Příloha č. 2 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls55491/2012

Příbalová informace

Dříve, než začnete lék užívat, přečtěte si prosím pečlivě tuto informaci. Pokud máte jakékoliv otázky, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.

DIPROPHOS Injekční suspenze Léčivá látka Betamethasoni dipropionas 6,43 mg/ml (odpovídá Betamethasonum 5,0 mg), Betamethasoni natrii phosphas 2,63 mg/ml (odpovídá Betamethasonum 2,0 mg) Pomocné látky Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát edetanu disodného, polysorbát 80, benzylalkohol, methylparaben, propylparaben, sodná sůl karmelosy, makrogol 4000, voda na injekci.

Držitel rozhodnutí o registraci do 30.9.2012 SP Europe, Bruxelles, Belgie od 1.10.2012 Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem Nizozemsko Výrobce Schering-Plough, Herouville, Francie Schering-Plough Labo N.V., Heist-op-den-Berg, Belgie Indikační skupina Hormony, glukokortikoidy pro lokální a depotní léčbu. Charakteristika DIPROPHOS patří do skupiny léků, známých jako kortikoidy. Tyto léky přispívají k ústupu zánětlivých změn. Zmenšují otoky, zarudnutí kůže, svědění a alergické reakce a často jsou užívány jako součást léčby mnoha různých nemocí.

Indikace DIPROPHOS lze užít jako součást léčby těžkých forem různých onemocnění, která reagují na kortizonoidní léky ústupem příznaků, jako jsou otoky, zarudnutí kůže, svědění a alergické reakce. Patří k nim onemocnění svalového a kosterního systému, jako jsou různé formy zánětů kloubů (artritida), zánětů váčku mezi svalem nebo šlachou (bursitida), sedacích (ischiadických) a ústřelových či kostních postižení a

onemocnění hluboko uložených tkání alergická onemocnění jako průduškové astma, senná rýma, zánět průdušek, lékové reakce nebo reakce na bodnutí hmyzem kožní onemocnění jako jsou záněty, svědění, kopřivka, vypadávání vlasů, lupénka (psoriáza), zbytnělé jizvy (keloidní jizvy), měchýřovitá trudovitost (cystická akné) a ostatní chorobné stavy podle posouzení lékaře.

Kontraindikace Nemůžete být léčeni přípravkem DIPROPHOS, jestliže se u vás v minulosti projevila alergická reakce (jako je kopřivka, kýchání, sípavý dech nebo jiné dýchací potíže) na tento lék či kterýkoliv jiný lék kortizonového typu. Neužívejte přípravek DIPROPHOS, trpíte-li jakýmkoliv plísňovým onemocněním. Interakce Ujistěte se, že jste svého lékaře informovali o všech dalších lécích, které užíváte, neboť dávkování některých léků je při současném užívání přípravku DIPROPHOS nutné upravit. K takovým lékům patří některé barbituráty, antibiotika, hormonální přípravky, diuretika a léky kardiovaskulární. Pokud se léky kortizonového typu aplikují současně s některými léky užívanými k omezení zánětlivých změn (antiflogistika) nebo s konzumací alkoholu, mohou se dostavit žaludeční nebo zažívací potíže. Pokud užíváte DIPROPHOS, upozorněte na to lékaře před každým laboratorním vyšetřením. Vliv na schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů Její ovlivnění nepřichází v tomto případě v úvahu. Zvláštní upozornění Než začnete užívat tento lék, informujte svého lékaře pokud:

Jste těhotná nebo kojíte Máte cukrovku (diabetes mellitus), poruchu štítné žlázy, onemocnění jater,

záchvaty, žaludeční nebo zažívací problémy, onemocnění ledvin, srdeční onemocnění nebo problémy s krevním tlakem, svalovou slabost, trpíte nedostatkem vápníku nebo jste měli psychiatrické problémy

Chystáte se k jakémukoliv typu očkování.

Dávkování DIPROPHOS se aplikuje injekčně, aplikaci provádí obvykle váš lékař nebo zdravotnický pracovník. Lékař stanoví dávku léku na základě vašich individuálních potřeb. S ohledem na možné nežádoucí účinky u dětí je na rozhodnutí lékaře volba dávky a doby podávání přípravku (viz část nežádoucí účinky). Přípravek vzhledem k obsahu benzylalkoholu není vhodný pro děti do 3 let. Lékařem předepsané dávkovací schéma je třeba dodržovat. Léčba předávkování Lékař bude pravidelně hodnotit váš zdravotní stav, aby si mohl být jist, že dostáváte skutečně odpovídající dávku léku.

Co dělat, když vynecháte dávku léku Bezprostředně kontaktujte svého lékaře. Jak ukončit léčbu Po déletrvajícím užívání nelze léčbu ukončit naráz váš lékař musí dávku snižovat postupně. Je třeba upozornit též jiného ošetřujícího lékaře, že jste delší dobu léčen kortikoidy. Nežádoucí účinky Vedle žádoucích účinků může mít lék i účinky nežádoucí. Pokud se některé z nich vyskytnou, vyžadují lékařskou péči. Vyhledejte svého lékaře vždy, trvá-li jakákoliv reakce na aplikaci přípravku DIPROPHOS delší dobu, působí-li vám obtíže nebo ji považujete za vážnou. U některých pacientů se mohou objevit i jiné typy nežádoucích účinků, než které jsou uvedeny níže. Vyhledejte svého lékaře i v případě jakékoliv jiné reakce. Obecně lze říci, že nežádoucí účinky spojené s aplikací léků kortizonového typu, včetně přípravku DIPROPHOS, závisí na velikosti dávky a délce léčby. K nežádoucím účinkům, které se mohou projevit v průběhu léčby patří: poruchy srdečního rytmu zadržování tekutin v organizmu zvýšený krevní tlak svalová slabost či bolest ztráty vápníku zeslabení a snadná zranitelnost kůže, zarudnutí kůže v obličeji, pomalejší hojení ran, alergické kožní reakce žaludeční vředy nebo jiné žaludeční nebo zažívací obtíže křeče pocity přehnaně dobré nálady (euforie) potíže se spaním závratě bolesti hlavy změny nálady poruchy zraku včetně zeleného očního zákalu (glaukomu) otoky v obličeji akné nepravidelná menstruace. U dětí může dlouhodobější užívání kortikoidů omezit růst. Uchovávání Uchovávat při teplotě do 25 °C. Varování Přípravek nesmí být používán po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Uchovávejte mimo dosah dětí. Balení 1 x 1 ml ampule 5 x 1 ml ampule Datum poslední revize textu: 11.4.2012

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls55491/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU DIPROPHOS 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Betamethasoni dipropionas 6,43 mg/ml (odpovídá Betamethasonum 5,0 mg), Betamethasoni natrii phosphas 2,63 mg/ml (odpovídá Betamethasonum 2,0 mg) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční suspenze Čirý, bezbarvý, slabě viskózní roztok, obsahující snadno roztřepatelnou bílou suspenzi. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace DIPROPHOS je indikován pro léčbu akutních a chronických onemocnění reagujících na léčbu glukokortikody. Hormonální terapie je doplňkem konvenční léčby, nikoli její náhradou. Postižení muskuloskeletálního aparátu a měkkých tkání: Revmatoidní artritida; osteoartróza; bursitida; ankylózující spondylitida; epikondylitida; radikulitida; kokcydynie; ischias; lumbago; tortikolitida; gangliové cysty; exostóza; fasciitida. Alergická onemocnění: Chronické bronchiální astma (včetně adjuvantní léčby při status asthmaticus); senná rýma; angioneurotický edém; alergická bronchitida; sezónní a celoroční alergická rýma; reakce na léky; sérová nemoc; bodnutí hmyzem. Dermatologická onemocnění: Atopická dermatitida (numulární ekzém); neurodermatitida (lichen simplex); kontaktní dermatitida; závažná solární dermatitida; kopřivka; hypertrofický lichen planus; necrobiosis lipoidica diabeticorum; alopecia areata; diskoidní lupus erythematodes; psoriáza; keloidy; pemfigus; dermatitis herpetiformis; cystické akné. Onemocnění kolagenu: Diseminovaný lupus erythematodes; sklerodermie; dermatomyositida; periarteritis nodosa. Novotvary: Paliativní léčba leukémií a lymfomů u dospělých; akutní leukémie u dětí.

Ostatní onemocnění: Adrenogenitální syndrom; ulcerativní kolitida; regionální ileitida; sprue; podiatrická onemocnění (bursitida pod heloma durum; hallux rigidus; digiti quinti varus); afekce vyžadující subkonjunktivální injekci; hematologické dyskrazie reagující na léčbu kortikoidy; nefritida a nefrotický syndrom. DIPROPHOS lze užít rovněž v léčbě primární nebo sekundární adrenokortikální insuficience, měla by však být podle potřeby doplněna suplementací mineralokortikoidů. DIPROPHOS se doporučuje aplikovat: 1) Ve formě intramuskulární injekce při onemocněních reagujících na systémové kortikoidy; 2) V indikovaných případech přímo do postižené měkké tkáně; 3) Ve formě intraartikulární a periartikulární injekce při artritidě; 4) Přímo do léze při různých dermatologických onemocněních; 5) Ve formě lokální injekce při zánětlivých a cystických onemocněních nohou. 4.2. Dávkování a způsob podání VELIKOST DÁVEK JE VARIABILNÍ A MUSÍ BÝT STANOVENA VŽDY INDIVIDUÁLNĚ PODLE SPECIFICKÉHO ONEMOCNĚNÍ, JEHO ZÁVAŽNOSTI A REAKCE PACIENTA. Iniciální dávku je třeba zachovat nebo titrovat tak dlouho, dokud se nepodaří dosáhnout uspokojivé odpovědi. Pokud se této uspokojivé klinické odpovědi nedosáhne v přiměřeném čase, je třeba podávání přípravku DIPROPHOS ukončit a zahájit jinou odpovídající léčbu. S ohledem na možné nežádoucí účinky (viz část 4.4. Zvláštní upozornění) u dětí je na rozhodnutí lékaře volba dávky a doby podávání přípravku. Přípravek vzhledem k obsahu benzylalkoholu není vhodný pro děti do 3 let. Systémové podání: Při systémovém podání se léčba u většiny onemocnění zahajuje dávkou 1 – 2 ml, která se opakuje podle potřeby. Aplikace se provádí hlubokou intramuskulární injekcí do gluteálního svalu. Velikost dávky a dávkovací intervaly závisejí na závažnosti pacientova stavu a jeho odpovědi na léčbu. U závažných onemocnění, jako je lupus erythematodes nebo status asthmaticus, které byly řešeny odpovídajícími život zachraňujícími procedurami, je většinou třeba zahájit léčbu dávkou 2 ml. Široké spektrum dermatologických postižení dobře reaguje na intramuskulární injekci přípravku DIPROPHOS v dávce 1 ml, která se může podle terapeutické odpovědi opakovat. Při onemocněních respiračního traktu dochází k ústupu příznaků během několika hodin po intramuskulární injekci přípravku DIPROPHOS. Dávkou 1 – 2 ml se dosahuje účinné kontroly symptomů u bronchiálního astmatu, senné rýmy, alergické bronchitidy a alergické rýmy. V léčbě akutní či chronické bursitidy bylo dosaženo vynikajících výsledků s injekcemi přípravku DIPROPHOS v dávce 1 – 2 ml, které se mohou v případě potřeby opakovat. Místní podání: Ojediněle je nutné podávat současně s přípravkem DIPROPHOS lokální anestetikum. Pokud je takové současné podání lokálního anestetika žádoucí, je třeba suspenzi přípravku

DIPROPHOS smísit (a to v injekční stříkačce, nikoli v ampuli) s jednoprocentním či dvouprocentním roztokem prokainiumchloridu nebo lidokainiumchloridu, přičemž je nutno užít lékové formy neobsahující parabeny. Lze užít také obdobná lokální anestetika. Je nutné se vyvarovat anestetik, obsahujících metylparaben, propylparaben, fenol atd. Nejprve se nasaje z ampule do injekční stříkačky požadovaná dávka přípravku DIPROPHOS, poté se přidá lokální anestetikum a s injekční stříkačkou se pak krátce potřese. U akutní subdeltoidní, subakromiální, olekranní a prepatelární bursitidy lze dosáhnout úlevy bolesti a obnovit pohyblivost v celém rozsahu během několika hodin intrabursální injekcí přípravku DIPROPHOS v dávce 1- 2 ml. Jakmile se podaří zvládnout akutní symptomy, může být chronická bursitida léčena za pomoci nižších dávek. U akutní tenosynovitidy, tendinitidy a peritendinitidy by měla k potlačení příznaků stačit jedna injekce přípravku DIPROPHOS. U chronických forem tohoto onemocnění může být v některých případech nutné opakovat injekce podle pacientova stavu. Při revmatoidní artritidě a osteoartróze dochází k ústupu bolestivosti a ztuhlosti během dvou až čtyř hodin po intraartikulárním podání přípravku DIPROPHOS v dávce 0,5 – 2 ml. Trvání symptomatického zlepšení dosahuje ve většině případů čtyř i více měsíců, u obou onemocnění je však značně variabilní. Intraartikulární injekce přípravku DIPROPHOS jsou dobře tolerovány jak v kloubu samotném, tak i v periartikulární tkáni. Doporučené dávky pro intraartikulární injekce činí: velké klouby (koleno, kyčel, rameno) 1 – 2 ml; středně velké klouby (loket, zápěstí, kotník) 0,5 – 1 ml; malé klouby (na nohou, rukou a hrudníku) 0,25 – 0,5 ml. Dermatologická postižení nejlépe reagují na přípravek DIPROPHOS při podání přímo do léze. Terapeutická odpověď některých lézí neléčených přímo může být výsledkem mírného systémového účinku léku. Při aplikaci do léze se doporučuje intradermální dávka 0,2 ml/cm2; aplikuje se rovnoměrně tuberkulinovou injekční stříkačkou s jehlou 26 gauge. Celkové množství injekční suspenze aplikované do všech lézí během jednoho týdne by nemělo překročit 1 ml. DIPROPHOS může být s dobrým účinkem využit rovněž u postižení nohy, která dobře reagují na léčbu glukokortikoidy. U bursitidy pod heloma durum lze dosáhnout účinné kontroly dvěma následnými injekcemi po 0,25 ml. U některých postižení, jako je hallux rigidus, digiti quinti varus a akutní dnavá artritida, může být ústup obtíží velmi rychlý. Ve většině případů se k injekci používá tuberkulinové injekční stříkačky s jehlou 25 gauge. Doporučené dávky, podávané v intervalech přibližně jednoho týdne, jsou: bursitida pod heloma durum nebo molle 0,25 – 0,5 ml; bursitida pod ostruhou patní kosti 0,5 ml; bursitida nad hallux rigidus 0,5 ml; bursitida nad digiti quinti varus 0,5 ml; synoviální cysty 0,25 – 0,5 ml; Mortonova neuralgie (metatarsalgie) 0,25 – 0,5 ml; tenosynovitida 0,5 ml; periostitida člunkovité kosti 0,5 ml; akutní dnavá artritida 0,5 – 1 ml. Jakmile je dosaženo odpovídající terapeutické odpovědi, je třeba stanovit optimální udržovací dávku, a to snižováním dávky iniciální po malých množstvích a ve vhodných časových intervalech, dokud se nedosáhne nejnižší možné dávky, která zaručuje potřebnou klinickou odpověď. Expozice pacienta zátěžovým situacím nesouvisejícím s daným onemocněním si může vyžádat zvýšení dávky přípravku DIPROPHOS. Pokud se s podáváním léku končí po delší léčbě, je třeba dávku snižovat postupně.

4.3. Kontraindikace Podávání přípravku DIPROPHOS je kontraindikováno u pacientů se systémovými mykotickými onemocněními a u osob s reakcemi přecitlivělosti na betamethason nebo jiné glukokortikoidy nebo na kteroukoli z komponent léku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití DIPROPHOS injekční suspenze není určena k intravenóznímu ani subkutánnímu podávání. Při užití přípravku DIPROPHOS je nutné dodržovat přísně aseptické postupy. DIPROPHOS injekční suspenze obsahuje dva estery betamethasonu, z nichž sodná sůl betamethasonfosfátu se z místa aplikace rychle vstřebává. Lékař podávající tento přípravek proto musí vzít v úvahu potenciální systémový účinek vyvolávaný touto rozpustnou komponentou. Při intramuskulární aplikaci u pacientů s idiopatickou trombocytopenickou purpurou je nutná zvýšená opatrnost. Intramuskulární injekce glukokortikoidů je nutno podávat hluboko do velkých svalů, aby se předešlo atrofii tkáně. Při aplikaci do měkkých tkání, lézí a kloubů mohou glukokortikoidy vyvolávat jak systémové, tak místní účinky. Pokud se v kloubu objeví tekutina, je nutné ji vždy vyšetřit k vyloučení přítomnosti septického procesu. Je třeba se vyvarovat lokální injekce do již infikovaného kloubu. Zvýšená bolestivost a lokální otok, postupující omezenost pohyblivosti kloubu, teplota a nevolnost svědčí pro přítomnost septické artritidy. Je-li diagnóza sepse potvrzena, je třeba zahájit odpovídající antimikrobiální léčbu. Glukokortikoidy by neměly být aplikovány do nestabilních kloubů, infikovaných oblastí a meziobratlových prostor. Opakované injekce do kloubů postižených osteoartrózou mohou urychlit destrukci kloubů. Je třeba se vyvarovat aplikace injekce přímo do šlach, neboť to zvyšuje pravděpodobnost jejich pozdější ruptury. Po intraartikulární aplikaci glukokortikoidů je třeba pacienta upozornit, aby pod vlivem symptomatického zlepšení příslušný kloub nepřetěžoval. S ohledem na vzácně se vyskytující anafylaktické reakce u pacientů léčených parenterálně podávanými glukokortikoidy je třeba na tuto možnost myslet před podáním léku, a to zejména u pacientů s lékovou alergií v anamnéze. Při dlouhodobé léčbě glukokortikoidy je třeba po zhodnocení poměru potenciálního prospěchu a rizika zvážit přechod z parenterální na perorální aplikaci.

V návaznosti na remisi nebo exacerbaci chorobného procesu, pacientově odpovědi na léčbu a jeho expozici emocionální nebo psychické zátěži, jakou představují závažné infekce, chirurgické výkony či úrazy, může být nutná úprava dávkování. Po ukončení dlouhodobé nebo vysokodávkové glukokortikoidní terapie by měl být pacient sledován po dobu až jednoho roku. Glukokortikoidy mohou potlačovat některé známky infekce, a naopak se během jejich užívání mohou objevit infekce nové. Užívání glukokortikoidů může způsobit sníženou obranyschopnost proti infekci a neschopnost infekci lokalizovat. Dlouhodobější podávání glukokortikoidů může vést ke vzniku posteriorní subkapsulární katarakty (zejména u dětí) a glaukomu s možným poškozením očních nervů a může podpořit vznik sekundárních očních virových nebo mykotických infekcí. Průměrně vysoké a vysoké dávky glukokortikoidů mohou vyvolat zvýšení krevního tlaku, retenci natria a tekutin a zvýšenou exkreci draslíku. Tyto účinky jsou méně pravděpodobné u syntetických derivátů, pokud nejsou podávány ve vysokých dávkách. Dojde-li k výše uvedené situaci, je třeba zvážit nutnost restrikce příjmu sodíku a doplnění draslíku. Všechny glukokortikoidy zvyšují rovněž exkreci vápníku. Pacienti léčení glukokortikoidy by neměli být během této léčby očkováni proti variole. Rovněž ostatních imunizačních procedur je vhodné se vyvarovat u pacientů užívajících glukokortikoidy, zejména ve vysokých dávkách a to vzhledem k možnému riziku neurologických komplikací a nedostatečné tvorbě protilátek. Je ovšem možné provádět imunizaci u pacientů užívajících glukokortikoidy jako substituční terapii, např. pro Addisonovu chorobu. Pacienty užívající glukokortikoidy v imunosupresivních dávkách je třeba upozornit, aby se vyvarovali možnosti nákazy varicelou nebo spalničkami, a pokud by onemocněli, aby co nejrychleji vyhledali lékařskou pomoc. Zvláště důležité je to u dětí. Podávání glukokortikoidů osobám s aktivní tuberkulózou by mělo být omezeno na případy fulminantního a diseminovaného onemocnění, kdy jsou glukokortikoidy užity k léčbě současně s vhodnými antituberkulózními léky. Je-li podání glukokortikoidů indikováno u pacientů s latentní tuberkulózou nebo pozitivním tuberkulinovým testem, je nutné je pečlivě sledovat, neboť by mohlo dojít k reaktivaci onemocnění. Během dlouhodobější terapie glukokortikoidy by se měla nemocným podávat chemoprofylaxe. Je-li v rámci této chemoprofylaxe užit rifampin, je nutné vzít v úvahu jeho účinek na zvyšování metabolické jaterní clearance glukokortikoidů a v návaznosti na to případně upravit dávkování. K léčbě jednotlivých onemocnění by se mělo používat co nejmenších možných dávek; pokud je možné dávku redukovat, mělo by se tak dít postupně. Příliš rychlé vysazení léčby glukokortikoidy může vést k lékově navozené sekundární adrenokortikoidní insuficienci, kterou lze minimalizovat pouze postupným snižováním dávek. Tato relativní insuficience může přetrvávat i několik měsíců po přerušení léčby; vzhledem k tomu je třeba – pokud během tohoto období dojde k zátěžové situaci – podávání glukokortikoidů obnovit. Jestliže už pacient glukokortikoidy užívá, lze zvážit zvýšení dávky.

Vzhledem k možnému zhoršení sekrece mineralokortikoidů je vhodné podat současně natrium a/nebo mineralokortikoidy. Účinky glukokortikoidů jsou zesíleny u pacientů s hypotyreózou a cirhózou. Zvýšené pozornosti je třeba u nemocných s očním herpes simplex, a to vzhledem k riziku perforace rohovky. Při užívání glukokortikoidů se mohou dostavit určité psychické poruchy; glukokortikoidy mohou zhoršit již existující psychickou nestabilitu nebo posílit psychotické tendence. Zvýšená opatrnost je nutná při podávání glukokortikoidů u následujících onemocnění: nespecifická ulcerativní kolitida, pokud existuje pravděpodobnost perforace, abscesu či jiné pyogenní infekce; divertikulitida; čerstvě vytvořené střevní anastomózy; aktivní či latentní peptický vřed; renální insuficience; hypertenze; osteoporóza; myasthenia gravis. Vzhledem k tomu, že výskyt a závažnost komplikací léčby glukokortikoidy závisejí na velikosti dávky a délce léčby, je nutno u každého konkrétního pacienta zvážit poměr potenciálního prospěchu a rizika. Protože podávání glukokortikoidů může zpomalit růst a vývoj a inhibuje endogenní produkci glukokortikoidů u kojenců a dětí, je při jejich dlouhodobější léčbě nutno pečlivě sledovat růstové parametry. U některých pacientů může podávání glukokortikoidů ovlivnit motilitu a počet spermií. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce s dalšími léky: Metabolismus glukokortikoidů se zvyšuje a jejich terapeutické účinky se snižují při současném podávání fenobarbitalu, fenytoinu, rifampinu nebo efedrinu. Při současném podávání glukokortikoidů a estrogenu je třeba u nemocných sledovat eventuální zvýšené účinky glukokortikoidů. Při současném podání glukokortikoidů a draslík šetřících diuretik může dojít k posílení hypokalemie. Při současném podávání glukokortikoidů a srdečních glykosidů se zvyšuje pravděpodobnost poruch srdečního rytmu nebo toxických účinků digitalisu v souvislosti s hypokalemií. Glukokortikoidy mohou zvyšovat depleci draslíku způsobovanou amfotericinem B. U všech pacientů užívajících uvedené lékové kombinace je proto nutné pečlivě sledovat hodnoty elektrolytů – a zejména draslíku - v séru. Současné podávání glukokortikoidů a antikoagulancií kumarinového typu může vést k vzestupu nebo poklesu antikoagulačních účinků a v některých případech vyžaduje úpravu dávkování. Kombinovaný účinek glukokortikoidů a nesteroidních protizánětlivých látek nebo alkoholu může vést k vyšší frekvenci nebo závažnosti gastrointestinálních vředových onemocnění.

Glukokortikoidy mohou snižovat koncentraci salicylátů v krevní plazmě. Při současném podávání kyseliny acetylosalicylové s glukokortikoidy při hypoprotrombinemii je třeba zvýšené opatrnosti. Pokud jsou glukokortikoidy podávány diabetikům, je v některých případech nutno upravit dávkování antidiabetik. Současné podání glukokortikoidů může inhibovat léčebnou odpověď na somatotropin. Interakce s laboratorními vyšetřeními: Podávání glukokortikoidů může ovlivnit výsledky tetrazolinového testu na bakteriální infekce a vést k falešně negativním výsledkům. 4.6. Těhotenství a kojení Vzhledem k tomu, že dosud nebyly provedeny žádné kontrolované studie hodnotící působení glukokortikoidů na reprodukční parametry, je při úvaze o užití přípravku DIPROPHOS u žen těhotných nebo ve fertilním věku nutno zvážit poměr očekávaného prospěchu z léčby a potenciálních rizik pro matku či plod. Děti matek, které v průběhu těhotenství užívaly vyšší dávky glukokortikoidů, je třeba pečlivě sledovat a pátrat u nich po známkách hypoadrenalismu. Vzhledem k potenciálním rizikům nežádoucích účinků přípravku DIPROPHOS na kojence je nutno posoudit, zda je vhodnější přerušit matčinu léčbu nebo kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Její ovlivnění nepřichází v tomto případě v úvahu. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky přípravku DIPROPHOS, které jsou obdobné jako u ostatních glukokortikoidů, souvisejí jak s velikostí dávky, tak i s délkou léčby. Obvykle se je daří odstranit nebo minimalizovat odpovídajícím snížením dávky; toto opatření se preferuje před úplným vysazením léku. Poruchy vodní a elektrolytové rovnováhy: Retence natria, ztráta kalia, hypokalemická alkalóza; retence tekutin; chronické srdeční selhání u náchylných pacientů; hypertenze. Muskuloskeletální: Svalová slabost a ochablost, glukokortikoidy navozená myopatie, ztráta svalové hmoty; zhoršení myastenických symptomů u myasthenia gravis; osteoporóza; vertebrální kompresní fraktury; aseptická nekróza krčku stehenní a pažní kosti; patologické fraktury dlouhých kostí; ruptury šlach; nestabilita kloubů (v důsledku opakovaných intraartikulárních injekcí). Gastrointestinální: Peptická vředová choroba s možností následné perforace a krvácení; pankreatitida; abdominální distenze; ulcerativní ezofagitida.

Dermatologické: Zhoršené hojení ran; atrofie kůže; tenká, fragilní kůže; petechie a ekchymózy; faciální erytém; zvýšené pocení; snížené reakce na kožní testy; reakce jako alergická dermatitida, urtikarie a angioneurotický edém. Neurologické: Konvulze; zvýšený nitrolební tlak s papiloedémem (pseudotumor cerebri), obvykle po léčbě; vertigo; bolesti hlavy. Endokrinní: Nepravidelnosti menstruačního cyklu; rozvoj cushingoidního stavu; zpomalení nitroděložního vývoje plodu nebo růstu dítěte po narození; neadekvátní sekundární adrenokortikální a hypofyzární odpověď, zejména v období stresových situací, jako je trauma, chirurgický výkon nebo onemocnění; snížená tolerance glukózy, manifestace latentního diabetes mellitus, zvýšená potřeba inzulínu nebo perorálních antidiabetik u diabetiků. Oftalmologické: Posteriorní subkapsulární katarakty; zvýšený nitrooční tlak, glaukom; exoftalmus. Metabolické: Negativní dusíková bilance v důsledku katabolismu proteinů. Psychiatrické: Euforie, proměny nálady; těžká deprese až po zjevné psychotické manifestace; změny osobnosti; insomnie. Ostatní: Anafylaxe nebo přecitlivělost a hypotenzní nebo šokové reakce. K dalším nežádoucím reakcím souvisejícím s léčbou glukokortikoidy patří ojedinělé případy ztráty zraku v důsledku podávání léku přímo do lézí v oblasti obličeje a hlavy, hyperpigmentace nebo hypopigmentace, subkutánní nebo kutánní atrofie, sterilní abscesy, poinjekční zarudnutí (po intraartikulární aplikaci) a artropatie. 4.9. Předávkování Symptomy: Akutní předávkování glukokortikoidy, včetně betamethasonu, nevede k situacím ohrožujícím život. Nadměrné užívání glukokortikoidů po několik dnů by - s výjimkou extrémně vysokých dávek - při nepřítomnosti specifických kontraindikací, jako je diabetes mellitus, glaukom nebo aktivní peptická vředová choroba, nebo současné podávání digitalisu, antikoagulancií kumarinového typu nebo kalium šetřících diuretik, nemělo způsobovat škodlivé účinky. Léčba: Komplikace plynoucí z metabolických účinků glukokortikoidů nebo z jejich vlivu na exacerbaci základního nebo současně přítomného onemocnění, nebo z lékových interakcí, je třeba léčit odpovídajícím způsobem. Pacient by měl mít dostatečný přísun tekutin a je třeba monitorovat hladinu elektrolytů v séru a v moči; zvláštní pozornost je přitom třeba věnovat sodíkové a draslíkové rovnováze; pokud je nutné, je třeba případné poruchy elektrolytové rovnováhy léčit.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina Hormony, glukokortikoidy pro lokální a depotní léčbu. Mechanismus účinku DIPROPHOS injekční suspenze je kombinací rozpustného a málo rozpustného esteru betamethasonu, která poskytuje silné protizánětlivé, antirevmatické a antialergické účinky u onemocnění dobře reagujících na glukokortikoidy. Okamžitého účinku se dosahuje prostřednictvím rozpustného esteru – sodné soli betamethasonfosfátu – který se rychle vstřebává bezprostředně po podání injekce. Dlouhodobější účinek je výsledkem působení esteru – betamethasondipropionátu – který je rozpustný jen málo a tvoří tak rezervu pro postupnou absorpci účinné látky; výsledkem je zmírnění symptomů po delší období. Malá velikost krystalů betamethasondipropionátu umožňuje použít pro intradermální aplikaci a aplikaci do lézí tenkou injekční jehlu (až 26 gauge). Glukokortikoidy, k nimž patří i betamethason, mají významné a značně různorodé metabolické účinky a modifikují imunitní reakce organismu na nejrůznější stimuly. Betamethason má vysokou glukokortikoidní a mírnou mineralokortikoidní aktivitu. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Všeobecné informace Betamethasondipropionát a sodná sůl betamethasonfosfátu jsou absorbovány z lokálních míst vpichu injekce a mají lokální a systémové terapeutické a farmakologické účinky. Betamethason je metabolizován v játrech. Chemicky je betamethason dostatečně významně odlišný od přirozených kortikoidů, aby nebyl ovlivněn jeho metabolizmus. Plazmatický poločas eliminace po orálním nebo parenterálním podání betamethasonu je 300 minut, ve srovnání s hydrokortisonem, u kterého je přibližně 90 minut. U pacientů s nemocí jater je clearance betamethasonu pomalejší než u zdravých jedinců. Bylo zjištěno, že biologicky účinná hladina kortikoidů souvisí více s volným kortikoidem spíše než s celkovou koncentrací kortikoidů v plazmě. Betamethason je značně vázán na plazmatické bílkoviny (průměr rozmezí koncentrací = 62,5%) nicméně, při normálních hladinách v plazmě je hydrokortison vázán z 89%. Betamethason v koncentraci až 100krát vyšší než hydrokortison neovlivňuje vazbu hydrokortisonu betamethason se váže hlavně na albumin. Poločas eliminace betamethasonu v plazmě podaného systémově je 300 minut, biologický poločas je 36 – 54 hodin. Kombinace betamethasondipropionátu/sodné soli betamethasonfosfátu Sodná sůl betamethasonfosfátu, podaná intramuskulárně, byla ihned absorbována a bezprostředně hydrolyzována, maximum hladiny v krvi bylo dosaženo za 60 minut vylučovala se téměř kompletně v prvním dni po podání, velmi málo močí. Naopak betamethasondipropionát se absorboval velmi pomalu, postupně byl metabolizován a částečně vylučován po dobu více než 10 dní.

Klinické studie Intramuskulární injekce 1,0 ml přípravku DIPROPHOS působí počátek úlevy během několika málo hodin, v některých případech během jedné hodiny. Prodloužená remise symptomů po dobu 3 a často 4 týdnů, byla zjištěna u významného počtu pacientů, kteří dostali jednorázovou intramuskulární injekci přípravku DIPROPHOS. Lokální, intraartikulární a periartikulární injekce přípravku DIPROPHOS působí ve většině případů okamžitý počátek úlevy během 24 hodin a v některých případech během několika málo hodin. Okamžitá úleva od bolesti a otoku a zlepšení pohyblivosti je obyčejně způsobeno dlouhotrvajícím účinkem betamethasondipropionátu po dobu 4 týdnů nebo více a může být trvalá podle limitujících podmínek jednotlivce. Intraartikulární injekce přípravku DIPROPHOS částečně poskytuje žádoucí lokální aktivitu s minimálním nebo s žádným klinicky signifikantním systémovým efektem, zvláště jako přídatná léčba pro kontrolu stavu artritidy. 5.3. Předklinické údaje, vztahující se k bezpečnosti Betamethasondipropionát: Studie toxicity po jednorázových intramuskulárních dávkách betamethasondipropionátu byly provedeny u myší, potkanů, králíků a psů studie toxicity po jednorázové orální dávce byly provedeny u myší, potkanů, morčat a psů. Hodnoty LD50 se spolehlivostí 95%:

Intramuskulární podání

Orální podání

___________________________________________________ Myši

60,7 – 94,1 mg/kg

2000 mg/kg

Potkani

100 mg/kg

6240 mg/kg

Psi

29,8 mg/kg

780 mg/kg

Studie toxicity po opakovaném orálním podávání po dobu 4 týdnů u psů (0,05 0,5 nebo 1,0 mg/kg) a myší (0,12 0,36 1,2 nebo 3,6 mg/kg) neprokázaly žádné známky toxicity. Hematologické, biochemické a fyziologické rozdíly, jakož i změny orgánů, závislé na dávce, byly typické pro podávání kortikoidů a byly reverzibilní. Ve studii toxicity u potkanů trvající 2 týdny, byl betamethasondipropionát injikován intramuskulárně jedenkrát denně (buď 0,05 0,15 nebo 0,50 mg/kg) nebo jedenkrát týdně (buď 0,35 1,0 nebo 3,50 mg/kg). Nebyly pozorovány žádné změny kromě těch, které byly očekávané po podávání kortikoidů. Podobné výsledky byly zjištěny u psů (0,35 1,0 nebo 3,5 mg/kg). Nežádoucí účinky byly minimální byla pozorovaná mírná retence solí, diuréza a dehydratace kůže. Nebyla zjištěna svalová atrofie ireverzibilní testikulární atrofie nastala u jednoho zvířete s vysokou dávkou. Ve studii toxicity trvající 13 týdnů, byly potkanům intramuskulárně podávány jednou týdně dávky betamethasondipropionátu buď 0,1 0,5 nebo 1,0 mg/kg, zkoušené léčivo bylo dobře tolerováno. Roční studie toxicity betamethasondipropionátu podávaném intramuskulárně potkanům buď jednou týdně v dávce 0,5 nebo 3,5 mg/kg, nebo každý druhý týden v dávce 1,5 nebo 3,0 mg/kg ukázala, že betamethasondipropionát byl dobře tolerován. Minimální lokální tkáňová iritace se vyskytla v místě podání injekce byly pozorované mírné účinky systémového

podávání kortikoidů, závisející na dávce. Nebyla pozorována toxicita nebo známky karcinogenní aktivity. Roční studie toxicity byla provedena u psů s betamethasondipropionátem podávaném intramuskulárně ve dvou dávkovacích režimech: jednou týdně v dávce 0,05 nebo 0,10 mg/kg, nebo každý druhý týden v dávce 0,05 0,10 nebo 0,25 mg/kg. Byly pozorované pouze fyziologické účinky, závislé na dávce, jako eosinopenie, polyurie a adrenokortikoidní atrofie. Toxické efekty nebyly zaznamenané. Tři ze čtyř myší, které dostávaly intramuskulárně denně betamethasondipropionát v dávce 0,325 mg/kg od 6 do 15 dne po spáření, měly normální počet plodů. Vyšší dávka do 32,5 mg/kg způsobila resorpci zárodků. Potkani dostávali intramuskulárně denně betamethasondipropionát v dávkách 1 nebo 2 mg/kg od 6 do 15 dne po spáření. Nežádoucí účinky nebyly pozorované ani u matek, ani u potomků. Sodná sůl betamethasonfosfátu Byly provedeny studie jednorázového parenterálního podání sodné soli betamethasonfosfátu u myší, potkanů a psů a orálního podání u myší. U jednotlivých druhů nebyly zjištěné významné rozdíly. Po intraperitoneálním, subkutánním, intravenózním nebo intramuskulárním podání sodné soli betamethasonfosfátu byly hodnoty LD50 u potkanů a myší podobné (kolem 9000 mg/kg). Po

orálním podání u myší byla hodnota LD50 1460 mg/kg.

Po orálních dávkách betamethasonu byl pozorován pokles plodnosti u samců i samic potkanů. Byla zjištěna teratogenita betamethasonu u potkanů a králíků po injekci sodné soli betamethasonfosfátu v dávkách jednou nebo dvakrát vyšších než jsou dávky lidské. Převažující malformací byl rozštěp patra. Schopnost kortikoidů indukovat rozštěp patra byl prokázán u mnoha zvířecích druhů. V dávkách čtyřikrát nebo osmkrát vyšších než jsou lidské vykazovala sodná sůl betamethasonfosfátu u potkanů a králíků embryocidní účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam všech pomocných látek Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát edetanu disodného, polysorbát 80, benzylalkohol, methylparaben, propylparaben, sodná sůl karmelosy, makrogol 4000, voda na injekci. 6.2. Inkompatibility Nebyly zjištěny. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5. Druh obalu a velikost balení Skleněná ampule, tvarovaná folie, krabička. Velikost balení : 1 x 1 ml, 5 x 1 ml 6.6. Návod k použití Před upotřebením protřepejte. Při systémovém podání se aplikace provádí intramuskulární injekcí. Intramuskulární injekci glukokortikoidů je nutno podávat hluboko do velkých svalů, aby se předešlo atrofii tkáně. Při místním podání do měkkých tkání, lézí a kloubů je ojediněle nutné podávat současně s přípravkem DIPROPHOS lokální anestetikum. Pokud je takové současné podání lokálního anestetika žádoucí, je třeba DIPROPHOS suspenzi smísit v injekční stříkačce. Nejprve se nasaje z ampule do injekční stříkačky požadovaná dávka DIPROPHOS injekční suspenze, poté se přidá lokální anestetikum a s injekční stříkačkou se pak krátce potřese. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI do 30.9.2012 SP Europe, Bruxelles, Belgie od 1.10.2012 Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/003/76-S/C 9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 26.4.1976 / 24.2.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 11.4.2012

DIPROPHOS, inj

Vnější obal

DIPROPHOS Betamethasonum 1 x 1 ml Injekční suspenze

ampule

Léčivá látka: Betamethasonum 7 mg/ml (betamethasoni dipropionas 6,43 mg/ml – betamethasonum 5,0 mg/ml) (betamethasoni natrii phosphas 2,63 mg/ml – betamethasonum 2,0 mg/ml). Pomocné látky: dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát edetanu disodného, polysorbát 80, benzylalkohol, methylparaben, propylparaben, sodná sůl karmelosy, makrogol 4000, voda na injekci. Pro intramuskulární, intraartikulární, intradermální a intralesionální podání. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.. Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. Držitel rozhodnutí o registraci: do 30.9.2012 SP Europe, Bruxelles, Belgie od 1.10.2012 Merck Sharp & Dohme B.V., Haarlem, Nizozemsko Číslo šarže: Použitelné do: Reg. číslo: 56/003/76-S/C

Vnitřní obal (ampule)

DIPROPHOS Betamethasonum 7 mg/ml 1 ml Není k intravenóznímu podání. do 30.9.2012 SP Europe od 1.10.2012 MSD Č. šarže: Použit. do:

DIPROPHOS, inj

Vnější obal

DIPROPHOS Betamethasonum 5 x 1 ml Injekční suspenze

ampule

Léčivá látka: Betamethasonum 7 mg/ml (betamethasoni dipropionas 6,43 mg/ml – betamethasonum 5,0 mg/ml) (betamethasoni natrii phosphas 2,63 mg/ml – betamethasonum 2,0 mg/ml). Pomocné látky: dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát edetanu disodného, polysorbát 80, benzylalkohol, methylparaben, propylparaben, sodná sůl karmelosy, makrogol 4000, voda na injekci. Pro intramuskulární, intraartikulární, intradermální a intralesionální podání Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.. Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. Držitel rozhodnutí o registraci: do 30.9.2012 SP Europe, Bruxelles, Belgie od 1.10.2012 Merck Sharp & Dohme B.V., Haarlem, Nizozemsko Číslo šarže: Použitelné do: Reg. číslo: 56/003/76-S/C

Vnitřní obal (ampule)

DIPROPHOS Betamethasonum 7 mg/ml 1 ml Není k intravenóznímu podání. do 30.9.2012 SP Europe od 1.10.2012 MSD Č. šarže: Použit. do: