nahoru

Varianty

Kód	Náz.	Forma
0031968	INJ PLV SOL 1X1GM	Prášek pro injekční roztok, Injekce

nahoru

Příbalový létak CYTOSAR 1 G

PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Informace pro použití, čtěte pozorně!

Cytosar 100 mg

Cytosar 500 mg

(cytarabinum)

prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem

Cytosar 1 g

(cytarabinum)

prášek pro přípravu injekčního roztoku

Složení

Léčivá látka: Cytarabinum 100 mg, 500 mg a 1 g suché substance v 1 lahvičce.

Pomocné látky: Cytosar 100 mg, Cytosar 500 mg: benzylalkohol , voda na injekci (rozpouštědlo).

Cytosar 1 g pomocné látky neobsahuje.

Indikace

Cytosar se užívá především k dosažení a udržení remise u akutní nelymfocytární leukémie dospělých a dětí. Je účinný i při léčbě jiných forem leukémií, jako je akutní lymfocytární leukémie, chronická myeloidní leukémie (blastická fáze). Cytosar lze používat samotný nebo v kombinaci s dalšími cytostatiky; nejlepších výsledků se často dosahuje při použití kombinované terapie. Remise, navozené přípravkem Cytosar, bývají krátké, pokud nenásleduje udržovací léčba.

Cytosar byl experimentálně použit u řady nádorových onemocnění. Obecně lze říci, že u nemocných se solidními tumory byla léčba málo účinná.

U dětí s nonhodgkinským lymfomem byla úspěšná kombinovaná terapie, zahrnující i podání přípravku Cytosar.

Vysoké dávky přípravku Cytosar, 2 - 3 g/m² ve formě 1-3 hodinové i.v. infúze, podávané každých 12 hodin po dobu 2-6 dní jako samostatná léčba nebo spolu s dalšími chemoterapeutiky, byly účinné u leukémií se špatnou prognózou, refrakterních leukémií a relapsů akutních leukémií.

Cytosar samotný nebo v kombinaci s jinými léky (metotrexát, hydrokortison sukcinát sodný) se podává intratekálně k profylaxi nebo léčbě meningeálního postižení při leukémii.

Dávkování a způsob podání

Cytosar není účinný po perorálním podání. Schéma a způsoby podávání se liší podle zvoleného léčebného programu. Cytosar lze podávat intravenózní infuzí nebo injekcí, subkutánně a intratekálně. U některých pacientů se v místě injekce nebo infúze objevila tromboflebitida a vzácně pacienti pociťovali bolest a zánět v místě podkožní injekce. Ve většině případů však byl lék dobře snášen.

Někteří pacienti lépe tolerují vysoké dávky při podávání rychlou i.v. injekcí nežli pomalou infúzí. Tento jev souvisí s rychlou inaktivací léku a krátkou expozicí vnímavých normálních i nádorových buněk významně vysokým hladinám po rychlé injekci. Zdá se, že zdravé i nádorové buňky reagují podobně na tyto různé způsoby podání, z nichž ani jeden nebyl doložen jako klinicky zřetelně výhodnější.

Při indukční terapii akutní nelymfocytární leukémie je obvyklá dávka cytarabinu v kombinaci s dalšími cytostatiky 100 mg/m²/den kontinuální i.v. infúzí (ve dnech 1 až 7) nebo 100 mg/m² i.v. každých 12 hodin (ve dnech 1 až 7).

Současná doporučení ohledně použití při akutní lymfocytární leukémii je nutno vyhledat v příslušné literatuře.

Intratekální podání při meningeální leukémii

Cytosar se podává intratekálně při akutní leukémii v dávkách od 5 mg/m² do 75 mg/m² tělesného povrchu. Časové schéma se pohybuje od jednou denně po dobu 4 dní až po jednu injekci každé 4 dny. Nejčastěji používanou dávkou je 30 mg/m² každé 4 dny až do dosažení normálních nálezů v mozkomíšním moku, poté následuje ještě jedna další kúra. Dávkovací režim se obvykle řídí typem a závažností postižení centrálního nervového systému a reakcí na předchozí terapii.

Cytosar se podává intratekálně s hydrokortison sukcinátem sodným a metotrexátem, a to jako profylaxe u dětí s nově diagnostikovanou akutní lymfocytární leukémií a u léčby meningeální leukémie.

Sullivan informuje o trojkombinační profylaktické terapii, která zabránila pozdnímu postižení CNS a vykazovala podobné celkové výsledky vyléčení a přežití jako u pacientů, kde bylo jako iniciální profylaxe CNS užito ozařování CNS a intratekálně podávaný metotrexát. Cytosar byl podáván v dávce 30 mg/m², hydrokortison sukcinát sodný 15 mg/m² a metotrexát 15 mg/m². Před zahájením léčby by se měl lékař dobře seznámit s touto prací.

Preventivní trojkombinace může být prospěšná po úspěšné léčbě akutní meningeální epizody. Před zahájením takového programu musí být lékař obeznámen s odpovídající současnou literaturou.

POUŽITÍ U DĚTÍ

Použití přípravku Cytosar u dětí je podobné jako u dospělých.

PŘÍPRAVA ROZTOKU

Cytosar se používá především k přípravě roztoku pro jednorázové podání. Pokud se používá k opakovanému podání, musí rozpouštědlo obsahovat konzervační přísadu.

Cytosar lyofilizát pro injekce lze ředit vodou pro injekce, fyziologickým roztokem nebo 5% glukózou ve vodě s konzervační přísadou nebo bez ní.

Pro intratekální podání se doporučuje fyziologický roztok bez konzervačního činidla.

Maximální koncentrace, jíž lze dosáhnout po naředění přípravku Cytosar je 100 mg/ml. Roztok obsahující přesně 100 mg/ml získáme po přidání následujících objemů:

přidáno ml Cytosar

4,7 ml 500 mg

9,4 ml 1 g

18,7 ml 2 g

Návod k použití

100 mg pro intravenózní (i.v.), intratekální (i.t) a subkutánní (s.c.) podání

500 mg, 1 g a 2 g pro intravenózní podání.

Pro intratekální aplikaci nepoužívejte rozpouštědlo obsahující benzylalkohol. Doporučuje se 0,9% chloridu sodného bez konzervačních přísad.

K otevření ampulek není nutné použít žádný pilníček. Krček ampule již má v nejužším místě dělící rysku. Barevná tečka na horním konci pomáhá ampuli správně natočit. Uchopte ampuli tak, aby barevná tečka byla obrácena směrem k obličeji. Ampule se snadno otevře přiložením palce na barevnou tečku a jemným stiskem směrem dolů.

Kontraindikace

Cytosar je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na kteroukoliv složku přípravku.

Upozornění

Cytosar mohou používat pouze lékaři se zkušenostmi v nádorové chemoterapii.

K provádění indukční terapie je nutno pacienty hospitalizovat ve zdravotnickém zařízení s laboratorním a dalším potřebným zázemím, umožňujícím monitorování snášenlivosti léku a poskytujícím i dlouhodobě náležitou ochranu pacientům v souvislosti s toxickými účinky léku. Hlavním toxickým účinkem přípravku Cytosar je útlum kostní dřeně s leukopenií, thrombocytopenií a anémií. Mezi méně závažné nežádoucí účinky patří nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha, ulcerace dutiny ústní a jaterní dysfunkce.

Při rozhodování vhodnosti léčby přípravkem Cytosar musí lékař zvážit možný léčebný přínos pro pacienta v souvislosti se známými toxickými účinky tohoto přípravku. Nežli je učiněno rozhodnutí či započata terapie, musí být lékaři známo následující:

Cytosar způsobuje výrazný útlum kostní dřeně. U pacientů, u nichž již v minulosti došlo k

léky způsobenému útlumu kostní dřeně, je nutno zahajovat léčbu opatrně. Pacienti léčení tímto lékem musí být pod přísným lékařským dohledem a během indukční léčby je třeba denně kontrolovat počet leukocytů a trombocytů. Po vymizení blastů z periferní krve se provádí časté kontrolní vyšetření kostní dřeně. Pracoviště musí být vybaveno pro léčbu komplikací útlumu kostní dřeně, které mohou být i fatální (infekce v důsledku granulocytopénie a dalších poruch obranyschopnosti organismu a krvácení při trombocytopénii). Byl popsán případ anafylaxe s akutní kardiopulmonální zástavou, která si vyžádala resuscitaci. Došlo k němu bezprostředně po i.v. aplikaci přípravku Cytosar.

Po vysokých dávkách přípravku (2-3 g/m²) byla pozorována závažná, v některých případech fatální, toxicita pro CNS, trávicí ústrojí a plíce, odlišná od toxicity pozorované při konvenční léčbě. Tyto nežádoucí účinky zahrnují reverzibilní korneální toxicitu a hemoragický zánět spojivek, jimž lze předejít nebo je zmírnit podáním očních kapek s obsahem kortikoidů; dysfunkci mozku a mozečku, zpravidla reverzibilní, včetně změn osobnosti, somnolence a komatu; závažné ulcerace trávicího ústrojí, včetně pneumatosis cystoides intestinalis vedoucí k peritonitidě, sepsi a jaterním abscesům; otok plic, poškození jater se zvýšenou hyperbilirubinémií, střevní nekróza a nekrotizující kolitis.

U dvou pacientů léčených běžnými dávkami přípravku Cytosar v kombinaci s daunomycinem se objevila peritonitida a kolitida. Oba pacienti reagovali na neoperativní léčbu. Oba pacienti měli neutropenii a trombocytopenii a užívali četné další přípravky.

U dvou pacientů s dětskou akutní myeloidní leukémií, jimž byly intratekálně a intravenózně podány běžné dávky přípravku Cytosar, kromě řady dalších současně podávaných léků, došlo k vývoji pomalé progresivní ascendentní paralýzy vedoucí u jednoho z nich ke smrti.

Vzácně byla hlášena závažná vyrážka, která vedla k olupování pokožky. Úplná alopecie je častěji pozorována u terapie vysokými dávkami než u standardních postupů.

U terapie vysokými dávkami neužívejte rozpouštědlo, které obsahuje benzylalkohol. Je známa souvislost benzylalkoholu s fatálním "gasping" syndromem nezralých novorozenců. Rozpouštědlo s obsahem benzylalkoholu nepoužívejte ani při intratekálním podání. Mnoho lékařů užívá k ředění 0,9% roztok chloridu sodného pro injekce, který je bez konzervačních přísad a připravený lék ihned aplikují.

Po experimentálním podání kombinace vysoké dávky přípravku Cytosar a cyklofosfamidu k přípravě transplantace kostní dřeně byla pozorována kardiomyopatie s následným úmrtím. To však mohlo být důsledkem použitého dávkovacího režimu.

Syndrom náhlé dechové tísně, rychle vedoucí k otoku plic a radiograficky zřetelné kardiomegalii, byl pozorován v jednom zařízení u 16 z 72 pacientů po experimentální terapii vysokými dávkami přípravku, užité k léčbě relapsu leukémie. V jednom případě byly následky tohoto syndromu fatální.

Pacienti, jimž je podáván Cytosar, musí být často pravidelně kontrolováni. Naprostou nutností je častá kontrola počtu trombocytů a leukocytů. Při farmakologicky navozeném útlumu kostní dřeně s počtem trombocytů pod 50000 nebo počtem polymorfonukleárních granulocytů pod 1000/mm³ je třeba zvážit přerušení nebo změnu terapie. Počty formovaných elementů periferní krve mohou i po přerušení léčby dále klesat a dosáhnout nejnižších hodnot až po dobu 12 až 14 dnů po vysazení léku. Je-li to nutné, lze terapii obnovit, pokud se objeví jednoznačné známky dosažení úpravy funkce kostní dřeně (doloženo opakovaným vyšetřením kostní dřeně). Pacienti, u nichž musel být lék vysazen do dosažení "normálních" hodnot periferního krevního obrazu, mohou uniknout kontrole.

Při rychlém intravenózním podání velkých dávek si pacienti často stěžují na nevolnost a několik hodin po aplikaci injekce mohou zvracet. Tato reakce bývá mírnější, je-li lék podáván v infúzi.

K detoxikaci podstatné části podané dávky dochází v játrech. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater je vyšší pravděpodobnost toxicity CNS po léčbě vysokými dávkami přípravku Cytosar. U pacientů s postižením funkce ledvin nebo jater je tento lék nutno používat opatrně a pokud možno v nižší dávce.

U pacientů léčených přípravkem Cytosar se musí provádět opakované kontroly kostní dřeně a jaterních a renálních funkcí.

Stejně jako jiné cytotoxické přípravky může Cytosar vyvolat sekundární hyperurikémii následkem rychlého rozpadu nádorových buněk. Lékař musí u pacienta sledovat hladinu kyseliny močové v séru a být připraven použít náležitá podpůrná a farmakologická opatření k zvládnutí tohoto problému.

U pacientů léčených přípravkem Cytosar v kombinaci s dalšími léky byla popsána i akutní pankreatitida.

INTRATEKÁLNÍ POUŽITÍ

Intratekálně aplikovaný Cytosar může způsobit systémovou toxicitu, proto se indikuje pečlivé sledování hematopoezy. Antileukemická terapie musí být často modifikována. Závažnější projevy toxicity jsou vzácné. Nejčastěji uváděnými reakcemi po intratekálním podání jsou nauzea, zvracení a horečka; tyto reakce jsou mírné a spontánně odeznívají.

Byla popsána paraplegie. Nekrotizující leukoencefalopatie se vyskytla u 5 dětí; tito pacienti byli také léčeni intratekálně podávaným metotrexátem a hydrokortisonem a radiační léčbou CNS. Byla popsána i izolovaná neurotoxicita. Slepota postihla dva pacienty v remisi, jejichž léčba sestávala z kombinované systémové chemoterapie, profylaktického ozařování CNS a intratekální aplikace přípravku Cytosar. Pokud se Cytosar podává v odstupu několika dní intratekálně i intravenózně, existuje zvýšené riziko toxického poškození míchy; přesto je současné používání intravenózního a intratekálního přípravku Cytosar při závažných, život ohrožujících stavech, ponecháno na úvaze lékaře.

Fokální leukemické postižení centrálního nervového systému nemusí reagovat na intratekální Cytosar; více se může osvědčit radioterapie.

Interakce

Kombinace cytarabinu s ostatními protinádorovými nebo myelosupresivními přípravky nebo radiační terapií zvyšuje v některých případech jak cytotoxické tak i imunosupresivní působení přípravku.

Reverzibilní pokles rovnovážných hladin digoxinu v plazmě a renální exkrece glykosidů byly pozorovány u pacientů, kteří užívali beta-acetyldigoxin a chemoterapii obsahující cyklofosfamid, vinkristin a prednison s anebo bez přípravku Cytosar nebo prokarbazinu. Rovnovážná plasmatická koncentrace digitoxinu se nezměnila. Proto je třeba monitorovat hladiny digoxinu u nemocných léčených podobnou kombinací léků. U těchto nemocných je možné zvážit podávání digitoxinu jako alternativní léčbu.

In vitro interakční studie gentamycinu a cytarabinu ukázaly, že cytarabin souvisí se sníženou citlivostí kmenů K. pneumoniae. Podle této studie, pokud nedojde u pacientů s klebsielovou infekcí, léčených gentamycinem, k včasné terapeutické odpovědi, je třeba uvažovat o změně antibiotika.

U jednoho pacienta byla klinicky potvrzena možná inhibice účinku fluorocytosinu během léčby přípravkem Cytosar. Může se jednat o schopnost kompetitivně inhibovat vychytávání fluorocytosinu.

Těhotenství a kojení

Cytosar je znám svou teratogenitou u některých živočišných druhů.

Tento lék lze podávat ženám, které jsou gravidní nebo mohou otěhotnět, výhradně až po důkladném zvážení potenciálního přínosu a možných rizik pro matku i pro dítě. Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se chránily před otěhotněním.

V literatuře bylo nalezeno 32 případů, kdy byl Cytosar podáván během těhotenství buď samostatně nebo v kombinaci s jinými cytostatiky:

Narodilo se 18 normálních dětí, u čtyř z nich se jednalo o expozici v prvním trimestru. Pět dětí se narodilo předčasně nebo s nízkou porodní hmotností. Dvanáct z těchto osmnácti dětí bylo sledováno ve věku od 6 týdnů do 7 let a nevykázalo žádné abnormality. Jedno zdánlivě normální dítě zemřelo ve věku 90 dnů na gastroenteritidu.

Byly hlášeny dva případy malformací, jeden s defektem horních a dolních končetin, druhý s deformací končetiny a ucha. Oba z těchto případů byly exponovány v prvém trimestru.

Sedm dětí mělo různé potíže v novorozeneckém věku, zahrnující pancytopenii, přechodný pokles počtu bílých krvinek, hematokritu nebo destiček, poruchy elektrolytů, přechodnou eosinofilii a v jednom případě zvýšenou hladinu IgM a hyperpyrexii, pravděpodobně z důvodu sepse. Šest z těchto sedmi novorozenců se narodilo též předčasně. Dítě s pancytopenií zemřelo v 21 dnech na sepsi.

V pěti případech byl proveden potrat. Čtyři z plodů byly téměř normální, jeden z nich měl však zvětšenou slezinu a jiný vykazoval trisomii C chromozomu v choriové tkáni.

Vzhledem k vysokému riziku malformací při léčbě cytostatiky, zvláště během prvního trimestru, je nutno pacientky, jež jsou těhotné nebo které otěhotněly během léčby přípravkem Cytosar, informovat o hrozícím riziku pro plod a vhodnosti dalšího pokračování gravidity.

Stále zjevné, avšak značně snížené riziko hrozí, je-li terapie zahájena ve druhém nebo třetím trimestru. I když se pacientkám, jimž byl přípravek podáván ve všech třech trimestrech gravidity, narodily normální novorozenci, je nutno doporučit jejich další sledování.

Není známo, zda se tento lék vylučuje do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka vylučuje řada léků a vzhledem k možnosti závažných nežádoucích reakcí na cytarabin u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo podávání léku, přičemž je nutno vzít v úvahu význam léku pro matku.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek neovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

OČEKÁVANÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Cytosar způsobuje útlum kostní dřeně, proto lze očekávat po jeho podání anémii, leukopénii, trombocytopénii, megaloblastózu a pokles retikulocytů. Závažnost těchto reakcí závisí na dávce a dávkovacím režimu. Rovněž lze očekávat buněčné změny v morfologii kostní dřeně a periferních nátěrech.

Po 5denní kontinuální infúzi nebo injekcích 50- 600 mg/m² následuje pokles počtu leukocytů s bifázickým průběhem. Nezávisle na výchozím počtu, úrovni dávkování či jeho schématu dochází k poklesu již v průběhu prvních 24 hodin s vrcholem 7.- 9. den. Poté následuje krátký vzestup s maximy okolo 12. dne. Druhý, hlubší pokles, dosahuje maxima mezi 15.- 24. dnem. Během dalších deseti dní opět následuje rychlé zvýšení nad výchozí hodnotu. Útlum trombocytů lze pozorovat po 5 dnech s maximem mezi 12. až 15.dnem. Poté v dalších 10 dnech následuje rychlé zvýšení nad výchozí hodnoty.

Infekční komplikace

V souvislosti s použitím přípravku Cytosar samotného nebo v kombinaci s jinými imunosupresivy v dávkách, které ovlivňují buněčnou nebo humorální imunitu, se mohou vyskytovat virové, bakteriální, mykotické, parazitární nebo saprofytické infekce na kterémkoli místě těla. Tyto infekce mohou být mírné, ale též velmi závažné až fatální.

Cytarabinový syndrom

Cytarabinový syndrom popsal Castelberry. Projevuje se horečkou, myalgií, bolestmi kostí, případně bolestí na hrudi, makulopapulárním exantémem, konjunktivitidou a nevolností. Obvykle se vyskytuje 6 až 12 hodin po podání léku. V léčbě i prevenci tohoto syndromu působí příznivě podání kortikoidů. Pokud se příznaky tohoto syndromu zdají zvládnutelné, je vhodné počítat s kortikoidy i v další terapii přípravkem Cytosar.

NEJČASTĚJŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Anorexie, nauzea, zvracení, průjem, záněty a ulcerace v ústní dutině a anální oblasti, poruchy jaterních funkcí, horečka, exantém, tromboflebitida.

Nauzea a zvracení nejčastěji následují po rychlé intravenózní injekci.

MÉNĚ ČASTÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Sepse, celulitida v místě vpichu, kožní ulcerace, retence moči, renální poruchy, neuritida, neurální toxicita, bolest v krku, ezofogeální ulcerace, ezofagitida, bolest na hrudi, perikarditida, bolesti hlavy, kopřivka, pneumonie, bolesti břicha, kožní skvrny, žloutenka, konjunktivitida (někdy spolu s exantémem), závrať, alopecie, anafylaxe (viz 4.4.), alergický edém, pruritus, dušnost.

TERAPIE VYSOKÝMI DÁVKAMI

Po vysokých dávkách přípravku (2-3 g/m²) byla pozorována závažná, v některých případech fatální, toxicita pro CNS, trávicí ústrojí a plíce, odlišná od toxicity pozorované při konvenční léčbě. Tyto nežádoucí účinky zahrnují reverzibilní korneální toxicitu a hemoragický zánět spojivek, jimž lze předejít nebo je zmírnit podáním očních kapek s obsahem kortikoidů; dysfunkci mozku a mozečku, zpravidla reverzibilní, včetně změn osobnosti, somnolence a komatu; závažné ulcerace trávicího ústrojí, včetně pneumatosis cystoides intestinalis vedoucí k peritonitidě, sepsi a jaterním abscesům; otok plic, poškození jater se zvýšenou hyperbilirubinémií, střevní nekróza a nekrotizující kolitis.

U dvou dospělých pacientů s akutní nelymfocytární leukémií se vyvinula po konsolidaci vysokými dávkami přípravku Cytosar, daunorubicinu a asparaginázy periferní motoricko-senzorická neuropatie. Pacienty, léčené vysokými dávkami přípravku Cytosar, je nutno sledovat pro možnost rozvoje neuropatie; irreverzibilním neurologickým poruchám lze zabránit změnou dávkovacích režimů.

U deseti pacientů léčených experimentálními, středně vysokými dávkami přípravku Cytosar (1 g/m²) v monoterapii nebo s dalšími chemoterapeutiky (meta-AMSA, daunorubicin, etoposid) se vyvinula difúzní intersticiální pneumonitida nejasné příčiny, která by mohla souviset s podáním přípravku Cytosar.

Vzácně byla hlášena závažná vyrážka, která vedla k olupování pokožky. Úplná alopecie je častěji pozorována u terapie vysokými dávkami než u standardních postupů.

Pokud se použije léčba vysokými dávkami, nepoužívejte rozpouštědlo obsahující benzylalkohol.

Po experimentálním podání kombinace vysoké dávky přípravku Cytosar a cyklofosfamidu k přípravě transplantace kostní dřeně byla pozorována kardiomyopatie s následným úmrtím. To však mohlo být důsledkem použitého dávkovacího režimu.

Syndrom náhlé dechové tísně, rychle vedoucí k otoku plic a radiograficky zřetelné kardiomegalii byl pozorován v jednom zařízení u 16 z 72 pacientů po experimentální terapii vysokými dávkami přípravku užité k léčbě relapsu leukémie. V jednom případě byly následky tohoto syndromu fatální.

Předávkování

V případě předávkování přípravkem Cytosar neexistuje antidotum.

Dávky 4,5 g/m² podávané intravenózně v 1 hodinových infúzích každých 12 hodin v celkovém počtu 12 dávek vedly k irreverzibilnímu toxickému poškození CNS a ke smrti.

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, ATC kód LO1BC01.

Cytosar patří do skupiny antimetabolitů.

I když není mechanismus jeho účinku úplně jasný, zdá se, že cytarabin působí prostřednictvím inhibice DNA polymerázy. Omezená, avšak signifikantní inkorporace cytarabinu do DNA a RNA, je doložena.

Farmakokinetické vlastnosti

a) Resorpce

Perorálně podaný cytarabin je neúčinný; z gastrointestinálního ústrojí se vstřebává méně než

20 % perorálně podané dávky.

Poměrně konstantních plazmatických hladin lze dosáhnout kontinuální intravenózní infúzí.

Po subkutánní nebo intramuskulární aplikaci přípravku Cytosar

---

nahoru

Souhrn údajů o léku (SPC)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cytosar 100 mg

Cytosar 500 mg

Cytosar 1 g

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Cytarabinum 100 mg, 500 mg a 1 g suché substance v 1 lahvičce.

3. LÉKOVÁ FORMA

Cytosar 100 mg, Cytosar 500 mg

Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem

Popis přípravku: a) bílý lyofilisát pevně lpící u dna a stěny lahvičky

b) čirý bezbarvý roztok

Cytosar 1 g

Prášek pro přípravu injekčního roztoku

Popis přípravku: bílý lyofilisát pevně lpící u dna a stěny lahvičky

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Cytosar se užívá především k dosažení a udržení remise u akutní nelymfocytární leukémie dospělých a dětí. Je účinný i při léčbě jiných forem leukémií, jako je akutní lymfocytární leukémie, chronická myeloidní leukémie (blastická fáze). Cytosar lze používat samotný nebo v kombinaci s dalšími cytostatiky; nejlepších výsledků se často dosahuje při použití kombinované terapie. Remise, navozené přípravkem Cytosar, bývají krátké, pokud nenásleduje udržovací léčba.

Cytosar byl experimentálně použit u řady nádorových onemocnění. Obecně lze říci, že u nemocných se solidními tumory byla léčba málo účinná.

U dětí s nonhodgkinským lymfomem byla úspěšná kombinovaná terapie, zahrnující i podání přípravku Cytosar.

Vysoké dávky přípravku Cytosar, 2 - 3 g/m² ve formě 1-3 hodinové i.v. infúze, podávané každých 12 hodin po dobu 2-6 dní jako samostatná léčba nebo spolu s dalšími chemoterapeutiky, byly účinné u leukémií s nepříznivou prognózou, refrakterních leukémií a relapsů akutních leukémií.

Cytosar samotný nebo v kombinaci s jinými léky (metotrexát, hydrokortison sukcinát sodný) se podává intratekálně k profylaxi nebo léčbě meningeálního postižení při leukémii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Cytosar není účinný po perorálním podání. Schéma a způsoby podávání se liší podle zvoleného léčebného programu. Cytosar lze podávat intravenózní infuzí nebo injekcí, subkutánně a intratekálně. U některých pacientů se v místě injekce nebo infúze objevila tromboflebitida a vzácně pacienti pociťovali bolest a zánět v místě podkožní injekce. Ve většině případů však byl lék dobře snášen.

Někteří pacienti lépe tolerují vysoké dávky při podávání rychlou i.v. injekcí nežli pomalou infúzí. Tento jev souvisí s rychlou inaktivací léku a krátkou expozicí vnímavých normálních i nádorových buněk významně vysokým hladinám po rychlé injekci. Zdá se, že zdravé i nádorové buňky reagují podobně na tyto různé způsoby podání, z nichž ani jeden nebyl doložen jako klinicky zřetelně výhodnější.

Při indukční terapii akutní nelymfocytární leukémie je obvyklá dávka cytarabinu v kombinaci s dalšími cytostatiky 100 mg/m²/den kontinuální i.v. infúzí (ve dnech 1 až 7) nebo 100 mg/m² i.v. každých 12 hodin (ve dnech 1 až 7).

Současná doporučení ohledně použití při akutní lymfocytární leukémii je nutno vyhledat v příslušné literatuře.

Intratekální podání při meningeální leukémii

Cytosar se podává intratekálně při akutní leukémii v dávkách od 5 mg/m² do 75 mg/m² tělesného povrchu. Časové schéma se pohybuje od jednou denně po dobu 4 dní až po jednu injekci každé 4 dny. Nejčastěji používanou dávkou je 30 mg/m² každé 4 dny až do dosažení normálních nálezů v mozkomíšním moku, poté následuje ještě jedna další kúra. Dávkovací režim se obvykle řídí typem a závažností postižení centrálního nervového systému a reakcí na předchozí terapii.

Cytosar se podává intratekálně s hydrokortison sukcinátem sodným a metotrexátem, a to jako profylaxe u dětí s nově diagnostikovanou akutní lymfocytární leukémií a u léčby meningeální leukémie.

Sullivan informuje o trojkombinační profylaktické terapii, která zabránila pozdnímu postižení CNS a vykazovala podobné celkové výsledky vyléčení a přežití jako u pacientů, kde bylo jako iniciální profylaxe CNS užito ozařování CNS a intratekálně podávaný metotrexát. Cytosar byl podáván v dávce 30 mg/m², hydrokortison sukcinát sodný 15 mg/m² a metotrexát 15 mg/m². Před zahájením léčby by se měl lékař dobře seznámit s touto prací.

Preventivní trojkombinace může být prospěšná po úspěšné léčbě akutní meningeální epizody. Před zahájením takového programu musí být lékař obeznámen s odpovídající současnou literaturou.

POUŽITÍ U DĚTÍ

Použití přípravku Cytosar u dětí je podobné jako u dospělých.

PŘÍPRAVA ROZTOKU

Cytosar se používá především k přípravě roztoku pro jednorázové podání. Pokud se používá k opakovanému podání, musí rozpouštědlo obsahovat konzervační přísadu.

Cytosar lyofilizát pro injekce lze ředit vodou na injekci, fyziologickým roztokem nebo 5% glukózou ve vodě s konzervační přísadou nebo bez ní.

Pro intratekální podání se doporučuje fyziologický roztok bez konzervačního činidla.

Maximální koncentrace, jíž lze dosáhnout po naředění přípravku Cytosar je 100 mg/ml. Roztok obsahující přesně 100 mg/ml získáme po přidání následujících objemů:

přidáno ml Cytosar

4,7 ml 500 mg

9,4 ml 1 g

18,7 ml 2 g

4.3 Kontraindikace

Cytosar je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na kteroukoliv složku přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Cytosar mohou používat pouze lékaři se zkušenostmi v nádorové chemoterapii.

K provádění indukční terapie je nutno pacienty hospitalizovat ve zdravotnickém zařízení s laboratorním a dalším potřebným zázemím, umožňujícím monitorování snášenlivosti léku a poskytujícím i dlouhodobě náležitou ochranu pacientům v souvislosti s toxickými účinky léku. Hlavním toxickým účinkem přípravku Cytosar je útlum kostní dřeně s leukopenií, thrombocytopenií a anémií. Mezi méně závažné nežádoucí účinky patří nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha, ulcerace dutiny ústní a jaterní dysfunkce.

Při rozhodování vhodnosti léčby přípravkem Cytosar musí lékař zvážit možný léčebný přínos pro pacienta v souvislosti se známými toxickými účinky tohoto přípravku. Nežli je učiněno rozhodnutí či započata terapie, musí být lékaři známo následující:

Cytosar způsobuje výrazný útlum kostní dřeně. U pacientů, u nichž již v minulosti došlo k léky způsobenému útlumu kostní dřeně, je nutno zahajovat léčbu opatrně. Pacienti léčení tímto lékem musí být pod přísným lékařským dohledem a během indukční léčby je třeba denně kontrolovat počet leukocytů a trombocytů. Po vymizení blastů z periferní krve se provádí časté kontrolní vyšetření kostní dřeně. Pracoviště musí být vybaveno pro léčbu komplikací útlumu kostní dřeně, které mohou být i fatální (infekce v důsledku granulocytopénie a dalších poruch obranyschopnosti organismu a krvácení při trombocytopénii). Byl popsán případ anafylaxe s akutní kardiopulmonální zástavou, která si vyžádala resuscitaci. Došlo k němu bezprostředně po i.v. aplikaci přípravku Cytosar.

Po vysokých dávkách přípravku (2-3 g/m²) byla pozorována závažná, v některých případech fatální, toxicita pro CNS, trávicí ústrojí a plíce, odlišná od toxicity pozorované při konvenční léčbě. Tyto nežádoucí účinky zahrnují reverzibilní korneální toxicitu a hemoragický zánět spojivek, jimž lze předejít nebo je zmírnit podáním očních kapek s obsahem kortikoidů; dysfunkci mozku a mozečku, zpravidla reverzibilní, včetně změn osobnosti, somnolence a komatu; závažné ulcerace trávicího ústrojí, včetně pneumatosis cystoides intestinalis vedoucí k peritonitidě, sepsi a jaterním abscesům; otok plic, poškození jater se zvýšenou hyperbilirubinémií, střevní nekróza a nekrotizující kolitis.

U dvou pacientů léčených běžnými dávkami přípravku Cytosar v kombinaci s daunomycinem se objevila peritonitida a kolitida. Oba pacienti reagovali na neoperativní léčbu. Oba pacienti měli neutropenii a trombocytopenii a užívali četné další přípravky.

U dvou pacientů s dětskou akutní myeloidní leukémií, jimž byly intratekálně a intravenózně podány běžné dávky přípravku Cytosar, kromě řady dalších současně podávaných léků, došlo k vývoji pomalé progresivní ascendentní paralýzy vedoucí u jednoho z nich ke smrti.

Vzácně byla hlášena závažná vyrážka, která vedla k olupování pokožky. Úplná alopecie je častěji pozorována u terapie vysokými dávkami než u standardních postupů.

U terapie vysokými dávkami neužívejte rozpouštědlo, které obsahuje benzylalkohol. Je známa souvislost benzylalkoholu s fatálním "gasping" syndromem nezralých novorozenců. Rozpouštědlo s obsahem benzylalkoholu nepoužívejte ani při intratekálním podání. Mnoho lékařů užívá k ředění 0,9% roztok chloridu sodného pro injekce, který je bez konzervačních přísad a připravený lék ihned aplikují.

Po experimentálním podání kombinace vysoké dávky přípravku Cytosar a cyklofosfamidu k přípravě transplantace kostní dřeně byla pozorována kardiomyopatie s následným úmrtím. To však mohlo být důsledkem použitého dávkovacího režimu.

Syndrom náhlé dechové tísně, rychle vedoucí k otoku plic a radiograficky zřetelné kardiomegalii, byl pozorován v jednom zařízení u 16 z 72 pacientů po experimentální terapii vysokými dávkami přípravku, užité k léčbě relapsu leukémie. V jednom případě byly následky tohoto syndromu fatální.

Pacienti, jimž je podáván Cytosar, musí být často pravidelně kontrolováni. Naprostou nutností je častá kontrola počtu trombocytů a leukocytů. Při farmakologicky navozeném útlumu kostní dřeně s počtem trombocytů pod 50000 nebo počtem polymorfonukleárních granulocytů pod 1000/mm³ je třeba zvážit přerušení nebo změnu terapie. Počty formovaných elementů periferní krve mohou i po přerušení léčby dále klesat a dosáhnout nejnižších hodnot až po dobu 12 až 14 dnů po vysazení léku. Je-li to nutné, lze terapii obnovit, pokud se objeví jednoznačné známky dosažení úpravy funkce kostní dřeně (doloženo opakovaným vyšetřením kostní dřeně). Pacienti, u nichž musel být lék vysazen do dosažení "normálních" hodnot periferního krevního obrazu, mohou uniknout kontrole.

Při rychlém intravenózním podání velkých dávek si pacienti často stěžují na nevolnost a několik hodin po aplikaci injekce mohou zvracet. Tato reakce bývá mírnější, je-li lék podáván v infúzi.

K detoxikaci podstatné části podané dávky dochází v játrech. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater je vyšší pravděpodobnost toxicity CNS po léčbě vysokými dávkami přípravku Cytosar. U pacientů s postižením funkce ledvin nebo jater je tento lék nutno používat opatrně a pokud možno v nižší dávce.

U pacientů léčených přípravkem Cytosar se musí provádět opakované kontroly kostní dřeně a jaterních a renálních funkcí.

Stejně jako jiné cytotoxické přípravky může Cytosar vyvolat sekundární hyperurikémii následkem rychlého rozpadu nádorových buněk. Lékař musí u pacienta sledovat hladinu kyseliny močové v séru a být připraven použít náležitá podpůrná a farmakologická opatření k zvládnutí tohoto problému.

U pacientů léčených přípravkem Cytosar v kombinaci s dalšími léky byla popsána i akutní pankreatitida.

INTRATEKÁLNÍ POUŽITÍ

Intratekálně aplikovaný Cytosar může způsobit systémovou toxicitu, proto se indikuje pečlivé sledování hematopoezy. Antileukemická terapie musí být často modifikována. Závažnější projevy toxicity jsou vzácné. Nejčastěji uváděnými reakcemi po intratekálním podání jsou nauzea, zvracení a horečka; tyto reakce jsou mírné a spontánně odeznívají.

Byla popsána paraplegie. Nekrotizující leukoencefalopatie se vyskytla u 5 dětí; tito pacienti byli také léčeni intratekálně podávaným metotrexátem a hydrokortisonem a radiační léčbou CNS. Byla popsána i izolovaná neurotoxicita. Slepota postihla dva pacienty v remisi, jejichž léčba sestávala z kombinované systémové chemoterapie, profylaktického ozařování CNS a intratekální aplikace přípravku Cytosar. Pokud se Cytosar podává v odstupu několika dní intratekálně i intravenózně, existuje zvýšené riziko toxického poškození míchy; přesto je současné používání intravenózního a intratekálního přípravku Cytosar při závažných, život ohrožujících stavech, ponecháno na úvaze lékaře.

Fokální leukemické postižení centrálního nervového systému nemusí reagovat na intratekální Cytosar; více se může osvědčit radioterapie.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinace cytarabinu s ostatními protinádorovými nebo myelosupresivními přípravky nebo radiační terapií zvyšuje v některých případech jak cytotoxické tak i imunosupresivní působení přípravku.

Reverzibilní pokles rovnovážných hladin digoxinu v plazmě a renální exkrece glykosidů byly pozorovány u pacientů, kteří užívali beta-acetyldigoxin a chemoterapii obsahující cyklofosfamid, vinkristin a prednison s anebo bez přípravku Cytosar nebo prokarbazinu. Rovnovážná plasmatická koncentrace digitoxinu se nezměnila. Proto je třeba monitorovat hladiny digoxinu u nemocných léčených podobnou kombinací léků. U těchto nemocných je možné zvážit podávání digitoxinu jako alternativní léčbu.

In vitro interakční studie gentamycinu a cytarabinu ukázaly, že cytarabin souvisí se sníženou citlivostí kmenů K. pneumoniae. Podle této studie, pokud nedojde u pacientů s klebsielovou infekcí, léčených gentamycinem, k včasné terapeutické odpovědi, je třeba uvažovat o změně antibiotika.

U jednoho pacienta byla klinicky potvrzena možná inhibice účinku fluorocytosinu během léčby přípravkem Cytosar. Může se jednat o schopnost kompetitivně inhibovat vychytávání fluorocytosinu.

4.6 Těhotenství a kojení

Cytosar je znám svou teratogenitou u některých živočišných druhů.

Tento lék lze podávat ženám, které jsou gravidní nebo mohou otěhotnět, výhradně až po důkladném zvážení potenciálního přínosu a možných rizik pro matku i pro dítě. Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se chránily před otěhotněním.

V literatuře bylo nalezeno 32 případů, kdy byl Cytosar podáván během těhotenství buď samostatně nebo v kombinaci s jinými cytostatiky:

Narodilo se 18 normálních dětí, u čtyř z nich se jednalo o expozici v prvním trimestru. Pět dětí se narodilo předčasně nebo s nízkou porodní hmotností. Dvanáct z těchto osmnácti dětí bylo sledováno ve věku od 6 týdnů do 7 let a nevykázalo žádné abnormality. Jedno zdánlivě normální dítě zemřelo ve věku 90 dnů na gastroenteritidu.

Byly hlášeny dva případy malformací, jeden s defektem horních a dolních končetin, druhý s deformací končetiny a ucha. Oba z těchto případů byly exponovány v prvém trimestru.

Sedm dětí mělo různé potíže v novorozeneckém věku, zahrnující pancytopenii, přechodný pokles počtu bílých krvinek, hematokritu nebo destiček, poruchy elektrolytů, přechodnou eosinofilii a v jednom případě zvýšenou hladinu IgM a hyperpyrexii, pravděpodobně z důvodu sepse. Šest z těchto sedmi novorozenců se narodilo též předčasně. Dítě s pancytopenií zemřelo v 21 dnech na sepsi.

V pěti případech byl proveden potrat. Čtyři z plodů byly téměř normální, jeden z nich měl však zvětšenou slezinu a jiný vykazoval trisomii C chromozomu v choriové tkáni.

Vzhledem k vysokému riziku malformací při léčbě cytostatiky, zvláště během prvního trimestru, je nutno pacientky, jež jsou těhotné nebo které otěhotněly během léčby přípravkem Cytosar, informovat o hrozícím riziku pro plod a vhodnosti dalšího pokračování gravidity.

Stále zjevné, avšak značně snížené riziko hrozí, je-li terapie zahájena ve druhém nebo třetím trimestru. I když se pacientkám, jimž byl přípravek podáván ve všech třech trimestrech gravidity, narodily normální novorozenci, je nutno doporučit jejich další sledování.

Není známo, zda se tento lék vylučuje do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka vylučuje řada léků a vzhledem k možnosti závažných nežádoucích reakcí na cytarabin u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo podávání léku, přičemž je nutno vzít v úvahu význam léku pro matku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek neovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

OČEKÁVANÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Cytosar způsobuje útlum kostní dřeně, proto lze očekávat po jeho podání anémii, leukopénii, trombocytopénii, megaloblastózu a pokles retikulocytů. Závažnost těchto reakcí závisí na dávce a dávkovacím režimu. Rovněž lze očekávat buněčné změny v morfologii kostní dřeně a periferních nátěrech.

Po 5denní kontinuální infúzi nebo injekcích 50 - 600 mg/m² následuje pokles počtu leukocytů s bifázickým průběhem. Nezávisle na výchozím počtu, úrovni dávkování či jeho schématu dochází k poklesu již v průběhu prvních 24 hodin s vrcholem 7. - 9. den. Poté následuje krátký vzestup s maximy okolo 12. dne. Druhý, hlubší pokles, dosahuje maxima mezi 15. - 24. dnem. Během dalších deseti dní opět následuje rychlé zvýšení nad výchozí hodnotu. Útlum trombocytů lze pozorovat po 5 dnech s maximem mezi 12. až 15.dnem. Poté v dalších 10 dnech následuje rychlé zvýšení nad výchozí hodnoty.

Infekční komplikace

V souvislosti s použitím přípravku Cytosar samotného nebo v kombinaci s jinými imunosupresivy v dávkách, které ovlivňují buněčnou nebo humorální imunitu, se mohou vyskytovat virové, bakteriální, mykotické, parazitární nebo saprofytické infekce na kterémkoli místě těla. Tyto infekce mohou být mírné, ale též velmi závažné až fatální.

Cytarabinový syndrom

Cytarabinový syndrom popsal Castelberry. Projevuje se horečkou, myalgií, bolestmi kostí, případně bolestí na hrudi, makulopapulárním exantémem, konjunktivitidou a nevolností. Obvykle se vyskytuje 6 až 12 hodin po podání léku. V léčbě i prevenci tohoto syndromu působí příznivě podání kortikoidů. Pokud se příznaky tohoto syndromu zdají zvládnutelné, je vhodné počítat s kortikoidy i v další terapii přípravkem Cytosar.

NEJČASTĚJŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Anorexie, nauzea, zvracení, průjem, záněty a ulcerace v ústní dutině a anální oblasti, poruchy jaterních funkcí, horečka, exantém, tromboflebitida.

Nauzea a zvracení nejčastěji následují po rychlé intravenózní injekci.

MÉNĚ ČASTÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Sepse, celulitida v místě vpichu, kožní ulcerace, retence moči, renální poruchy, neuritida, neurální toxicita, bolest v krku, ezofogeální ulcerace, ezofagitida, bolest na hrudi, perikarditida, bolesti hlavy, kopřivka, pneumonie, bolesti břicha, kožní skvrny, žloutenka, konjunktivitida (někdy spolu s exantémem), závrať, alopecie, anafylaxe (viz 4.4.), alergický edém, pruritus, dušnost.

TERAPIE VYSOKÝMI DÁVKAMI

Po vysokých dávkách přípravku (2-3 g/m²) byla pozorována závažná, v některých případech fatální, toxicita pro CNS, trávicí ústrojí a plíce, odlišná od toxicity pozorované při konvenční léčbě. Tyto nežádoucí účinky zahrnují reverzibilní korneální toxicitu a hemoragický zánět spojivek, jimž lze předejít nebo je zmírnit podáním očních kapek s obsahem kortikoidů; dysfunkci mozku a mozečku, zpravidla reverzibilní, včetně změn osobnosti, somnolence a komatu; závažné ulcerace trávicího ústrojí, včetně pneumatosis cystoides intestinalis vedoucí k peritonitidě, sepsi a jaterním abscesům; otok plic, poškození jater se zvýšenou hyperbilirubinémií, střevní nekróza a nekrotizující kolitis.

U dvou dospělých pacientů s akutní nelymfocytární leukémií se vyvinula po konsolidaci vysokými dávkami přípravku Cytosar, daunorubicinu a asparaginázy periferní motoricko-senzorická neuropatie. Pacienty, léčené vysokými dávkami přípravku Cytosar, je nutno sledovat pro možnost rozvoje neuropatie; irreverzibilním neurologickým poruchám lze zabránit změnou dávkovacích režimů.

U deseti pacientů léčených experimentálními, středně vysokými dávkami přípravku Cytosar (1 g/m²) v monoterapii nebo s dalšími chemoterapeutiky (meta-AMSA, daunorubicin, etoposid) se vyvinula difúzní intersticiální pneumonitida nejasné příčiny, která by mohla souviset s podáním přípravku Cytosar.

Vzácně byla hlášena závažná vyrážka, která vedla k olupování pokožky. Úplná alopecie je častěji pozorována u terapie vysokými dávkami než u standardních postupů.

Pokud se použije léčba vysokými dávkami, nepoužívejte rozpouštědlo obsahující benzylalkohol.

Po experimentálním podání kombinace vysoké dávky přípravku Cytosar a cyklofosfamidu k přípravě transplantace kostní dřeně byla pozorována kardiomyopatie s následným úmrtím. To však mohlo být důsledkem použitého dávkovacího režimu.

Syndrom náhlé dechové tísně, rychle vedoucí k otoku plic a radiograficky zřetelné kardiomegalii byl pozorován v jednom zařízení u 16 z 72 pacientů po experimentální terapii vysokými dávkami přípravku užité k léčbě relapsu leukémie. V jednom případě byly následky tohoto syndromu fatální.

4.9 Předávkování

V případě předávkování přípravkem Cytosar neexistuje antidotum.

Dávky 4,5 g/m² podávané intravenózně v 1 hodinových infúzích každých 12 hodin v celkovém počtu 12 dávek vedly k irreverzibilnímu toxickému poškození CNS a ke smrti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, ATC kód L01BC01.

Cytosar patří do skupiny antimetabolitů.

I když není mechanismus jeho účinku úplně jasný, zdá se, že cytarabin působí prostřednictvím inhibice DNA polymerázy. Omezená, avšak signifikantní inkorporace cytarabinu do DNA a RNA, je doložena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

a) Resorpce

Perorálně podaný cytarabin je neúčinný; z gastrointestinálního ústrojí se vstřebává méně než 20 % perorálně podané dávky.

Poměrně konstantních plazmatických hladin lze dosáhnout kontinuální intravenózní infúzí.

Po subkutánní nebo intramuskulární aplikaci přípravku Cytosar bylo během 20 až 60 minut po injekci dosaženo vrcholu plazmatické úrovně radioaktivity; tato úroveň byla značně nižší než při intravenózním podání.

Existují velké rozdíly v plazmatických hladinách cytarabinu u pacientů, jimž byly podány stejné dávky léku. Některé studie naznačují, že tato variabilita koreluje s klinickou odpovědí. Naděje na hematologickou remisi je větší při vysokých plazmatických hladinách.

b) Distribuce

---