Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls180204/2012

Příbalová informace: informace pro uživatele

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety

Lisinoprilum a hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité informace.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

- Tento přípravek byl předepsán jen Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky onemocnění jako Vy.

- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.

Co je přípravek Diroton plus H a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Diroton plus H užívat

3.

Jak se přípravek Diroton plus H tablety užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Diroton plus H uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Diroton plus H a k čemu se používá

Přípravek Diroton plus H obsahuje dvě léčivé látky, lisinopril dihydrát a hydrochlorothiazid.

Kombinace lisinoprilu a hydrochlorothiazidu se používá k léčbě vysokého krevního tlaku.

Lisinopril patří do skupiny léků, která se nazývá inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE). Tyto léky účinkují tím, že rozšiřují cévy. Toto rozšíření usnadní srdci pumpovat krev tělem.

Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků, které se nazývají diuretika (močopudné léky). Tyto léky účinkují tím, že zastavují zpětné vstřebávání solí a vody z ledvin do krve. To má za následek zvýšený výdej moči (diurézu) a ztrátu solí močí, což napomáhá snížení krevního tlaku.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Diroton plus H užívat

Neužívejte přípravek Diroton plus H

jestliže jste déle než tři měsíce těhotná (Je také lepší se vyvarovat užívání přípravku Diroton plus H v časném těhotenství – viz bod těhotenství.),

jestliže jste alergický/á na lisinopril, hydrochlorothiazid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). (Pro další informace viz také bod 4.)

jestliže trpíte stavem, který se nazývá angioedém (projevující se svěděním, kopřivkou, sípáním a otoky rukou, hrdla, úst a víček) a který vznikl při předchozí léčbě inhibitorem ACE nebo se u Vás v minulosti vyskytl tento stav bez souvislosti s léčbou inhibitorem ACE,

jestliže jste byl/a léčen/a inhibitory ACE nebo diuretiky a měl/a jste po těchto lécích alergickou reakci,

jestliže máte těžké zúžení aorty (aortální stenóza) nebo závažné zvětšení tloušťky srdečního svalu (hypertrofická kardiomyopatie),

jestliže trpíte těžkým onemocněním ledvin jako je zástava močení,

jestliže trpíte těžkým onemocněním jater,

jestliže máte dnu.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Diroton plus H se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

jestliže máte zúžení aorty (aortální stenóza), ledvinové tepny (stenóza renální artérie) nebo

zvětšení tloušťky srdečního svalu (hypertrofická kardiomyopatie),

jestliže máte jiné srdeční potíže, napři anginu pectoris,

jestliže máte problémy s játry nebo ledvinami, případně docházíte na umělou ledvinu

(dialýzu),

jestliže máte dietou s nízkým obsahem soli a používáte náhražky soli s obsahem draslíku nebo

doplňky stravy s obsahem draslíku,

jestliže máte průjem nebo zvracíte,

jestliže se léčíte nebo se uvažuje o léčbě, která se nazývá LDL aferéza za účelem odstranění

cholesterolu z Vaší krve pomocí určitého přístroje,

jestliže se podrobíte desenzibilizační léčbě (tj. léčbě na snížení projevů alergie na včelí nebo

vosí píchnutí),

jestliže máte cukrovku, protože se může stát, že budou nutné jiné dávky léků proti této

chorobě (včetně insulinu) po dobu užívání přípravku Diroton plus H),

jestliže máte alergickou reakci, která se projevuje obtížným polykáním nebo dýcháním,

otokem rukou, nohou nebo kotníků, obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla,

jestliže máte nebo jste měl/a zánětlivou chorobu, která se nazývá lupus (systémový lupus

erythematodes, SLE), která je způsobená autoimunní poruchou a může postihnout kůži, srdce, plíce, ledviny, klouby a nervový systém,

informujte svého lékaře, pokud se domníváte, jste těhotná (nebo můžete otěhotnět). Užívání

přípravku Diroton plus H není doporučeno v časném těhotenství a nesmíte ho užívat, pokud jste více než 3 měsíce těhotná, protože při užívání v tomto období může závažně poškodit Vaše dítě (viz bod těhotenství).

Jestliže se Vás některý z těchto bodů týká, informujte o tom svého lékaře, dříve, než začnete užívat tento lék. Váš lékař rozhodne, zda je přípravek Diroton plus H pro Vás vhodný.

Jestliže jste přijat/a do nemocnice, řekněte zdravotnickému personálu, zejména anesteziologovi (jestliže jdete na operaci), že užíváte přípravek Diroton plus H. Tuto skutečnost sdělte rovněž zubnímu lékaři před znecitlivěním z důvodu stomatologického výkonu.

Další léčivé přípravky a přípravek Diroton plus H

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala

nebo které možná budete užívat, avšak zejména o lécích na lékařský předpis jako jsou:

diuretika (močopudné léky),

jiné léky na léčbu vysokého krevního tlaku,

nesteroidní protizánětlivé léky (NSAD) jako je indometacin, kyselina acetylsalicylová (Aspirin)

(na zánět kloubů, svalové bolesti, bolest hlavy, zánět, horečku),

léky na duševní poruchy jako je lithium, antipsychotika (léky proti psychózám) nebo

tricyklická antidepresiva (určitá skupina léků proti depresi),

tablety s draslíkem, léky šetřící draslík nebo náhražky soli s obsahem draslíku,

léky na léčbu cukrovky jako je insulin nebo léky užívané ústy na snížení hladiny cukru v krvi,

léky, které stimulují centrální nervový systém (sympatomimetika). (Tyto léky obsahují

efedrin, pseudefedrin a salbutamol a jsou obsaženy v některých přípravcích na snížení prokrvení sliznic, lécích proti kašli či nachlazení a proti průduškovému astmatu),

léky, které potlačují imunitní odpověď organismu (imunosupresiva),

léčba alopurinolem (na dnu),

alkohol,

barbituráty, sedativa - mohou se užívat na léčbu nespavosti nebo epilepsie,

narkotika, léky podobné morfinu, které se používají na potlačení silné bolesti,

pryskyřice, které se používají na snížení vysokých hladin cholesterolu,

léky proti poruchám srdečního rytmu jako je prokainamid nebo sotalol,

ACTH, který se používá k vyšetření, zda Vaše nadledviny fungují správně,

kortikosteroidy, které se používají na léčbu různých chorob jako je revmatismus, arthritis,

alergické stavy, některé kožní choroby, průduškové astma nebo některé krevní poruchy,

srdeční glykosidy,

trimethoprim (antibiotikum),

protiplísňové léky obsahující amfotericin B

léky uvolňující svalové napětí jako je tubokurarin,

antacida, která se používají na neutralizaci žaludeční kyselosti,

cytostatika - léky na léčbu nádorů.

Přípravek Diroton plus H s jídlem, pitím a alkoholem

Zeptejte se svého lékaře na bezpečné používání alkoholických nápojů během léčby přípravkem Diroton plus H. Alkohol může zhoršit případné nežádoucí účinky přípravku Diroton plus H.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Těhotenství

Pokud se domníváte, že jste těhotná (nebo můžete být těhotná), musíte informovat svého lékaře. Lékař

Vám poradí, abyste přerušila užívání přípravku Diroton plus H dříve, než otěhotníte nebo jakmile se to dovíte a navrhne Vám jiný lék místo přípravku Diroton plus H. Přípravek Diroton plus H se

nedoporučuje na počátku těhotenství a nesmí se užívat, pokud jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může způsobit závažné poškození dítěte, pokud je užíván po 3. měsíci těhotenství.

Kojení

Informujte lékaře, jestliže kojíte nebo chcete začít kojit. Přípravek Diroton plus H se nedoporučuje

podávat ženám v průběhu kojení. Pokud si přejete kojit, lékař Vám může vybrat jiný lék, zvláště pokud se jedná o novorozence nebo předčasně narozené dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že by přípravek Diroton plus H ovlivnil Vaši schopnost bezpečně řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Úkony, které vyžadují speciální pozornost, však nesmíte provádět, dokud nebudete vědět, jakým způsobem Vás tento lék ovlivňuje.

3.

Jak se přípravek Diroton plus H užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kombinace lisinoprilu a hydrochlorothiazidu je k dispozici ve formě tablet, které se užívají ústy.

Doporučená dávka přípravku Diroton plus H je jedna nebo dvě tablety denně, s jídlem nebo nalačno.

Aby byl účinek přípravku Diroton plus H vždy stejný, je zapotřebí ho užívat ve stejnou denní dobu.

Použití u dětí

Přípravek Diroton plus H se nemá podávat dětem.

Jestliže jste užil/a více přípravku Diroton plus H, než jste měl/a

Jestliže jste si vzal/a více tablet než je Vaše normální dávka, obraťte se na svého lékaře nebo nejbližší nemocnici. Vždy s sebou do nemocnice vezměte tablety a obal od léku, aby lékař věděl, jaké léky jste užil/a.

K projevům předávkování patří: závratě, mdloby, rozmazané vidění, sucho v ústech, žízeň, slabost, ospalost, neklid, zmatenost, záchvaty, bolest nebo křeč svalů, málo časté močení, žaludeční nevolnost, zvracení, rychlá srdeční frekvence nebo bušení srdce.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Diroton plus H

Vezměte si zapomenutou dávku, jakmile si vzpomenete. Jestliže se však již blíží doba pro další dávku, vynechejte zapomenutou dávku a pokračujte v pravidelném dávkovacím režimu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal/a užívat Diroton plus H

Přípravek Diroton plus H kontroluje krevní tlak, ale nevyléčí ho. V užívání přípravku Diroton plus H pokračujte, i když se cítíte dobře. Neukončujte léčbu bez porady s Vaším lékařem. Důležité je rovněž dodržovat pokyny ohledně životního režimu, které Vám Váš lékař vysvětlil, jako je pokusit se přestat kouřit, snížení tělesné váhy, pravidelné cvičení a zdravá dieta.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Ukončete užívání přípravku Diroton plus H a vyhledejte neprodleně lékařskou pomoc, jestliže se u Vás vyskytne níže uvedený stav:

-

Jestliže se rozvinou dýchací potíže s otokem obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, případně bez tohoto

otoku.

-

Jestliže se rozvine otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, který může způsobovat polykací potíže.

-

Jestliže se rozvine těžké svědění kůže (s tvorbou bulek).

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1osoby z 10)

závratě zejména při příliš rychlém vstávání, bolest hlavy, kašel, nadměrná únava, svalové křeče, slabost, pokles sexuální výkonnosti, nízký krevní tlak, průjem, zvracení, pocit na zvracení, kožní vyrážka, vyšetření krve prokazující zvýšení hodnot jaterních enzymů, hladin bilirubinu, dusíku močoviny a kreatininu.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 osoby ze 100)

nepříjemné pocity na hrudníku, sucho v ústech, dna, rýma.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 1000)

vyšetření krve může prokázat zvýšení nebo snížení hladiny draslíku v krevním séru, zvýšení hladiny cukru v krvi a chudokrevnost (anémie – nízký počet červených krvinek), silné bušení srdce, zánět slinivky břišní (mezi projevy této choroby patří bolest v horní části břicha, pocit nevolnosti, zvracení, horečka, celková nevůle), svalová slabost, těžké kožní poruchy (projevy jako zarudnutí, tvorba puchýřů a olupování kůže), alergické reakce (jejich projevy jsou uvedeny v oddílu “Ukončete užívání přípravku Diroton plus H a vyhledejte neprodleně lékařskou pomoc…”).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10000)

pokles počtu bílých krvinek (krvinky, které bojují proti infekcím) a krevních destiček (krvinky, které pomáhají při srážení krve), zánět jater (mezi jeho projevy patří bolest/citlivost v horní části břicha, žloutenku, pocit nevolnosti, zvracení, celková nevůle), zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), zánět střev.

Je možné, že Vám Váš lékař bude příležitostně odebírat krev na vyšetření, zda přípravek Diroton plus H nemá nějaké účinky na Vaši krev. Někdy se tyto změny mohou projevit jako únava nebo bolest

v krku nebo se může objevit horečka, bolesti kloubů a svalů, otok kloubů nebo žláz nebo přecitlivělost na sluneční světlo.

Mezi další nežádoucí účinky, které se vyskytly při užívání jednotlivých složek tohoto léku samostatně a mohou se vyskytnout i při užívání přípravku Diroton plus H patří:

Lisinopril

Srdeční infarkt nebo mozková mrtvice vzniklé pravděpodobně při nadměrném poklesu krevního tlaku u citlivých pacientů, zrychlená akce srdeční, selhání ledvin, bolest břicha, špatné trávení, změny nálady, zmatenost, závratě, poruchy chuti, poruchy spánku, záněty dutin, ztížené dýchání (bronchospasmus, bronchitis), ztráta vlasů, kopřivka, pocení, svědění, lupénka, poruchy ledvin.

Hydrochlorothiazid

Nechutenství, zácpa, podráždění žaludku, zánět slinných žláz, závratě, zrakové poruchy se žlutým viděním předmětů, červené skvrny, kopřivka, dýchací potíže způsobené zánětem nebo otokem plic, neklid, přechodně rozmazané vidění, poruchy ledvin, cukr v moči.

Přípravek Diroton plus H může způsobovat další nežádoucí účinky. V případě jakýchkoli neobvyklých potíží při užívání tohoto léku kontaktuje svého lékaře.

Pokud se u Vás jakýkoli nežádoucí účinek vyskytne, kontaktujte lékaře, lékárníka nebo zdravotní

sestru. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak přípravek Diroton plus H uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na papírové krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Diroton plus H obsahuje

- Léčivými látkami jsou:

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 10,88 mg) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg;

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety: jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 21,76 mg) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

- Pomocnými látkami jsou:

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety

mannitol (E 421) hlinitý lak indigokarmínu (E 132) kukuřičný škrob předbobtnalý kukuřičný škrob dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého částečně předželatinovaný kukuřičný škrob

magnesium stearát

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety

mannitol (E 421) hlinitý lak indigokarmínu (E 132) žlutý oxid železitý (E172) kukuřičný škrob předbobtnalý škrob dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého částečně předželatinovaný kukuřičný škrob magnesium stearát

Jak přípravek Diroton plus H vypadá a co obsahuje toto balení

Tablety:

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: kulaté, ploché, světlemodré tablety se zkosenými hranami, s vyraženým“C43” na jedné straně.

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety: kulaté, ploché, světlezelené tablety se zkosenými hranami, s vyraženým“C44” na jedné straně.

Velikost balení:

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: 30 tablet (blistry)

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety: 30 tablet (blistry)

Držitel rozhodnutí o registraci

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21, 1103 Budapešť, Maďarsko

Výrobce

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21, 1103 Budapešť, Maďarsko a GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o. ul. Ks. J. Poniatowskiego 5 05-825, Grodzisk Mazowiecki, Polsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Bulharsko: Ко-Диротон 10 mg/12.5 mg таблетка; Ко-Диротон 20 mg/12.5 mg таблетка

Česká republika: Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety; Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety

Maďarsko: Lisopress HCT 10 mg/12.5 mg tabletta; Lisopress HCT 20 mg/12.5 mg tabletta

Polsko: Lisiprol HCT 10 mg/12.5 mg tabletka; Lisiprol HCT 20 mg/12.5 mg tabletka

Slovensko: Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tableta; Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tableta

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 7.9.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls180204/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 10,88 mg) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety: jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 21,76 mg) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: kulaté, ploché, světlemodré tablety se zkosenými hranami, s vyraženým “C43” na jedné straně.

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety: kulaté, ploché, světlezelené tablety se zkosenými hranami, s vyraženým “C44” na jedné straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba mírné až středně těžké hypertenze u pacientů, kteří jsou stabilizovaní při léčbě jednotlivými složkami podávaným ve stejných poměrech.

4.2

Dávkování a způsob podání

Arteriální hypertenze:

Dávkování

Dospělí:

Fixní kombinace dávek není vhodná pro počáteční léčbu. Fixní dávku lze nahradit kombinací 10 mg nebo 20 mg lisinoprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu u pacientů, kteří jsou stabilizovaní jednotlivými léčivými látkami podávanými ve stejných poměrech jako samostatné léky. Obvyklá dávka je jedna tableta podávaná 1x denně. Stejně jako u všech léků podávaných 1x denně, přípravky Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety se mají podávat každý den přibližně ve stejnou dobu.

Obecně řečeno, pokud nelze požadovaného léčebného účinku dosáhnout v období 2 až 4 týdnů, může se dávka zvýšit na dvě tablety podávané 1x denně.

Předchozí léčba diuretiky:

Po úvodní dávce přípravku Diroton plus H tablety může vzniknout symptomatická hypotenze. Ta se vyskytuje s větší pravděpodobností u pacientů s objemovou deplecí, případě deplecí soli jako důsledek předchozí diuretické léčby. Léčbu diuretikem je třeba ukončit 2 – 3 dny před zahájením léčby

přípravkem Diroton plus H. Jestliže to není možné, má se léčba zahájit nízkou dávkou jednotlivých složek (lisinopril v dávce 5 mg).

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Thiazidy nemusí představovat vhodné diuretikum u pacientů s poruchou funkce ledvin a jsou neúčinné při hodnotách clearance kreatininu 30 ml/min a menších (tj. při těžké poruše funkce ledvin a u choroby v konečném stadiu).

U pacientů s poruchou funkce ledvin se přípravek Diroton plus H nesmí používat jako počáteční léčba.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu >30 a <80 ml/min), se přípravek Diroton plus H smí používat pouze po titraci jednotlivých složek přípravku.

Doporučená dávka lisinoprilu u těchto pacientů v případě, že se použije samostatně, je 5 – 10 mg.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících (<18 let) nebyla stanovena.

Starší pacienti:

V klinických studiích byla účinnost a snášenlivost lisinoprilu a hydrochlorothiazidu podávaných souběžně obdobná u starších i mladších pacientů s hypertenzí.

V dávkovacím rozpětí 20 - 80 mg byl lisinopril stejně účinný u starších (65 let a více) a mladších pacientů s hypertenzí. Monoterapie lisinoprilem u starších pacientů byla stejně účinná na snížení diastolického krevního tlaku jako monoterapie hydrochlorothiazidem nebo atenololem v klinických studiích. Pokud je ve vyšším věku přítomný i pokles funkce ledvin, je třeba upravit zahajovací dávku lisinoprilu. (Viz bod Pacienti s poruchou funkce ledvin.)

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, na jiné ACE inhibitory, jiné sulfonamidy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Angioedém ve spojení s předchozí léčbou ACE inhibitorem.

Hereditární nebo idiopatický angioedém.

Hemodynamicky významná stenóza aortální nebo mitrální chlopně nebo hypertrofická kardiomyopatie.

Těžká porucha funkce ledvin a konečné stadium choroby ledvin.

Těžká choroba jater.

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

Manifestní dna.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze a nerovnováha minerálů či vody:

Stejně jako u léčby všemi antihypertenzivy, se u některých pacientů může rozvinout symptomatická hypotenze.

U pacientů s hypertenzí se hypotenze vyvine s větší pravděpodobností, jestliže má pacient objemovou depleci např. při léčbě diuretiky, omezení soli ve stravě, při dialýze, průjmu nebo zvracení nebo pokud pacient má těžkou renin-dependentní hypertenzi (viz bod 4.5 a 4.8).

U pacientů se srdečním selháním s postižením funkce ledvin nebo bez tohoto postižení byla pozorována symptomatická hypotenze.

Tato hypotenze se s větší pravděpodobností vyskytuje u pacientů s těžkým stupněm srdečního selhání, což je důsledkem používání vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatremie nebo poruchy funkce ledvin.

Pacienty se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze je třeba při zahájení léčby a úpravě dávky pečlivě monitorovat.

U těchto pacientů je nutné provádět v pravidelných intervalech vyšetření minerálů v séru.

Mimořádnou pozornost při léčbě těmito léky je třeba věnovat pacientům s ischemickou srdeční chorobou nebo s cerebrovaskulárním onemocněním, protože nadměrný pokles krevního tlaku by mohl vést ke vzniku infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě.

Jestliže se objeví hypotenze, je třeba pacienta uložit do polohy vleže naznak a podle potřeby podat intravenózní infúzi isotonického roztoku chloridu sodného. Přechodná hypotenze nepředstavuje kontraindikaci dalšího podávání přípravku. Po obnovení efektivního objemu krve a krevního tlaku je možné opětovné nastavení léčby nebo použít pouze vhodně jednu ze složek léku.

Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie:

Stejně jako ostatní inhibitory ACE se má lisinopril používat s opatrností u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory. Jestliže je obstrukce hemodynamicky významná, je přípravek Diroton plus H kontraindikován.

Porucha renálních funkcí:

Thiazidy nemusí představovat vhodná diuretika u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a jsou neúčinné u pacientů s hodnotami clearance kreatininu 30 ml/min a nižší (tj. těžká porucha funkce ledvin).

Přípravek Diroton plus H se nemá podávat pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥30 ml/min až <80 ml/min.), dokud titrace jednotlivých složek neprokázala, že jsou potřebné dávky přítomné v kombinované tabletě.

U některých pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální tepny nebo se stenózou renální tepny v solitární ledvině, kteří byli léčeni inhibitory ACE, bylo pozorováno zvýšení hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru, které bylo obvykle reverzibilní po vysazení léčby. To je pravděpodobné zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. V případě, že je rovněž přítomná renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin. U těchto pacientů je nutné léčbu zahájit za pečlivého lékařského dohledu malými dávkami a nutná je opatrná titrace dávek. Jelikož léčba diuretiky může představovat přídatný faktor výše uvedeného jevu, je třeba monitorovat v prvních týdnech léčby přípravkem Diroton plus H funkci ledvin.

U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného preexistujícího onemocnění ledvin, byl po podávání lisinoprilu souběžně s diuretikem pozorován obvykle mírný a přechodný vzestup hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru. Jestliže se tyto nálezy objeví během léčby přípravkem Diroton plus H, je třeba tuto kombinaci vysadit. Opětovné zahájení léčby sníženými dávkami je možné, případně se může použít samostatně jedna ze složek léku v přiměřené dávce.

Transplantace ledvin:

Jelikož neexistují žádné zkušenosti s lisinoprilem u pacientů, kteří se v nedávné době podrobili transplantaci ledvin, nedoporučuje se u nich používání přípravku Diroton plus H.

Hemodialyzovaní pacienti:

Používání přípravku Diroton plus H není u dialyzovaných pacientů vzhledem k poškození funkce ledvin indikováno.

Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů:

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce průtokových membrán (např. AN 69) byl hlášen vysoký výskyt anafylaktoidních reakcí, pokud byli současně léčeni inhibitorem ACE. U těchto pacientů je třeba se rozhodnout pro jiný typ dialyzační membrány nebo pro jinou skupina antihypertenziv.

Jaterní onemocnění, jaterní selhání:

Velmi vzácně se při léčbě inhibitory ACE vyskytuje syndrom začínající cholestatickou žloutenkou a progresí do fulminantní nekrózy až (někdy) smrti. Mechanismus tohoto jevu není znám. Pacienti léčení přípravkem Diroton plus H, u kterých dojde k rozvoji žloutenky nebo výraznému zvýšení jaterních enzymů, mají léčbu přípravkem Diroton plus H vysadit a mají být příslušným způsobem sledováni.

Thiazidy se mají používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo progredujícím onemocněním jater, protože již mírné změny rovnováhy minerálů a vody mohou přivodit jaterní kóma (viz bod 4.3).

Operační výkony/anestézie:

U pacientů, kteří se podrobují velké operaci nebo během anestézie látkami s hypotenzím účinkem, může lisinopril blokovat tvorbu antiotensinu II dodatkově ke kompenzačnímu uvolňování reninu. Dojde-li k hypotenzi, která je zjevně způsobená tímto mechanismem, lze ji korigovat objemovou expanzí.

Metabolické a endokrinní účinky:

Epidemiologické studie ukazují, že souběžné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (insuliny, perorální antidiabetika) může způsobovat vyšší hypoglykemický efekt léčby s rizikem hypoglykemie. Této fenomén se zřejmě vyskytuje častěji v prvních týdnech kombinované léčby s u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.5). Léčba thiazidy může zhoršit glukosovou toleranci. U pacientů s diabetem může být nutná úprava dávky insulinu nebo perorálních antidiabetik. Thiazidy mohou snížit vylučování kalcia močí a mohou způsobovat intermitentní a mírné zvýšení hladiny kalcia v séru. Výrazná hyperkalcemie může být projevem skryté hyperparathyreózy. Před provedením testů na hyperparathyreózu je nutné thiazidy vysadit. Terapie thiazidy může způsobit zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů.

Léčba thiazidy může u některých pacientů vést ke vzniku hyperurikemie a/nebo dny. Lisinopril však může zvýšit hladinu kyseliny močové v moči a tím zmírnit hyperurikemický účinek hydrochlorothiazidu.

Hypersenzitivita/angioedém:

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně lisinoprilu byly vzácně hlášeny případy angioedému obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis či hrtanu. Angioedém se může vyskytnout kdykoli během léčby. V těchto případech je nutné okamžitě vysadit lisinopril a zahájit příslušné sledování, aby bylo zajištěno úplné odeznění symptomů před propuštěním pacienta. I v případech, kdy je přítomen pouze otok jazyka bez respiračních symptomů, je nutné prodloužené monitorování pacientů, protože léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná.

Velmi vzácně byly hlášeny úmrtí způsobené angioedémem s edémem hrtanu nebo jazyka. U pacientů s postižením jazyka, glottis nebo hrtanu je větší pravděpodobnost rozvoje obstrukce dýchacích cest. V těchto případech musí být ihned zahájena akutní léčba. Ta spočívá v podání adrenalinu a/nebo

v udržování průchodných dýchacích cest. Pacient musí být pečlivě sledován až do úplného a trvalého odeznění symptomů. Angioedém může rovněž postihnout střevo a projevit se jako akutní bolest břicha, nausea, zvracení a průjem.

Pacienti s anamnézou angioneurotického edému, který nebyl ve vztahu k podání ACE-inhibitorů, mohou být vystaveni vyššímu riziku vzniku edému po podání ACE-inhibitorů (viz bod 4.3).

U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout reakce z přecitlivělosti, ať již mají či nemají v anamnéze alergii nebo průduškové astma. Při používání thiazidů byly hlášeny případy exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Rasa:

Inhibitory antiotensin konvertujícího enzymu způsobují vyšší výskyt angioedému u černochů než u pacientů jiné rasy. Stejně jako ostatní inhibitory ACE, může být lisinopril méně účinný na snížení krevního tlaku u pacientů černé barvy pleti než u pacientů jiné rasy, což je zřejmě dáno vyšším výskytem stavů s nízkou hladinou reninu u těchto pacientů.

Anafylaktické reakce ve spojení s LDL (low-density lipoproteins) aferézou:

U pacientů léčených inhibitory ACE, kteří se podrobili aferéze lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) s dextran-sulfátem, se vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím bylo zabráněno dočasným vysazením léčby inhibitorem ACE před každou aferézou.

Desenzibilizace:

U pacientů užívajících inhibitor ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem hmyzu řádu blanokřídlých) se vyskytly prolongované anafylaktoidní reakce. Tyto reakce se nevyskytly, pokud těmto pacientům byl inhibitor ACE dočasně vysazen, avšak opakovaly se po náhodném opakovaném podání léku.

Hyperkalemie:

U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně lisinoprilu bylo pozorováno zvýšení hladin kalia v séru. K pacientům s rizikem rozvoje hyperkalemie patří nemocní s renální insuficiencí, diabetem mellitem nebo pacienti léčení kalium šetřícími diuretiky, doplňky draslíku nebo náhražkami soli s obsahem draslíku nebo nemocní užívající jiné léky, u nichž dochází ke zvýšení draslíku v séru (např. heparin). Jestliže je nutné současné užívání výše uvedených přípravků, doporučuje se pravidelné monitorování kalia v séru.

Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie:

U pacientů léčených inhibitory ACE byly hlášeny neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Neutropenie a agranulocytóza jsou po vysazení inhibitoru ACE reverzibilní. U pacientů s kolagenní vaskulární chorobou léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo s kombinací těchto komplikujících faktorů, zejména pokud již mají poruchu funkce ledvin, je třeba používat lisinopril s mimořádnou opatrností. U některých z těchto pacientů došlo k rozvoji závažných infekcí, které v ojedinělých případech nereagovaly na antibiotickou léčbu. Jestliže tito pacienti používají lisinopril, je nutné u nich provádět pravidelné sledování bílého krevního obrazu a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli příznaky infekce.

Kašel:

Ve spojení s užíváním inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Kašel je charakteristicky neproduktivní, přetrvávající a mizí po ukončení terapie. Při diferenciální diagnóze kašle je nutné pomýšlet i na kašel vyvolaný inhibitorem ACE.

Lithium:

Kombinaci inhibitoru ACE a lithia je nutné se vyvarovat. (viz bod 4.5).

Těhotenství:

Léčba inhibitory ACE se nemá v těhotenství zahajovat. Pokud se léčba inhibitory ACE nepovažuje za nezbytnou, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na náhradní antihypertenzní léčbu, která má prokázaný bezpečnostní profil v těhotenství. Při zjištění těhotenství se má léčba inhibitory ACE ihned ukončit a v případě potřeby zahájit léčba jinými antihypertenzivy (viz bod 4.3 a 4.6).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Diuretika:

Přidání diuretika k léčbě lisinoprilem má obvykle aditivní antihypertenzivní účinek.

Po úvodní dávce přípravku Diroton plus H může vzniknout symptomatická hypotenze. Ta se vyskytuje s větší pravděpodobností u pacientů s objemovou deplecí, případě deplecí soli jako důsledek předchozí diuretické léčby. Léčbu diuretikem je třeba ukončit 2 - 3 dny před zahájením léčby přípravkem Diroton plus H. (Viz bod 4.2 a 4.4).

Doplňky draslíku, kalium šetřící diuretika nebo náhražky soli obsahující draslík

Hypokalemický účinek thiazidových diuretik je obvykle oslaben kalium šetřícím účinkem lisinoprilu. Používání doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo náhražek soli obsahujících draslík, zejména pacienty s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému zvýšení hladiny kalia v séru. Jestliže je nutné souběžné používání přípravku Diroton plus H a některých z výše uvedených látek, je třeba je používat s opatrností a často monitorovat hladiny kalia v séru.

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika:

Souběžné používání některých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4.).

Narkotika/antipsychotika:

Při léčbě inhibitory ACE může dojít k posturální hypotenzi.

Barbituráty a narkotika:

Může dojít k potencování ortostatické hypotenze.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky, antirevmatika (NSAID)

Chronické podávání NSAID (selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové v dávce nad 3 g denně a neselektivních NSAID) může snižovat hypotenzní účinek inhibitorů ACE a thiazidů. NSAID a inhibitory ACE mohou mít za následek zhoršení funkce ledvin. Tento účinek je za normálních okolností reverzibilní. Ve vzácných případech může dojít k akutnímu selhání ledvin, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, jako jsou starší a dehydratovaní pacienti.

Podávání NSAID může u některých pacientů snížit diuretické, natriuretické a antihypertenzní účinky diuretik.

Sympatomimetika:

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinky inhibitorů ACE.

Jiná antihypertenziva:

Antihypertenzivní účinek přípravku Diroton plus H může být potencován současným podáváním s jinými látkami, které mohou způsobovat posturální hypotenzi. Souběžné používání s glycerol-l trinitrátem a jinými nitráty nebo jinými vasodilatačními léky může dále snížit krevní tlak.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytika, betablokátory, nitráty:

Přípravek Diroton plus H se může používat současně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky, beta-blokátory, a/nebo nitráty.

Antidiabetika:

Epidemiologické studie naznačují, že současné používání inhibitorů ACE a antidiabetik (insuliny, perorální antidiabetika) může vést ke zvýšenému hypoglykemickému účinku s rizikem hypoglykemie. K tomuto jevu dochází s větší pravděpodobností v prvních týdnech kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Alopurinol:

Současné podávání inhibitorů ACE a alopurinolu zvyšuje riziko poškození ledvin a může vést ke zvýšenému riziku leukopenie.

Cyklosporin:

Současné podávání inhibitorů ACE a cyklosporinu zvyšuje riziko selhání ledvin a hyperkalemie.

Lovastatin:

Současné podávání lovastatinu a inhibitorů ACE zvyšuje riziko hyperkalemie.

Cytostatika, imunosupresiva, prokainamid:

Současné podávání těchto léků s inhibitory ACE může vést ke zvýšenému riziku leukopenie.

Amfotericin B (parenterální), karbenoxolon, kortikosteroidy, kortikotropin (ACTH) nebo stimulující laxativa:

Hydrochlorothiazid může zvýšit nerovnováhu minerálů, zejména hypokalemii.

Srdeční glykosidy:

Při hypokalemii způsobené thiazidy může být zvýšené riziko digitalisové intoxikace.

Cholestyramin a kolestipol:

Tyto látky mohou snížit nebo zpomalit absorpci hydrochlorothiazidu. Proto se sulfonamidy mají podávat nejméně 1 hodnu před nebo 4 – 6 hodin po podání těchto léčivých přípravků.

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin):

Účinky těchto léčivých přípravků mohou být potencovány hydrochlorothiazidem.

Léčivé přípravky vyvolávající torsade de pointes

Vzhledem k riziku hyperkalemie je nutná opatrnost při podávání hydrochlorothiazidu s léčivými přípravky vyvolávajícími torsade de pointes, např. antipsychotiky.

Sotalol:

Hypokalemie navozená thiazidy může zvýšit riziko arytmií navozených sotalolem.

Lithium:

Lithium se obecně nemá podávat s diuretiky nebo inhibitory ACE. Diuretika a inhibitory ACE snižují clearance lithia ledvinami a mohou zvýšit již vyšší riziko lithiové toxicity. V případě nutnosti použití této kombinace je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru (viz bod 4.4).

Trimetoprim:

Současné podávání inhibitorů ACE a thiazidů s trimetoprimem zvyšuje riziko hyperkalemie.

Kortikosteroidy, ACTH:

Výraznější deplece minerálů zejména hypokalemie.

Presorické aminy (např. epinefrin (adrenalin)):

Je možná snížená odpověď na presorické aminy, která však není natolik silná, aby nedovolila jejich používání.

Alkohol:

Alkohol může zvýšit hypotenzivní účinek jakýchkoli antihypertenziv.

Antacida:

Vyvolávají sníženou biologickou dostupnost inhibitorů ACE.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

ACE inhibitory:

Používání inhibitorů ACE v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Používání inhibitorů ACE je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nejsou přesvědčivé, nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud pokračování v léčbě inhibitory ACE není nezbytně nutné, mají být pacientky plánující otěhotnění převedeny na náhradní antihypertenzivní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem při používání v těhotenství. Při zjištění těhotenství je třeba ihned ukončit léčbu inhibitory ACE a v případě potřeby zahájit náhradní léčbu.

Je známo, že expozice léčbě inhibitory ACE během druhého a třetího trimestru indukuje fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu u člověka (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie). (Viz také bod 5.3). V případě používání inhibitorů ACE v druhém trimestru těhotenství se doporučuje provést ultrazvukovou kontrolu funkce ledvin a kontrolu nálezu na lebce. Novorozenci matek, které užívaly inhibitory ACE, mají být pečlivě sledováni z hlediska možné hypotenze (viz také bod 4.3 a 4.4).

Běžné používání diuretik u jinak zdravých těhotných žen se nedoporučuje, protože matka a plod jsou zbytečně vystaveni nebezpečí včetně fetální a novorozenecké žloutenky, trombocytopenie a pravděpodobně i jiným nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých.

Lisinopril, který přechází placentou, byl odstraněn z oběhu novorozence peritoneální dialýzou s určitým klinickým přínosem, teoreticky ale může být odstraněn transfuzí. Nejsou zkušenosti s odstraněním hydrochlorothiazidu, který rovněž přechází placentou, z oběhu novorozence.

Hydrochlorothiazid:

S hydrochlorothiazidem v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, jsou omezené zkušenosti. Studie na zvířatech nejsou dostačující.

Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho užívání v druhém a třetím trimestru těhotenství oslabit feto-placentální perfuzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, poruchy elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid se nemá podávat k léčbě gestačních edémů, gestační hypertenze nebo preeklampsie kvůli riziku snížení plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez příznivého účinku na průběh onemocnění.

Hydrochlorothiazid by neměl být používán k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných situací, kdy nelze využít jinou léčbu.

Kojení:

ACE inhibitory:

Protože nejsou dostupné informace o podávání přípravku Diroton plus H během kojení, není přípravek Diroton plus H doporučen a je třeba nasadit alternativní léčbu se známým bezpečnostním profilem během kojení, zvláště u novorozenců a dětí předčasně narozených.

Lisinopril přechází do mléka kojících samic potkanů. Není známo, zda se lisinopril vylučuje do mateřského mléka. Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v množství, u kterého se předpokládá ovlivnění dítěte, a to i při užívání terapeutických dávek.

Vzhledem k možnosti těžkých reakcí u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu přípravkem Diroton plus H, přičemž je nutné brát v úvahu důležitost tohoto léku pro matku.

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid se v malých množstvích vylučuje do mateřského mléka. Ve vysokých dávkách vyvolávají thiazidy intenzivní diurézu a mohou inhibovat tvorbu mléka. Použití přípravku Diroton plus H se v průběhu kojení nedoporučuje. Pokud je přípravek Diroton plus H během kojení užíván, je třeba podávat co nejnižší dávky.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Diroton plus H může mít vzhledem k nežádoucím reakcím malý nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, a to zejména na začátku léčby. Tento efekt je zvýšen při současném požití alkoholu s přípravkem Diroton plus H.

4.8

Nežádoucí účinky

V klinických studiích, do nichž bylo zařazeno 930 pacientů včetně 100 pacientů léčených po dobu 50 týdnů a déle, byly nejtěžší tyto klinické nežádoucí reakce: synkopa (0,8 %) a hypotenze (1,9 %). Nejčastější klinické nežádoucí reakce byly: závratě (7,5 %), bolest hlavy (5.2 %), kašel (3,9 %), únava (3,7 %) a ortostatické účinky (3,2 %).

K přerušení léčby pro nežádoucí reakce došlo u 4,4 % pacientů, zejména pro závrať, kašel, únavu nebo svalové křeče.

Nežádoucí reakce, které se vyskytly v klinických studiích nebo po uvedení na trh, jsou stejné , jako byly hlášeny při používání lisinoprilu a hydrochlorothiazidu, pokud byly používány v léčbě hypertenze odděleně.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení inovovaného přípravku na trh byly pozorovány a hlášeny tyto nežádoucí účinky:

Četnost nežádoucích účinků

Třída orgánových systémů

Časté

(≥ l/100 až <l/10)

Méně časté

(≥ 1/1000 až <l/100)

Vzácné

(≥ l/10000 až <l/1000)

Velmi vzácné (<1/10000), neznámá četnost (nelze odhadnout na základě dostupných dat)

Vyšetření*****

zvýšení jaterních enzymů, zvýšení sérového kreatininu, zvýšení močoviny v krvi, snížení hemoglobinu

snížení hematokritu

zvýšení bilirubinu v séru

Srdeční poruchy

palpitace

Poruchy krve a lymfatického systému

anémie

agranulocytóza, útlum kostní dřeně, hemolytická anémie, leukopenie, trombocytopenie

Poruchy nervového systému

závratě, bolest hlavy, parestézie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

kašel*

Gastrointestinální poruchy

průjem, zvracení, nauzea

sucho v ústech

pankreatitida

intestinální angioedém

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka

hypersenzitivita, angioedém***, komplex symptomů****

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

svalové křeče

svalová slabost

Poruchy metabolismu a výživy

dna

hyperurikemie, hyper- nebo hypokalemie, hyperglykemie

Cévní poruchy

hypotenze (včetně ortostatické hypotenze)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

únava, astenie

hrudní diskomfort

Poruchy jater a žlučových cest

hepatitida – hepatocelulární nebo cholestatická, žloutenka, jaterní selhání **

Poruchy reprodukčního systému a prsu

impotence

*

K typickým vlastnostem kašle způsobeného léčbou inhibitory ACE patří, že je trvalý, neproduktivní a odezní po vysazení léku. Tyto vlastnosti je třeba brát v úvahu při diferenciální diagnóze kašle.

**

Velmi vzácně se vyskytly případy, kdy nežádoucí rozvoj hepatitidy dospěl až k jaternímu selhání. Pacienti léčeni přípravkem Diroton plus H, u nichž se rozvine žloutenka nebo významné zvýšení hladin jaterních enzymů, musí léčbu přípravkem Diroton plus H vysadit a mají být pravidelně sledováni.

***

Vzácně byl zaznamenán angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a/nebo laryngu (viz bod 4.4).

****

Byl popsán komplex symptomů, který se může skládat z jednoho nebo více projevů jako jsou: může se objevit horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšená sedimentace erytrocytů, eosinofilie a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné kožní projevy.

*****

Byl pozorován mírný vzestup sérového kreatininu a urey. Tyto jsou obvykle reverzibilní po vysazení přípravku. Také bylo hlášeno mírné snížení hodnot hemoglobinu a hematokritu. Byl

zaznamenán útlum kostní dřeně, projevující se jako anémie a/nebo trombocytopenie. Byla pozorována hyper- nebo hypokalemie a hyponatremie. Ve vzácných případech bylo hlášeno zvýšení hodnot jaterních enzymů a/nebo sérového bilirubinu, ale souvislost s podáváním přípravku Diroton plus H nebyla zjištěna.

Byly hlášeny ojedinělé případy synkopy a bolesti na hrudníku, nelze však určit, zda existuje vztah mezi léčbou přípravkem Diroton plus H. Jsou popsány případy gynekomastie a neuropatie při užívání inhibitorů ACE.

Další hlášené případy nežádoucích účinků při podávání jednotlivých složek přípravku v monoterapii a které se mohou vyskytnout i při léčbě přípravkem Diroton plus H jsou:

Hydrochlorothiazid: anorexie, podráždění žaludku, zácpa, sialoadenitida, vertigo, xanthopsie, aplastická anémie, purpura, fotosenzitivita, kopřivka, respirační tíseň včetně pneumonitidy a plicního edému, glykosurie, elektrolytová nerovnováha včetně hyponatremie, neklid, přechodně rozmazané vidění, selhání ledvin, poruchy ledvinných funkcí a intersticiální nefritida.

Lisinopril: vyskytly se infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda jako možný následek nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů, tachykardie, bolest břicha a trávicí potíže, změny nálady, zmatenost, vertigo; jako u ostatních ACE inhibitorů byly zaznamenány poruchy chuti, poruchy spánku; byly hlášeny bronchospazmus, rinitida, sinusitida, alopecie, kopřivka, nadměrné pocení, pruritus, psoriáza a těžké kožní poruchy (včetně pemphigu, toxické epidermální nekrolýzy, Stevens-Johnsonova syndromu a erythema multiforme); vzácně byly hlášeny také hyponatremie, oligurie/anurie, porucha renálních funkcí, akutní selhání ledvin.

4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici specifické informace o léčbě předávkování přípravkem s obsahem kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid.

Příznaky:

Nejpravděpodobnější symptomy předávkování jsou hypotenze, poruchy rovnováhy minerálů a selhání ledvin.

Léčba:

Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčba přípravkem Diroton plus H se má vysadit a pacient má být pečlivě sledován. Terapeutická opatření závisí na povaze a tíži symptomů. Zahájena by měla být opatření na zabránění absorpce a zrychlení vylučování léku.

Dojde-li k těžké hypotenzi, pacient se položí do protišokové polohy a podá se mu rychlá infuze izotonického roztoku chloridu sodného. Je možné zvážit léčbu antiotensinem II (je-li k dispozici). Inhibitory ACE včetně lisinoprilu lze odstranit z oběhu hemodialýzou (viz bod. 5.2). Je nutné se vyvarovat použití vysoko průtokových polyakrylonitrilových dialyzačních membrán. Je třeba monitorovat hladiny minerálů a kreatininu v séru. V případě neléčitelné bradykardie je indikována léčba kardiostimulátorem. Je třeba často sledovat vitální známky, minerály a kreatinin v séru.

Hydrochlorothiazid:

Mírná toxicita byla prokázána u dávek 25 - 50 mg podávaných malým dětem (2 – 3 roky) a 1 g dospělým.

K nejčastějším příznakům a projevů pozorovaným při předávkování patří příznaky způsobené deplecí minerálů (hypokalemie, hypochloremie, hyponatremie) a dehydratací z nadměrné diurézy. Pokud se podával rovněž digitalis, může hypokalemie akcentovat srdeční arytmie.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor ACE a diuretikum, ATC kód: C09BA03

Přípravek Diroton plus H je přípravek s fixní kombinací lisinoprilu (inhibitor antiotensin konvertujícího enzymu) a hydrochlorothiazidu (thiazidové diuretikum). Obě složky mají doplňující mechanismy účinku a aditivní antihypertenzivní účinek.

Lisinopril je inhibitor peptidyl-dipeptidázy. Inhibuje antiotensin konvertující enzym (ACE), který katalyzuje konverzi antiotensinu I na vazokonstrikční peptid, antiotensin II. Antiotensin II také stimuluje sekreci aldosteronu v kůře nadledvin. Inhibice ACE sníží hladinu antiotensinu II, což vede ke snížení cévního tonu a snížení sekrece aldosteronu; to může vyvolat i zvýšení kalemie.

Ačkoli se za hlavní mechanismus antihypertenzívního působení lisinoprilu považuje deprese systému renin-antiotensin-aldosteron, působí lisinopril antihypertenzívně i u hypertoniků s nízkými hladinami reninu. ACE je identický s kininázou II, enzymem, který degraduje bradykinin. Do jaké míry hraje zvýšená hladina bradykininu úlohu v terapeutickém účinku lisinoprilu, není dosud objasněno.

Hydrochlorothiazid je diuretikum a antihypertenzívum. Působí na mechanismus reabsorpce minerálů v distálních tubulech ledvin a zvyšuje vylučování sodíku a chloridů v přibližně stejném množství. Natriuréza může být doprovázena určitou ztrátou kalia a bikarbonátů. Mechanismus antihypertezního účinku thiazidů není znám. Thiazidy obvykle neovlivňují normální krevní tlak.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Souběžné podání lisinoprilu a hydrochlorothiazidu má pouze malý nebo žádný účinek na biologickou dostupnost obou látek. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi oběma složkami, pokud byly podány společně v jedné tabletě.

Lisinopril:

Absorpce

Po perorálním podání je vrcholové koncentrace lisinoprilu v séru dosaženo během asi za 7 hodin. Na základě izolace v moči bylo zjištěno, že průměrný rozsah absorpce lisinoprilu je zhruba 25 % při 6 – 60% variabilitě mezi pacienty v pásmu studovaných dávek (5 – 80 mg). Absolutní biologická dostupnost je u pacientů se srdečním selháním snížená přibližně o 16 %. Absorpce lisinoprilu není ovlivněna potravou.

Distribuce v organismu

Lisinopril se kromě cirkulujícího antiotensin konvertujícího enzymu (ACE) neváže na jiné proteiny v séru. Studie u potkanů ukazují, že lisinopril přechází obtížně hematoencefalickou bariérou.

Eliminace z organismu

Lisinopril se nemetabolizuje a je vylučován do moči prakticky v nezměněné podobě. Při opakovaném podávání lisinoprilu byl jeho efektivní poločas akumulace 12,6 hod. Clearance lisinoprilu u zdravých osob je přibližně 50 ml/min. Klesající sérové koncentrace vykazují protrahovanou terminální fázi, což nepřispívá k aktivnímu hromadění látky. Tato terminální fáze pravděpodobně představuje saturovatelnou vazbu na ACE a není úměrná dávce.

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním mají větší expozici lisinoprilu v porovnání se zdravými osobami (zvýšení AUC průměrně na 125 %), avšak na základě izolace lisinoprilu v moči bylo zjištěno, že dochází ke snížení absorpce přibližně o 16 % v porovnání se zdravými osobami.

Starší pacienti

U starších pacientů jsou přítomny vyšší koncentrace lisinoprilu v krvi a vyšší hodnoty plochy pod křivkou plasmatických koncentrací (zvýšení přibližně o 60 %) v porovnání s mladšími osobami.

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce ledvin vede ke snížení eliminace lisinoprilu, který se vylučuje ledvinami. Tento pokles se stává klinicky významným, pouze když se rychlost glomerulární filtrace sníží pod 30 ml/min. U mírné až střední poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 – < 80 ml/min.) se průměrná AUC zvýšila pouze o 13 %. U těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 5 – < 30 ml/min.) byl

pozorován 4,5násobný vzestup průměrné AUC. Lisinopril lze odstranit dialýzou. Během čtyřhodinové dialýzy poklesly plasmatické koncentrace lisinoprilu v průměru o 60 % při dialyzační clearanci mezi 40 a 55 ml/min.

Porucha funkce jater

Zhoršení funkce jater u pacientů s cirhózou mělo za následek snížení absorpce lisinoprilu (asi o 30 %, což bylo určeno izolací lisinoprilu v moči), avšak zvýšení expozice (zhruba o 50 %) v porovnání se zdravými osobami, což je dáno sníženou clearancí lisinoprilu.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid se z gastrointestinálního traktu rychle absorbuje. U člověka se asi 70 % perorálně podané dávky v terapeutické hladině absorbuje hlavně v duodenu a horní části jejuna. Strava absorpci neovlivňuje a vrcholové koncentrace je dosaženo mezi 2 – 4 hodiny po podání. Hodnota distribučního objemu se uvádí mezi 0,8 až 3 l/kg. Hydrochlorothiazid se nemetabolizuje, ale rychle se vylučuje ledvinami. Během 24 hodin se vyloučí nejméně 61 % nezměněné dávky. Terminální eliminační poločas je mezi 8 – 12 hodinami a 95 % absorbovaného hydrochlorothiazidu se vyloučí do moči. Diuretický účinek začíná do 2 hodin po perorálním podání dávky a vrcholu dosáhne po 4 hodinách. Trvání diuretického účinku je 6 – 12 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentou, avšak nikoli hematoencefalickou bariérou.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Lisinopril

Nebyly získány důkazy o tumorigenním účinku lisinoprilu, pokud byl podáván po dobu 105 týdnů samcům a samicím potkanů v dávkách až 90 mg/kg/den (přibližně 56x anebo 9x vyšší dávka než je maximální denní dávka pro člověka, na základě tělesné váhy resp. tělesného povrchu). Nebyly získány důkazy o kancerogenním účinku lisinoprilu, pokud byl podáván po dobu 92 týdnů (samcům a samicím) myším v dávkách až 135 mg/kg/den (přibližně 84x vyšších než je maximální doporučená denní dávka pro člověka). Tato dávka byla 6,8x vyšší než je maximální dávka pro člověka na základě tělesného povrchu u myši.

Lisinopril nebyl teratogenní u myší léčených 6. – 15. den březosti dávkami až 1000 mg/kg/den (625x vyšší než je maximální doporučená dávka pro člověka). Při dávkách do 100 mg/kg byl pozorován vzestup fetální resorpce. Při dávkách 1000 mg/kg bylo tomuto jevu zabráněno suplementací fyziologickým roztokem. Nebyly pozorovány případy fetotoxicity nebo teratogenity u potkanů léčených lisinoprilem v dávkách až 300 mg/kg/den (188x více než je maximální doporučená dávka u člověka) v 6. – 17 dni březosti. U potkanů, kteří dostávali lisinopril od 15. dne březosti až do 21. dne po vrhu mláďat, byla pozorována zvýšená incidence úmrtí mláďat během 2. až 7. dne po vrhu a nižší průměrná tělesná hmotnost mláďat 21. den po vrhu. Pokud byly samice suplementovány fyziologickým roztokem nedošlo ke zvýšení počtu úmrtí mláďat ani k poklesu jejich váhy.

Při podávání lisinoprilu v dávkách až 300 mg/kg/den samcům i samicím potkanů nebyly pozorovány nežádoucí účinky na reprodukci. Tato dávka je 188x vyšší než je maximální denní dávka pro člověka při stanovení v mg/kg a 30x vyšší při stanovení v mg/m2.

Hydrochlorothiazid

Dvouleté studie s krmením prováděné u myší a potkanů pod záštitou Národního toxikologického programu (NTP) nezjistily žádný kancerogenní potenciál hydrochlorothiazidu u samic myší (v dávkách až do zhruba 600 mg/kg/den) či u samců a samic potkanů (v dávkách až do zhruba 100 mg/kg/den). Tyto dávky jsou u myší 150x vyšší než je maximální dávka pro člověka stanovená v mg/kg a 12x vyšší při stanovení v mg/m2 a u potkanů jsou 25x vyšší při mg/kg a 4x vyšší při stanovení v mg/m2. NTP však získal nejasné důkazy o hepatokancerogenitě u myších samců.

U hydrochlorothiazidu nebyly ve studiích zjištěny nežádoucí účinky na fertilitu myší a potkanů obou pohlaví při expozicích, kterým byly tyto zvířecí druhy vystaveny v potravě, a to v dávkách až 100 mg/kg u myší a 4 mg/kg u potkanů před oplodněním a během březosti. U myší je tato dávka 25x vyšší

než je maximální dávka pro člověka stanovená v mg/kg a 2x vyšší při stanovení v mg/m2. U potkanů je tato dávka 1x vyšší než je maximální dávka pro člověka stanovená vi mg/kg a 0,2x vyšší při stanovení v mg/m2.

Lisinopril a hydrochlorothiazid

Výsledky sady studií zaměřených na mutagenitu a chromozomální aberace (Amesův test, analýza mutagenity na savčích buňkách, test alkalické eluce pro štěpení jednoho vlákna DNA a in vitro analýza chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínského křečka a in vivo test chromozomální aberace na kostní dřeni myší) neodhalily genotoxický potenciál kombinace lisinoprilu a hydrochlorothiazidu.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety

mannitol (E 421) hlinitý lak indigokarmínu (E 132) kukuřičný škrob předbobtnalý kukuřičný škrob dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého částečně předželatinovaný kukuřičný škrob magnesium stearát

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety

mannitol (E 421) hlinitý lak indigokarmínu (E 132) žlutý oxid železitý (E172) kukuřičný škrob předbobtnalý škrob dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého částečně předželatinovaný kukuřičný škrob magnesium stearát

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Tablety jsou baleny v PVC/ALU blistrech po 10 tabletách. V jedné papírové krabičce jsou 3 blistry.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21, 1103 Budapešť, Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: 58/668/08-C

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety: 58/669/08-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/DPRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26.11.2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

7.9.2012