Příloha č.2 k rozhodnutí o povolení souběžného dovozu sp. zn.:sukls47459/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable, tablety s řízeným uvolňováním

natrii valproas, acidum valproicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst

znovu.

 Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

 Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si

všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalovéinformaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co je DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable

užívat

3. Jak se DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable uchovávat6. Další informace

1. CO JE DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable A K ČEMU SE POUŽÍVÁDEPAKINE CHRONO 500 MG SÉCABLE je léčivý přípravek s protizáchvatovými účinky působící u různých druhů epileptických záchvatů (padoucnice) a mánie. Valproát, léčivá látka tohoto přípravku, snižuje možnost vzniku epileptických záchvatů, přičemž nepůsobí tlumivě ani nevyvolává ospalost. Může se užívat samostatně i v kombinaci s jinými přípravky určenými k léčbě epilepsie.

Mánie je stav, kdy můžete cítit velké vzrušení, rozjásanost, rozrušení, nadšení nebo hyperaktivitu. Mánie nastává při onemocnění zvaném „bipolární porucha“. DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable se užívá v případech, kdy není možné užívat lithium.

DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable se používá k léčbě různých druhů epileptických záchvatů u dospělých a dětí ve věku, kdy jsou schopny užívat tuto lékovou formu (obvykle od 3 let) a k akutní léčbě a prevenci manické fáze bipolární afektivní poruchy (maniodepresivní psychózy) u dospělých pacientů.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE DEPAKINE CHRONO500 mg sécable UŽÍVAT

Neužívejte DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable

 jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na valproát sodný nebo na kteroukoli další

složku přípravku DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable,

 jestliže máte aktivní zánět jater (např. infekční žloutenka) nebo onemocnění jater, pokud jste v minulosti měl(a) Vy nebo někdo z Vašich blízkých příbuzných závažný

zánět jater, zejména zapříčiněný užíváním léků ,

 pokud máte tzv. porfyrii (velmi vzácné metabolické onemocnění).

Pokud si myslíte, že by se Vás některý z výše uvedených problémů mohl týkat nebo si nejste jist(a), zeptejte se svého lékaře dříve, než začnete DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable užívat.

Zvláštní opatrnosti při použití DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable je zapotřebí

 Jestliže se u Vás nebo u Vašeho dítěte objeví náhlé onemocnění, především během

prvních šesti měsíců léčby, a to zejména opakované zvracení, extrémní únava, bolest břicha, malátnost, slabost, ztráta chuti k jídlu, bolest v horní oblasti břicha, nevolnost, žloutenka (zežloutnutí kůže nebo očního bělma), otoky nohou nebo zhoršení epilepsie nebo se celkově necítíte dobře,

MĚL(A) BYSTE IHNED INFORMOVAT LÉKAŘE. U velmi malého počtu pacientů můžeDEPAKINE CHRONO 500 mg sécable ovlivnit činnost jater (a vzácněji slinivky břišní).

 Jestliže je DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable podáván dětem do 3 let věku, které

současně užívají další léky proti epilepsii nebo mají jiné neurologické nebo metabolické onemocnění a závažnou formu epilepsie.

 Obzvláště u malých dětí ve věku do 3 let nesmí být DEPAKINE CHRONO 500 mg

sécable podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou (aspirin).

 Pokud máte systémový lupus erythematodes (vzácné onemocnění). Jestliže máte poruchu metabolismu, zejména dědičný nedostatek enzymů, který vede

k poruše cyklu močoviny. Existuje riziko zvýšení hladiny močoviny v krvi.

 Pokud máte poruchu funkce ledvin. Lékař může shledat nutným zkontrolovat Vám

hladinu valproátu v krvi nebo upravit dávkování.

 Pokud přibýváte na váze, protože máte zvýšenou chuť k jídlu.

Někteří z pacientů léčených antiepileptiky jako je valproát trpěli představami, že si ublíží či vezmou život. Jestliže kdykoli pocítíte stejné myšlenky, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Některé léky mohou ovlivňovat účinky přípravku DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable a naopak.

Tyto léky zahrnují:

 neuroleptické látky (užívané k léčbě psychických poruch) léky užívané k léčbě deprese benzodiazepiny, které se užívají na spaní nebo k léčbě úzkosti jiné léky na epilepsii včetně fenobarbitalu, fenytoinu, primidonu, lamotriginu,

karbamazepinu, topiramátu

 zidovudin (užívá se k léčbě HIV infekce a AIDS)

 mefloquin (užívá se k léčbě a prevenci malárie) salicyláty (aspirin), viz také odstavec „Zvláštní opatrnosti při použití DEPAKINE

CHRONO 500 mg sécable je zapotřebí“

 antikoagulancia (látky zabraňující srážení krve) cimetidin (užívá se na žaludeční vředy) antibiotika jako je erytromycin, rifampicin karbapenemy (antibiotika určená k léčbě bakteriálních infekcí). Kombinace kyseliny

valproové (natrium-valproátu) s karbapenemy je třeba se vyvarovat, protože může snížit její účinek.

Tyto a další léky mohou působit na účinek přípravku DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable anebo DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable může ovlivňovat je. Může být zapotřebí upravit množství léku anebo použít zcela jiný lék. Lékař nebo lékárník Vám poradí, jak postupovat.DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable neovlivňuje účinnost perorální antikoncepce.

Lékař a lékárník Vám podají další informace o lécích, na které je třeba si dávat pozor anebo které je třeba vyloučit při užívání přípravku DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable.

Užívání DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable s jídlem a pitímBěhem léčby nelze požívat alkoholické nápoje.Užívejte ve stejnou denní dobu, nejlépe na počátku jídla.

Děti a mladistvíDěti a mladiství do 18 let věku:DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable by neměl být užíván k léčbě mánie u dětí a mladistvých do 18 let věku.

Těhotenství a kojeníNeužívejte tento léčivý přípravek, pokud jste těhotná nebo jste v plodném věku, pokud to přímo nenařídí Váš lékař. Pokud jste v plodném věku, musíte během léčby užívat účinnou antikoncepci.

Informace pro ženy v plodném věkuU žen, které užívají DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable, není neplánované otěhotnění žádoucí.Měla byste používat účinnou antikoncepci a poradit se předem s lékařem, pokud plánujeteotěhotnět. DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable nemá žádný vliv na účinnost antikoncepčníchpilulek.Je důležité prodiskutovat s lékařem těhotenství a epilepsii, a pokud jste epileptička, i se specialistou na epilepsii. Je důležité, abyste Vy i lékař souhlasili s užíváním DEPAKINE CHRONO 500 mg v případě otěhotnění.Děti narozené matkám léčeným přípravkem DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable mají většípravděpodobnost zdravotních problémů. Šance, že se tyto problémy projeví je menší, pokudtěhotenství řádně naplánujete.

Děti narozené matkám, které v těhotenství užívaly DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable, mohou mít vývojovou vadu.

DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable může zapříčinit zvýšené riziko vrozených vývojových vad u dítěte, např. tzv spina bifida (onemocnění, kdy se nesprávně vyvíjí páteř). Abnormální nitroděložní vývoj zárodku lze nicméně odhalit již v první fázi těhotenství prostřednictvím běžných screeningových testů.U dětí, jejichž matky v těhotenství užívaly valproát, byly rovněž zaznamenány vývojové poruchy chování, tzv. poruchy autistického spektra.

Pokud otěhotníte nebo si budete myslet, že můžete být těhotná a současně užíváte DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable, okamžitě to oznamte svému lékaři. Lékař Vám může přizpůsobit léčbu a/nebo předepsat kyselinu listovou jako doplněk stravy. Nesmíte přestat užívat DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable bez souhlasu svého lékaře, protože nekontrolovaná epilepsie představuje vážné ohrožení Vašeho zdraví i zdraví Vašeho dítěte.Novorozené děti matek, které v těhotenství užívaly DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable, mohou mít rovněž problémy se srážlivostí krve.

Informace pro ženy, které plánují těhotenství (viz informace pro ženy v plodném věku)

U žen léčených antiepileptiky není neplánované otěhotnění žádoucí. Poraďte se předem s lékařem, pokud plánujete otěhotnět, abyste se s lékařem dohodli a aby Vám lékař mohl upravit léčbu a/nebo dávku léku a aby mohl příslušně kontrolovat průběh Vašeho těhotenství.

Pokud zjistíte, že jste těhotná, řekněte to ihned svému lékaři.Informace pro ženy, které otěhotní během užívání přípravku DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable (viz informace pro ženy v plodném věku).

Pokud otěhotníte během léčby přípravkem DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable, okamžitě tooznamte svému lékaři.

KojeníDo mateřského mléka přechází jen velmi malé množství přípravku DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable, které obecně nepředstavuje pro dítě žádné riziko a obvykle není nutné přestat s kojením.Přesto se však poraďte s lékařem, zda své dítě můžete kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůZvláště na počátku léčby může užívání přípravku nepříznivě ovlivnit vykonávání činností vyžadujících zvýšenou pozornost (řízení motorových vozidel, obsluha strojů). Tuto činnost smíte vykonávat pouze po výslovném souhlasu lékaře, obecně se doporučuje neřídit a nevykonávat činnost vyžadující zvýšené soustředění.

Důležité informace o některých složkách DEPAKINE CHRONO 500 mg sécablePřípravek by měl být užíván s opatrností u pacientů s dietou zaměřenou na omezení příjmu sodíku, vzhledem k jeho obsahu v přípravku: 1 tableta s obsahem léčivé látky 500 mg obsahuje 47 mg sodíku.

3. JAK SE DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.Dávkování je přísně individuální. Obvyklá denní dávka u dospělých, dětí i starších osob je asi20 až 30 mg/kg tělesné váhy (maximálně 60 mg/kg/den, tato dávka by neměla být překročena), podávaná v jedné nebo dvou dávkách denně, ve stejnou denní dobu, nejlépe na počátku jídla. Tableta se polyká nerozkousaná a zapíjí se malým množstvím tekutiny (ne s obsahem oxidu uhličitého).Na počátku léčby je většinou dávka nižší, kterou v průběhu léčby zvyšuje lékař na obvyklé dávky. Léčba je vždy dlouhodobá.Dávkování při léčbě bipolárních poruch je stejné jako při léčbě epilepsie, s výjimkou podání dětem.

MánieDenní dávku stanoví lékař a bude Vás individuálně kontrolovat.

Úvodní dávkaDoporučená úvodní denní dávka je 750 mg.

Průměrná denní dávkaDoporučené denní dávky se obvykle pohybují v rozsahu 1000 až 2000 mg.Jestliže jste užil(a) více DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable, než jste měl(a)Předávkování může být nebezpečné. Pokud dojde k předávkování, které se obvykle projevujezmateností a útlumem, nebo k náhodnému požití přípravku dítětem, ihned se poraďte se svým lékařem.

Jestliže jste zapomněl(a) užít DEPAKINE CHRONO 500 mg sécableUžívání přípravku nesmí být náhle přerušeno.Přípravek je nutné užívat pravidelně, pokud si zapomenete vzít jednu dávku, vezměte si ji co nejdříve. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Dále pokračujte podle původního léčebného schématu. Dojde-li k vynechání více dávek, poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste přestal(a) užívat DEPAKINE CHRONO 500 mg sécableNepřestávejte DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable užívat ani neměňte dávkování, pokud tonenařídí lékař. Pokud bez porady s lékařem přestanete lék užívat, může se Vaše onemocnění zhoršit. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKYPodobně jako všechny léky, může mít i DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Vzácně jsou tyto nežádoucí účinky závažné, většinou však nikoli. Obvykle samy vymizí. V případě některých nežádoucích účinků může být zapotřebí vyhledat lékaře:

 nevolnost, bolesti v oblasti žaludku, průjem (zvláště na počátku léčby) třes, ospalost, poruchy koordinace pohybů útlum, nervové (tzv. extrapyramidové) poruchy kožní reakce např. vyrážka přechodné vypadávání vlasů poruchy menstruačního krvácení problémy se sluchem alergická reakce otoky nohou a chodidel přibývání hmotnosti problémy s ledvinami, noční pomočování nebo zvýšená potřeba močení

Pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků, okamžitě to oznamte lékaři. Můžete potřebovat neodkladnou lékařskou pomoc:

 změna vědomí, zvláštní chování spojené s častějšími nebo závažnějšími záchvaty

nebo bez nich, ztráta elánu, zejména při současném užívání fenobarbitalu a topiramátu nebo při náhlém zvýšení dávky přípravku DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable,

 opakované zvracení, extrémní únava, bolest břicha, malátnost, slabost, ztráta chuti k

jídlu, prudká bolest v horní části břicha, nevolnost, žloutenka (zežloutnutí kůže nebo očního bělma), otoky nohou nebo zhoršení epilepsie nebo celkový pocit špatného zdraví,

 problémy s krevní srážlivostí, spontánní vznik modřin nebo krvácení, vznik puchýřů a odlupování kůže závažné snížení počtu bílých krvinek nebo selhání funkce kostní dřeně, které se někdy

projeví horečkou a dýchacími obtížemi,

 zmatenost, která může být zapříčiněna nízkou hladinou sodíku v krvi, alergické otoky s bolestivými svědivými podlitinami (většinou v okolí očí, rtů, hrdla a

někdy na rukou nebo nohou),

 syndrom s vyrážkou, horečkou, zvětšením lymfatických uzlin a možnou poruchou

jiných orgánů.

DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable může také zapříčinit pokles počtu krevních destiček nebo červených krvinek.Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable UCHOVÁVATUchovávejte mimo dosah a dohled dětíUchovávejte při teplotě 15-25°C, na suchém místě.

DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACECo DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable obsahuje

 Léčivými látkami jsou:

natrii valproas 333 mg, acidum valproicum 145 mg (odpovídá celkovému množství 500 mg natrii valproas) v 1 tabletě s řízeným uvolňováním.

 Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: ethylcelulosa, hypromelosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, dihydrát sodné soli sacharinu, koloidní hydratovaný oxid křemičitý.Potah tablety: hypromelosa 2910/6, polyakrylátová disperze 30%, makrogol 6000, mastek, oxid titaničitý.

Jak DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable vypadá a co obsahuje toto baleníTablety s řízeným uvolňováním. Bílá, oválná potahovaná tableta s půlicí rýhou na obou stranách.Velikost balení: 100 (2 x 50) tablet s řízeným uvolňováním.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registracisanofi-aventis Slovakia, s.r.o.Bratislava, Slovenská republika

VýrobceSanofi Winthrop IndustrieAmbares, Francie

Sanofi Synthelabo Ltd.Fawdon, Newcastle upon TyneVelká Británie

Souběžný dovozce: Galmed, a.s. Ostrava, Česká republika

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:27.9. 2011

Příloha č.3 k rozhodnutí o povolení souběžného dovozu sp. zn.:sukls47459/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKUDEPAKINE CHRONO 500 mg sécabletablety s řízeným uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍDEPAKINE CHRONO 500 mg sécable: natrii valproas 333 mg, acidum valproicum 145 mg(odp. celkovému množství 500 mg natrii valproas) v 1 tabletě.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMATablety s řízeným uvolňovánímbílá, oválná potahovaná tableta s půlicí rýhou na obou stranách

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikacePřípravek se užívá k léčbě generalizované a parciální epilepsie, zvláště u následujícíchzáchvatů:

 generalizované a parciální se sekundární generalizací

 absence myoklonické záchvaty tonicko-klonické záchvaty atonické záchvaty smíšené záchvaty

 parciální:

jednoduché a komplexní záchvaty

 specifické syndromy (Westův, Lennox-Gastautův)

Přípravek se užívá v léčbě manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichžnení léčba lithiem tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů s akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem.

Přípravek se dále užívá k akutní léčbě a prevenci manické fáze u bipolárních poruch typu I. aII.

V určitých případech může být Depakine Chrono vhodnou volbou pro ženy, které mohouotěhotnět, za předpokladu, že volba byla učiněna na základě velmi pečlivého zvážení všechdůležitých okolností, a to poučenou pacientkou společně s lékařem (viz Zvláštní upozornění aopatření pro použití a Těhotenství a kojení).

4.2 Dávkování a způsob podáníDávku je nutno stanovit podle věku a tělesné hmotnosti; kromě toho je třeba brát ohled i naznačnou šíři individuální citlivosti na valproát.Přesná korelace mezi denní dávkou, sérovou koncentrací a terapeutickým efektem nebyladosud nalezena. V zásadě by optimální dávkování mělo být stanoveno podle klinické odpovědi; výsledky vyšetření plazmatické hladiny kyseliny valproové lze použít jen jako doplněk k výsledkům klinického sledování, pokud se nedosáhne přiměřené kontroly záchvatů nebo pokud hrozí výskyt nežádoucích účinků. Za účinné rozmezí se obvykle považuje 40-100 mg/l (300 - 700 µmol/l).

Zahájení terapie:

 U pacientů bez jiné antiepileptické medikace by měla být dávka postupně zvyšována

ve 2-3 denních intervalech tak, aby se optimální dávky dosáhlo asi za týden.

 U pacientů, kteří již užívali jiná antiepileptika, by měla náhrada valproátem probíhat

postupně tak, aby optimální dávky bylo dosaženo během 2 týdnů. Původní terapii je třeba rovněž vysazovat postupně.

 Přidávání dalšího antiepileptika, pokud je nutné, je také třeba provádět postupně.

Počáteční denní dávka činí obvykle 10-15 mg/kg tělesné hmotnosti, dále je třeba ji upravitpodle klinického účinku. Optimální dávka leží obvykle mezi 20-30 mg/kg. Pokud se však přivyšetření hladiny valproátu v séru terapeutického rozmezí nedosáhne a nedojde k uspokojivé kompenzaci choroby, je možno dávku přiměřeně zvýšit. Při denních dávkách vyšších než 50 mg/kg je třeba pacienty pečlivě sledovat. Neměla by být překročena maximální dávka 60 mg/kg/den.

Dávkování při léčbě epilepsie:Dospělí: obvyklá dávka leží v rozmezí 20 - 30 mg/kg denně.Děti: obvyklá dávka leží mezi 15 - 45 mg/kg denně.Starší osoby: Ačkoli se kinetika přípravku ve starším věku mění, nemá tato změna většíklinický význam a dávku je třeba opět stanovit podle klinické odpovědi.U starších pacientů se zvyšuje hladina volné (tj. nevázané) kyseliny valproové.Pokud je nezbytné zvýšit dávku, je doporučeno postupné zvyšování v týdenních intervalech o 5- 10 mg/kg/den jak u dospělých, tak u dětí.Neměla by být překročena maximální dávka 60 mg/kg/den.

Dávkování při léčbě bipolárních poruch (jen u dospělých pacientů):V léčbě mánie v rámci bipolárních poruch je doporučena úvodní dávka 20 mg/kg/den. Dávkaby měla být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický efekt.Dospělí: obvyklá dávka leží v rozmezí 20 - 30 mg/kg denně.Starší osoby: Ačkoli se kinetika přípravku ve starším věku mění, nemá tato změna většíklinický význam a dávku je třeba opět stanovit podle klinické odpovědi.U starších pacientů se zvyšuje hladina volné (tj. nevázané) kyseliny valproové.Pokud je nezbytné zvýšit dávku, je doporučeno postupné zvyšování v týdenních intervalech o 5 - 10 mg/kg/den.

Dávkování u manické epizody u bipolární poruchy:Dospělí:Denní dávka by měla být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem.Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázánpřijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti.Lékové formy s řízeným uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka by měla být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, kterázabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní dávka by měla být přizpůsobena klinickéodpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku.Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1 000 až 2 000 mg. Pacienti,kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, by měli být pečlivěmonitorováni.Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravitdávkování na nejnižší možnou účinnou dávku.Děti a mladiství:Bezpečnost a účinnost přípravku DEPAKINE CHRONO v léčbě manických epizod u bipolárníporuchy nebyla hodnocena u pacientů mladších 18 let.

Způsob podání:Vzhledem k tomu, že se jedná o formu s řízeným uvolňováním, lze přípravek podávat pouzejednou denně. Dělitelné tablety umožňují přesnější rozdělení dávek, přičemž řízené uvolňování je i při rozdělení tablety zachováno. Přípravek mohou při léčbě epilepsie užívat i děti, pokud jsou schopny přijímat tuto lékovou formu (obvykle od 3 let).

4.3 Kontraindikace

 přecitlivělost na valproát nebo pomocné látky akutní hepatitis chronická hepatitis závažná hepatopatie, zvláště poléková v osobní nebo rodinné anamnéze porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Jaterní dysfunkcePodmínky výskytu:Výjimečně byly zaznamenány případy vážného poškození jater, někdy i s fatálním zakončením.

Zkušenosti s epilepsií ukazují, že toto riziko se týká zejména kojenců a malých dětí do 3 letvěku s těžkým záchvatovým onemocněním, poškozením mozku, mentální retardací nebovrozenými metabolickými nebo degenerativními chorobami, kterým se podává kombinovanáantikonvulzivní terapie.

Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s rostoucím věkem výrazně klesá.K těmto jaterním poškozením dochází ve většině případů během prvních 6 měsíců léčby.Příznaky:Pro časnou diagnózu jsou podstatné klinické příznaky. V úvahu je třeba vzít, zejména urizikových pacientů, následující stavy, které mohou předcházet žloutenku (viz výše Podmínkyvýskytu):

 nespecifické příznaky, které se objevují náhle: astenie, anorexie, letargie, spavost,

někdy jsou provázeny opakovaným zvracením a bolestmi břicha,

 u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů.

Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékařivýskyt jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušnáklinická a laboratorní vyšetření jaterních funkcí.

Detekce:Vyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně běhemprvních 6 měsíců terapie. Kromě běžných zkoušek jsou vhodné i testy, které hodnotí syntézuproteinů, zvláště protrombinový čas. Pokud se potvrdí abnormálně nízký protrombinový čas,zvláště ve spojení s dalšími abnormalitami (významný pokles fibrinogenu a koagulačníchfaktorů; zvýšené hladiny bilirubinu a transamináz), je třeba přípravek vysadit. Pokud jsousoučasně podávány salicyláty, je třeba jejich podávání přerušit, neboť jejich metabolismus jepodobný.

PankreatitidaVelmi zřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím.Zvýšené riziko výskytu je u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem.Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty, neurologická poškození nebo další současněpodávaná antikonvulzívní terapie. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje rizikofatálních následků.Pacienti s akutními bolestmi břicha by měli být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvojepankreatitidy by léčba valproátem měla být ihned přerušena.

Ženy, které mohou otěhotnětValproát je antiepileptikem volby u pacientů s některými typy epilepsie jako je generalizovaná epilepsie ± s myoclonem nebo fotosensitivitou. Pro léčbu parciální epilepsie u fertilních pacientek by měl být valproát použit pouze u forem rezistentních na jinou léčbu.Jelikož epidemiologická data naznačují, že užívání valproátu během těhotenství sebou můženést vyšší riziko vzniku kongenitálních malformací než léčba ostatními antiepileptiky, nemělyby plodné ženy zahájit léčbu valproátem bez odborné konzultace s lékařem specialistou.Potřeba antiepileptické léčby by měla být přehodnocena v případě, že žena plánuje těhotenství (viz také bod 4.6 Těhotenství a kojení).

Sebevražedné myšlenky a chováníU pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případysebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studiíkontrolovaných placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírnězvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám adostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u valproátu. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba.

Pacienti a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Zvláštní opatření

 Vyšetření jaterních funkcí se doporučuje provést před zahájením terapie (viz 4.3

Kontraindikace) a pak pravidelně v prvních 6 měsících terapie, především u rizikovýchpacientů (viz 4.4.1 Zvláštní upozornění). Stejně jako u většiny ostatních antiepileptik můžedojít, zvláště na počátku léčby, k mírnému vzestupu jaterních enzymů. Tento vzestup bývápřechodný a izolovaný, bez klinických příznaků. U těchto pacientů je třeba provádětpečlivější a opakovaná laboratorní vyšetření (včetně protrombinového času) a případněpřistoupit k úpravě dávky.

 Před zahájením terapie se rovněž doporučuje provést hematologická vyšetření

(krevní obraz včetně počtu trombocytů, krvácivost, koagulační testy). Tato vyšetření je vhodné provést i před chirurgickou operací nebo v případě spontánního krvácení či zvýšené tvorby modřin (viz 4.8 Nežádoucí účinky).

 Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno (zvláště u dětí do 3 let) pro

zvýšené riziko hepatotoxicity.

 Vzhledem k výjimečně zaznamenaným imunitním poruchám je třeba zvážit možné

riziko při podávání přípravku pacientům s lupus erythematodes.

 Vzhledem k výjimečně zaznamenaným případům pankreatitidy by pacienti s akutními

bolestmi břicha měli být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy by léčbavalproáty měla být ihned přerušena.

 Rovněž pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, je třeba

před zahájením léčby provést příslušná laboratorní vyšetření vzhledem k riziku vznikuhyperamonémie.

 Antipsychotika a antidepresiva mohou snižovat křečový práh. Proto je třeba

pozornější sledování pacientů s epilepsií užívajících s těmito léčivy antiepileptika včetně valproátu.

 Podávání olanzapinu spolu s valproátem zvyšuje riziko neutropenie.

 Pacient by měl být informován o riziku zvýšení tělesné hmotnosti na začátku terapie;

měla by být zvolena vhodná strategie k minimalizaci takového rizika (viz 4.8 Nežádoucí účinky).

 Současné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není

doporučeno (viz bod 4.5).

DětiU dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však mělo býtjeho podávání zváženo vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku poškození jater nebopankreatitidy (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění).Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené rizikohepatotoxicity.

Pacienti s poruchou funkce ledvinU pacientů s renální nedostatečností může být nutné snížit dávky na základě vzestupu sérovéhladiny volné kyseliny valproové (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceÚčinky valproátu na jiná léčiva

- Neuroleptika, MAO inhibitory, antidepresiva a benzodiazepiny

Valproát může zvýšit účinek ostatních psychotropních léčiv jako jsou neuroleptika, MAOinhibitory, antidepresiva, benzodiazepiny. Je tedy nutné klinické sledování a případná úpravadávkování.

- FenobarbitalValproát zvyšuje plazmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního katabolismu) amůže se tedy projevit ospalost, zvláště u dětí. Lze proto doporučit klinické i laboratornísledování během prvních 15 dnů kombinované léčby. Pokud se ospalost objeví, je třeba dávky přizpůsobit.

- PrimidonPřípravek rovněž zvyšuje plazmatickou hladinu primidonu, čímž stoupá výskyt jehonežádoucích účinků (především sedace). Tyto účinky však s prodlužující se terapií mizí.Nicméně lze zejména na počátku léčby doporučit klinické sledování a případnou úpravu dávky.

- FenytoinValproát snižuje koncentraci celkového fenytoinu v plazmě, ale zvyšuje hladinu volnéhofenytoinu s možnými příznaky předávkování (kyselina valproová nahrazuje fenytoin ve vazběna bílkoviny a inhibuje jeho odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při stanovování hladiny fenytoinu v plazmě je nutné hodnotit především jeho volnou formu.

- KarbamazepinPři současném podávání valproátu s karbamazepinem může dojít k potenciaci toxického účinku karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje zvláště na počátku kombinované léčby, dávkování může vyžadovat úpravu.

- LamotriginSoučasným podáním lamotriginu spolu s valproátem může být zvýšeno riziko vyrážky, pokudje lamotrigin přidán k valproátu. Valproát inhibuje metabolismus lamotriginu, může dojítk prodloužení jeho poločasu - dávky lamotriginu je třeba v takovém případě snížit.

- ZidovudinPlazmatické koncentrace zidovudinu může valproát naopak zvyšovat a zhoršovat tak jehotoxické účinky.

Účinky jiných léčiv na valproát

Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu) snižujíkoncentraci valproátu v séru. V případě kombinované léčby je nutno dávky stanovit vzávislosti na klinické odpovědi a výši krevních hladin přípravků.Naopak, kombinace s felbamátem může hladinu valproátu zvýšit. Dávkování valproátu je paktřeba monitorovat.

Meflochin zvyšuje metabolismus kyseliny valproové a má konvulzívní účinek, při

kombinované léčbě se tedy mohou objevit záchvaty.

Při současném podávání valproátu a látek s vysokou afinitou k plazmatickým proteinům(kyselina acetylsalicylová) může dojít ke zvýšení koncentrace volného valproátu v séru.Přísné sledování protrombinového času je nutné při současném podávání antikoagulanciízávislých na vitaminu K.

Sérové hladiny valproátu mohou být také zvýšeny při současném podávání s cimetidinem nebo erytromycinem (jde o důsledek inhibice jaterního metabolismu).

KarbapenemyPři současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny valproové v krvi poklesla, a to až o 60 – 100% v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto by se měl lékař u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4).Rifampicin může snižovat hladinu valproátu v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického účinku.Proto může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.

Jiné interakceSoučasné podávání valproátu a topiramátu bylo spojeno s encefalopatií a /nebohyperamonémií. U pacientů léčených těmito dvěma látkami by měly být pozorně sledovány

příznaky a projevy hyperamonemické encefalopatie.Valproát obvykle neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost perorálních kontraceptiv.

4.6 Těhotenství a kojeníTento léčivý přípravek nemá být podáván těhotným ženám a nemá být podáván ženám vefertilním věku, pokud to není nevyhnutelně nutné (tj. v situacích, kdy je jiná léčba neúčinnánebo není tolerována). Ženy ve fertilním věku musí během léčby užívat účinnou antikoncepci.

TěhotenstvíNa základě zkušeností s podáváním matkám - epileptičkám lze rizika spojená s podávánímvalproátu během těhotenství definovat následujícím způsobem:

Riziko spojené se záchvaty:Během těhotenství představují tonicko-klonické záchvaty matky a status epileptikus s hypoxiízvláštní riziko smrti pro matku a nenarozené dítě.

Riziko spojené s podáváním valproátu sodného:U zvířat: teratogenní účinky byly prokázány na myších, potkanech a králících.U člověka: u potomků narozených matkám epileptičkám léčeným valproátem byla hlášenav porovnání s ostatní antiepileptickou léčbou vyšší incidence menších či větších vrozenýchmalformací včetně defektů nervové trubice, kraniofaciálních defektů, postižení končetin,kardiovaskulárních malformací, hypospadie a vícečetných malformací zahrnujících různétělesné systémy.Abnormální výsledky těhotenství se zdají být spojeny s vyšší celkovou denní dávkou a velikostí jednotlivé dávky. Existuje důkaz, že vysoké plasmatické vrcholové hladiny a vysoké jednotlivé dávky jsou spojeny s defekty neurální trubice. Incidence defektů neurální trubice roste se vzrůstajícím dávkováním.Incidence defektů neurální trubice spojená s užíváním valproátu je 1-2%.

Léčba kombinacemi antiepileptik může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie.

Epidemiologické studie naznačují vztah mezi expozicí natrium-valproátu in utero a rizikemopožděného vývoje (často spojeného s kraniofaciálními abnormalitami), zejména verbálníhoIQ.Je nicméně obtížné prokázat přímý vztah vzhledem k dalším souvisejícím faktorům jako jenízké IQ matky, genetické, sociální nebo společenské faktory a nedostatečná kontrola záchvatů matky během těhotenství.U dětí vystavených valproátu in utero byly rovněž zaznamenány poruchy autistického spektra.

Vzhledem k těmto údajům:Ženy, které plánují těhotenství, by měly být informovány o rizicích a prospěchu použitíDepakinu Chrono během těhotenství. Měly by konzultovat specialisty, kteří musí s pacientkou diskutovat sporné reprodukční otázky předtím, než je Depakine Chrono předepsán poprvé nebo plánuje-li žena již léčená Depakinem Chrono těhotenství.

Pokud žena plánuje těhotenství, je třeba znovu zhodnotit nutnost antiepileptické terapie. Připrofylaktickém podávání Depakinu Chrono u bipolárních poruch by mělo být zváženo jehovysazení.Pokud během těhotenství po pečlivém zvážení rizika a prospěchu pokračuje léčba Depakinem Chrono v jakékoli indikaci, doporučuje se užívání nejnižší možné účinné dávky ve více dávkách během dne a pokud možno jako přípravky s prodlouženým uvolňováním.

Je-li to považováno za vhodné, mělo by být před těhotenstvím zahájeno podávání folátův příslušných dávkách (5 mg denně), neboť to může minimalizovat riziko defektů nervovétrubice.

Pokud je terapie valproátem nutná a účinná, neměla by se v těhotenství přerušovat.Dále jsou vhodná příslušná prenatální vyšetření s ohledem na včasnou diagnostiku výšeuvedených malformací.

Riziko pro novorozence:U novorozenců matek užívajících valproát sodný během těhotenství byly zaznamenányvýjimečné případy hemorhagického syndromu. Tento hemorhagický syndrom souvisí shypofibrinémií; byla zaznamenána i afibrinémie, která může skončit fatálně. Tytohypofibrinémie zřejmě souvisí s poklesem množství koagulačních faktorů. Tento syndrom jetřeba v každém případě odlišit od poklesu faktorů závislých na vitaminu K, způsobenéhofenobarbitalem a induktory enzymů.

U novorozenců je tedy třeba vyšetřit příslušné parametry: počet trombocytů, plazmatickouhladinu fibrinogenu, koagulační faktory a srážlivost.

KojeníVylučování valproátu do mléka je nízké, koncentrace se pohybují mezi 1 a 10 % sérovýchkoncentrací matky. Na základě literárních údajů a klinických zkušeností užívání DepakinuChrono nevylučuje kojení, vezme-li se v úvahu bezpečnostní profil Depakinu Chrono, zejména možnost vzniku hematologických poruch (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojePacienty je nutno varovat před rizikem zvýšené ospalosti zvláště v případech kombinovanéantikonvulzivní terapie a při současném užívání valproátu a benzodiazepinů. Řízenímotorových vozidel a obsluha strojů se obecně nedoporučuje.

4.8 Nežádoucí účinkyNežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu následovně: velmi časté (≥1/10);časté (≥1/100; <1/10); méně časté (≥1/1000; <1/100); vzácné (≥1/10000; <1/1000); velmivzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy jater a žlučových cest:Vzácné: poškození jater (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění)

Gastrointestinální poruchy:Časté: nausea *, bolesti v horní časti břicha, průjem. Vyskytují se u některých pacientů nazačátku léčby, ale i bez přerušení léčby během několika dní obvykle vymizí. * také pozorována několik minut po intravenózním podání valproátu, spontánně odezněla po několika minutách.Velmi vzácné: pankreatitida, někdy s letálním zakončením (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění azvláštní opatření pro použití)

Poruchy metabolismu a výživy:Velmi vzácné: hyponatrémieNení známo: syndrom nepřiměřené sekrece ADH (SIADH)

Poruchy nervového systému:Méně časté: ataxieVelmi vzácné: reverzibilní demence spojená s reverzibilní mozkovou atrofiíNení známo: Bylo hlášeno několik případů stuporu a letargie, někdy vedoucí k přechodnémukómatu (encefalopatie). Tyto účinky byly izolované nebo spojené se zvýšeným výskytem křečí a vymizely po vysazení přípravku nebo snížení dávky. Tyto případy byly většinou popsány při kombinované léčbě (zvláště s fenobarbitalem nebo topiramátem) nebo po náhlém zvýšení dávek valproátu.Ojedinělé případy reverzibilního parkinsonismuSedaceExtrapyramidové poruchyPosturální tremor a somnolence – tyto účinky jsou přechodné a (nebo) závislé na dávce.Poměrně často se může vyskytnout izolovaná a mírná hyperamonémie beze změn jaterníchfunkčních testů. Není důvodem k ukončení léčby. Byla zaznamenána i hyperamonémieprovázená neurologickými symptomy. V těchto případech je nutno provést další vyšetření (viz bod 4.4 Zvláštní opatření).Při intravenózním podání valproátu sodného se několik minut po injekci může objevit závrať,která po chvíli spontánně odezní.

Poruchy krve a lymfatického systému:Časté: trombocytopenieVzácné: anémie, leukopenie nebo pancytopenieNení známo: Selhání kostní dřeně, včetně čisté aplázie červené řady. Agranulocytóza. Byly hlášeny ojedinělé případy snížení hladiny fibrinogenu v krvi a prodloužení protrombinového času, obvykle bez klinických příznaků a zvláště u vysokých dávek (valproát inhibuje druhou fázi agregace destiček) (viz také bod 4.6 Těhotenství a kojení).

Poruchy kůže a podkožní tkáně:Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom a erythemamultiforme, vyrážkaČasté: přechodná a/nebo na dávce závislá alopecie

Poruchy reprodukčního systému a prsů:Není známo: amenorea a dysmenorea

Cévní poruchy:Není známo: vaskulitida

Poruchy ucha a labyrintu:Vzácné: ztráta sluchu, reverzibilní nebo ireverzibilní

Poruchy ledvin a močových cest:Velmi vzácné: enurézaNení známo: Ojediněle se vyskytl reverzibilní Fanconiho syndrom, mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný.

Poruchy imunitního systémuNení známo: Angioedém, polékový hypereozinofilní syndrom (tzv. DRESS), alergické reakce.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:Velmi vzácné: nezávažné periferní otokyNení známo: Přibývání na váze: vzhledem k tomu, že je rizikovým faktorem pro syndrompolycystických ovárií, mělo by být pečlivě monitorováno (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění aopatření pro použití).

Psychiatrické poruchy:Není známo: Zmatenost

Vrozené, familiální a genetické vady:Viz bod 4.6 Těhotenství a kojení.

4.9 PředávkováníMezi příznaky předávkování obvykle patří kóma se svalovou hypotonií, hyporeflexií, miózou,zhoršenými respiračními funkcemi a metabolickou acidózou.Léčba je obvykle úspěšná, i když v souvislosti s masivním předávkováním byla popsána i úmrtí.Příznaky však mohou být velmi variabilní - u velmi vysokých plazmatických hladin valproátubyly popsány i křeče. Byly hlášeny případy otoku mozku a nitrolební hypertenze.Nemocniční léčba předávkování je symptomatická, může být vhodný výplach žaludku do 10-12 hodin po předávkování a monitorování vitálních funkcí.V několika ojedinělých případech byl úspěšně použit naloxon. V případě velmi vážnéhopředávkování byla úspěšně použita dialýza nebo hemoperfúze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antiepileptika – deriváty mastných kyselinATC kód: N03AG01

Jde o širokospektré antiepileptikum. Valproát má účinky především na nervový systém.Farmakologické studie prokázaly, že valproát má antikonvulzivní účinky v různých modelech

experimentální epilepsie (generalizované a parciální záchvaty). U člověka má valproát rovněžprokázánu antiepileptickou aktivitu u různých typů epilepsie. Hlavní mechanismus účinku jepravděpodobně spojen s posílením gabaergního přenosu.V některých in vitro studiích se ukázalo, že valproát sodný stimuluje replikaci viru HIV, aletento účinek je mírný a závisí na volbě experimentálního modelu a na individuální in vitroodpovědi buňky na valproáty. Důsledky pro klinické použití plynoucí z těchto pozorovánínejsou známy. Nicméně tato pozorování by měla být vzata v úvahu při interpretaci výsledkůzískaných na základě pravidelného sledování virové zátěže u HIV pozitivních pacientů, kteříužívají valproát sodný.

5.2 Farmakokinetické vlastnostiBiologická dostupnost valproátu sodného po perorálním podání se blíží 100 %. Distribučníobjem je omezen hlavně na krev a rychle se vyměňující extracelulární tekutinu. Koncentracekyseliny valproové v mozkomíšním moku se blíží jejím koncentracím v plazmě. Valproátprochází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka v koncentracích, které činí asi 1 - 10 % celkové sérové koncentrace. Při perorálním podávání se ustálené plazmatické koncentrace dosáhne poměrně rychle - za 3 až 4 dny. Valproát se ve vysoké míře váže na plazmatické bílkoviny, tato vazba závisí na dávce a je nasytitelná. Molekula valproátu je dialyzovatelná, ale vylučuje se pouze volná forma (která tvoří asi 10 %).Na rozdíl od ostatních antiepileptik, valproát nezvyšuje vlastní degradaci, stejně jako degradaci ostatních látek, např. antikoncepce s obsahem estrogenů a progestagenů. Příčinou je skutečnost, že valproát neindukuje enzym P 450.Poločas látky se pohybuje kolem 8 - 20 hodin, u dětí je obvykle kratší.Po konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci je valproát sodný vylučován hlavněmočí.

DEPAKINE CHRONO má jako forma s řízeným uvolňováním léčivé látky při podávánístejných dávek několik výhod:

 Mizí období latence po podání. Prodlužuje se absorpce. Maximální plazmatické koncentrace celkové i ve volné formě jsou nižší asi o 25 %, ale

relativně stabilní plateau se objeví do 4 - 14 hodin po perorálním podání. Vzhledem k těmto“useknutým” píkům koncentrace kyseliny valproové jsou vyrovnanější během celých 24hodin. Po podání ve dvou dávkách denně je výchylka kolísání plazmatických koncentracíasi poloviční.

 Korelace mezi dávkou a plazmatickými koncentracemi celkové i volné formy se více

blíží linearitě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravkuToxicita valproátu sodného je u zvířat nízká, a tím nižší, o čím menší zvíře se jedná.Akutní toxicita (vyskytující se při velmi vysokých dávkách) vyvolává symptomy jako ospalost,imobilitu a v případě, že léčba pokračuje po několik dní i koma a smrt (snížení činnosti CNS adestrukce jaterní tkáně).Chronická toxicita končí ztrátou chuti, úbytkem na váze, útlumem krvetvorby (hematopoetické a lymfatické tkáně) a atrofií varlat v důsledku zániku zárodečných buněk.

Např. u potkanů se neobjevuje žádný toxický účinek při dávkách pod 230 mg/kg/den. Známky chronické toxicity lze nalézt u dávek 400 mg/kg/den a akutní intoxikace začíná při1250 mg/kg/den.

Studie prováděné u myší, králíků a opic ukázaly teratogenní účinky na tkáně vycházejícíz neuronální lišty, např. encefalitis, rozštěp rtu, malformace žeber nebo obratlů.Při dávkách pod 60 mg/kg/den nemá valproát teratogenní účinky. Statisticky významnéanomálie se začínají objevovat při 200 mg/kg/den, zatímco evidentní teratogenní účinky lzepozorovat při dávkách kolem 600 mg/kg/den.

Zdá se, že valproát u potkanů při dávkách nižších než 350 mg/kg/den nezpůsobuje sníženífertility.V různých studiích prováděných s valproátem nebyl zjištěn žádný mutagenní (karcinogenní)potenciál.

LD50 valproátu sodného v mg/kg/den

Druh

P.O.

I.V.

Myš

1020-1070

750-1550

Potkan

670-1890

710-981

Morče

824

Křeček

1740-2190

Králík

1468-1650

KočkaPes

1420

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable:Jádro:Ethylcelulosahypromelosakoloidní bezvodý oxid křemičitýdihydrát sodné soli sacharinukoloidní hydratovaný oxid křemičitý.Potahová vrstva:hypromelosa 2910/6polyakrylátová disperze 30%makrogol 6000mastekoxid titaničitý.

6.2 InkompatibilityNeuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníUchovávejte při teplotě 15-25°, na suchém místě.

6.5 Druh obalu a velikost baleníPolypropylénová tuba s PE uzávěrem s desikantem,krabičkaVelikost balení: 100 (2 x 50) tablet s řízeným uvolňováním.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravkuŽádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIsanofi-aventis Slovakia, s.r.o.BratislavaSlovenská republika

Souběžný dovozce: Galmed, a.s. Ostrava, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO21/056/91-B/C/PI/001/11

9. DATUM REVIZE TEXTU27.9. 2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA- Depakine

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Depakine Chrono 500 mg sécable natrii valproas, acidum valproicumtablety s řízeným uvolňováním

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 500 mg tableta obsahuje: natrii valproas 333 mg, acidum valproicum 145 mg (odpovídá celkovému množství 500 mg natrii valproas).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Jádro: ethylcelulosa, hypromelosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, dihydrát sodné soli sacharinu, koloidní hydratovaný oxid křemičitý. Potahová vrstva: hypromelosa 2910/6, polyakrylátová disperze 30%, makrogol 6000, mastek, oxid titaničitý.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

100 tablet s řízeným uvolňováním

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Přípravek obsahuje 46,1 mg (2 mmol) sodíku v 1 tabletě. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Přípravek ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

8.

POUŽITELNOST

2

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě 15-25C, na suchém místě.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci referenčního přípravku v ČR: sanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika

Souběžný dovozce: Galmed, a.s., Těšínská 1349/296, Ostrava, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

21/056/91-B/C/PI//001/11

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

DEPAKINE CHRONO 500 mg sécable

17.

EAN kód

8594058234149