

335

18,9

(17,0-21,2)

0,761

(0,619-0,936)

0,0094

334

17,4

(15,7-19,0)

0,912

(0,747-1,113)

0,3624

337

16,5

(14,4-18,6)

-- -- --

Počet pacientů Procento PSA** odpovědi 95% CI Hodnota p*

291

45,4

(39,5-51,3)

0,0005

282

47,9

(41,9-53,9)

< 0,0001

300

31,7

(26,4-37,3)

--

Počet pacientů Procento snížení bolesti (%) 95% CI Hodnota p*

153

34,6

(27,1-42,7)

0,0107

154

31,2

(24,0-39,1)

0,0798

157

21,7

(15,5-28,9)

--

Počet pacientů Procento odpovědi nádoru (%) 95% CI Hodnota p*

141

12,1

(7,2-18,6)

0,1112

134

8,2

(4,2-14,2)

0,5853

137

6,6

(3,0-12,1)

--

docetaxel 30 mg/m2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.

mitoxantron 12 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednisonem nebo prednisolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.

U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledky efektivity docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce:

†Stratifikovaný log rank test *Práh statistické významnosti = 0,0175 **PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly.

Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroezofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapí pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (75 mg/m2 v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v den 1) a 5-fluoruracilem (F) (750 mg/m2 denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou(100 mg/m2 v den 1) a 5-fluoruracilem (1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní). Délka cylku léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním cílem. Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

37

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílová hodnota

TCF

n= 221

CF

n = 224

Medián TTP (měsíce) (95%CI) Poměr rizik (95%CI) *p-hodnota

5,6

(4,86-5,91)

3,7

(3,45-4,47)

1,473

(1,189-1,825)

0,0004

Medián přežití (měsíce) (95%CI) 2letý předodhad (%) Poměr rizik (95%CI) *p-hodnota

9,2

(8,38-10,58)

18,4

8,6

(7,16-9,46)

8,8

1,293

(1,041-1,606)

0,0201

Poměr celkové odpovědi (CR+PR) (%) *p-hodnota

36,7

25,4

0,0106

Progresivní onemocnění jako nejlepší celková odpověď (%)

16,7

25,9

* Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.

Analýza aktualizace doby přežití provedená a sledování po léčbě s mediánem doby 41,6 měsíců dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsícem sledování.

Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) 75 mg/m2 následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 750 mg/m2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (≥ 25% redukce v dvojdimenzionálně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejvíce 7 týdnů, byli pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, ozářeni. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 1000 mg/m2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (≥ 25 % redukce velikosti dvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 – 70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková

38

dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi dostali antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN

(Intent-to-treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel +

Cis + 5-FU n =

177

Cis + 5-FU

n = 181

Medián přežití bez další progrese (měsíce) (95 %CI) Upravený poměr rizika (95 %CI) *p- hodnota

11,4

(10,1-14,0)

8,3

(7,4-9,1)

0,70

(0,55-0,89)

0,0042

Medián přežití (měsíce) (95 %CI) Poměr rizika (95 %CI) **p- hodnota

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

0,72

(0,56-0,93)

0,0128

Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%) (95 %CI) ***p- hodnota

67,8 (60,4-74,6)

53,6 (46,0-61,0)

0,006

Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii [chemoterapie +/- radioterapie] (%) (95%CI) ***p- hodnota

72,3

(65,1-78,8)

58,6

(51,0-65,8)

0,006

Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii radioterapii (měsíce) (95 %CI) Poměr rizika (95 %CI) **p-hodnota

n = 128

15,7

(13,4-24,6)

n = 106

11,7

(10,2-17,4)

0,72

(0,52-0,99)

0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU *Coxův model ( s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav (PS) WHO) **Logrank test *** Chí-kvadrát test

Parametry kvality života U nemocných, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosu Hodnotící škála pro karcinom hlavy a krku s podskupinami, navržená, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF. Medián doby do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti.

39

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) 100 mg/m², podanou jako 30-minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali cisplatinu (P) 100 mg/m² v 30-minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5- fluorouracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogradovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7-týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční dissekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití,(OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058)v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30 % redukcí rizika smrti v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54-0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29 % redukci rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95 % CI 0,56- 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.

40

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem

hlavy a krku , SCCHN (Intent-to-Treat Analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI) Poměr rizika: (95% CI) *p - hodnota

70,6 (49,0-NA)

30,1 (20,9-

51,5)

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Medián PFS (měsíce) (95% CI) Poměr rizika: (95% CI) **p - hodnota

35,5 (19,3-NA)

13,1 (10,6 -

20,2)

0,71

(0,56 – 0,90)

0,004

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na chemoterapii (%) (95% CI) ***p -hodnota

71,8

(65,8-77,2)

64,2

(57,9-70,2)

0,070

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na léčbu ve studii [chemoterapie +/- chemoradioterapie] (%) (95%CI) ***p - hodnota

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

0,209

Poměr rizika menší než 1 vypovídá ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + fluorouracil * nepřizpůsobený log-rank test ** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání ***Chí kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA-neuvádí se

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s docetaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky

20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu. Distribuce Po podání dávky 100 mg/m2 jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu plazmatické hladiny 3,7 μg/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.μg/ml. Střední hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl

41

celotělové clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na proteiny plazmy.

Eliminace U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku. Zvláštní populace Věk a pohlaví Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta. Porucha funkce jater U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehké nebo středně těžké poškození jaterních funkcí (hodnoty ALT, AST 1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy 2,5násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance v průměru o 27 % (viz bod 4.2). Retence tekutin Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba Doxorubicin Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin Studie fáze I, hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně, neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5’-DFUR.

Cisplatina Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluoruracil Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluoruracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Prednizon a dexametazon Vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexamethasonem byl studován u 42 nemocných. Prednizon

42

Nebyl zaznamenán žádný vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí plodnost.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Polysorbát 80 Ethanol 96 % (V/V) Monohydrát kyseliny citronové 6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti Injekční lahvička 2 roky

Po otevření injekční lahvičky

Lahvičky jsou určeny k jednorázovému použití. Pokud nejsou použity okamžitě, jsou způsob a podmínky uchování po otevření v odpovědnosti uživatele.

Po přidání do infuzního vaku: Z mikrobiologického hlediska musí rekonstituce/ředění probíhat za kontrolovaných a aseptických podmínek a léčivý přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.

Po přidání do infuzního vaku (PP) nebo infuzní lahve (PE) podle doporučení je infuzní roztok docetaxelu, pokud je uchováván při teplotě do 25°C, stabilní po dobu 8 hodin v infuzní lahvi nebo 6 hodin v infuzním vaku. Má být použit během 6 – 8 hodin (včetně jedné hodiny, kdy je i.v. infuze aplikována).

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím infuzního roztoku připraveného dle doporučení byla ve vacích z jiného materiálu než PVC prokázána po dobu nejvýše 48 hodin při teplotě uchovávání 2 až 8 °C.

Infuzní roztok docetaxelu je přesyceným roztokem, proto může časem krystalizovat. Pokud dojde k vzniku krystalů, roztok již nesmí být použit a je třeba jej zlikvidovat.

43

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C) Uchovávajte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. Doba použitelnosti.

6.5 Druh obalu a velikost balení

2 ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu I, uzavřená 13 mm šedou chlorbutylovou pryžovou zátkou a zeleným odtrhávacím uzávěrem z hliníkového krytu a zeleného plastového odtrhávacího disku. Pryžová zátka je potažena ochrannou teflonovou vrstvou

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku s plnícím objemem 1 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Docefim je cytostatikum a vzhledem k tomu, že se jedná o potenciálně toxickou látku, je nutno zachovávat při manipulaci a přípravě roztoků Docefim příslušnou opatrnost. Doporučuje se používání rukavic.

Pokud se koncentrát nebo infuzní roztok Docefimu dostane do kontaktu s pokožkou, ihned ji omyjte důkladně mýdlem a vodou. Pokud se koncentrát nebo infuzní roztok Docefimu dostane do kontaktu se sliznicí, ihned ji opláchněte důkladně vodou.

44

Příprava k intravenóznímu podání

Příprava infuzního roztoku NEPOUŽÍVEJTE jiné léčivé přípravky s docetaxelem obsahující více než jednu injekční lahvičku (koncentrát a rozpouštědlo) s tímto léčivým přípravkem (Docefim 20 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, který obsahuje pouze 1 injekční lahvičku). Docefim 20 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku nevyžaduje ŽÁDNÉ předchozí naředění rozpouštědlem a je připraven přímo pro přidání k infuznímu roztoku.

Injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a má být použita okamžitě.

Před použitím nechte stát požadovaný počet balení s přípravkem Docefim 20 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku při teplotě do 25°C po dobu 5 minut. Požadovaná dávka přípravku Docefim 20 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku pro pacienta může vyžadovat více než jednu injekční lahvičku. Za aseptických podmínek odeberte kalibrovanou injekční stříkačkou odpovídající množství přípravku Docefim 20 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Injekční lahvička přípravku Docefim 20 mg/1 ml obsahuje docetaxel v koncentraci 20 mg/ml. Požadovaný objem

přípravku Docefim koncentrát pro přípravu infuzního roztoku musí být

vstříknut jednou injekcí (naráz) do 250 ml infuzního vaku nebo lahve obsahující buď 5 % roztok glukózy nebo

infuzní roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Je-li požadována dávka docetaxelu vyšší než 190 mg, použijte větší objem infuzního roztoku tak, aby nebyla překročena koncentrace docetaxelu 0,74 mg/ml.

Ručně promíchejte infuzní vak nebo lahev otáčivým pohybem.

Infuzní roztok v infuzním vaku je třeba použít při teplotě do 25 °C v průběhu 8 hodin včetně jednohodinové infuze pacientovi. Stejně jako u všech parenterálních přípravků je třeba infuzní roztok Docefim před použitím vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženiny je nutno vyřadit.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG), Van-der-Smissen-Str. 1, 22767 Hamburg, Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/761/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30.11.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

15.6.2012

1

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VN

ĚJŠÍM OBALU

Krabička / Docefim 20 mg/1 ml

1.

NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Docefim 20 mg/1 ml koncentrát pro

přípravu infuzního roztoku

docetaxelum 2.

OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jeden ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 20 mg Jedna in

jekční lahvička se 1 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 20 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: polysorbát 80, ethanol 96 % (V/V), monohydrát kyseliny citronové. Pro další údaje viz p

říbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Koncentrát pro

přípravu infuzního roztoku

1

injekční lahvička (1 ml)

5.

Z

PŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Připraveno k přidání do infuzního roztoku.

Před použitím nutno naředit.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.

2

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZ

ORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED

DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled

dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZ

ORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka. 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejt

e v chladničce.

Uchovávejte v p

ůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE

TO VHODNÉ

Pouze pro jednorázové použití. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG) Van-der-Smissen-Str. 1 22767 Hamburg

Německo 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/761/11-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej

léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

3

16.

INFORMACE V

BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se-

zdůvodnění přijato.

4

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEK

ČNÍ LAHVIČKY / Docefim 20 mg/1 ml

1.

NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

Docefim 20 mg/1 ml koncentrát pro

přípravu infuzního roztoku

docetaxelum Intravenózní podání 2.

Z

PŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO PO

ČET DÁVEK

6.

JINÉ

Cytotoxická látka