Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls158989/2010

Příbalová informace: informace pro uživatele

Cymevene

prášek pro infuzní roztok

ganciclovirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci 1. Co je přípravek Cymevene a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cymevene používat 3. Jak se přípravek Cymevene používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Cymevene uchovávat 6. Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Cymevene a k čemu se používá

Přípravek Cymevene je určen k prevenci a léčbě cytomegalovirového onemocnění ohrožujícího zrak nebo život u pacientů s nedostatečnou funkcí imunitního systému, včetně pacientů se syndromem získaného imunodeficitu (AIDS) a u pacientů se záměrně potlačenou funkcí imunitního systému, např. po transplantaci orgánů.

Cytomegalovirus (CMV) je virus, který může infikovat jakoukoli část organismu včetně sítnice v oku, kde vyvolává zánět (tzv. CMV retinitidu) a způsobuje problémy se zrakem.

Ganciklovir, léčivá látka obsažená v přípravku Cymevene, má protivirové účinky, tj. brání množení viru a napadání zdravých buněk. U pacientů se sníženou funkcí imunitního systému je možné pomocí přípravku Cymevene předejít CMV infekci nebo zpomalit průběh CMV retinitidy. 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cymevene používat

Nepoužívejte přípravek Cymevene

-

jestliže jste alergický(á) na léčivou látku ganciklovir, aciklovir, valaciklovir, valganciklovir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-

jestliže jste těhotná nebo kojíte.

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Cymevene se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Cymevene je zapotřebí:

- jestliže máte snížený počet bílých krvinek, červených krvinek nebo krevních destiček

v krvi. Tato skutečnost se zjistí z krevních testů, které nařídí Váš lékař, a potom Vám může upravit dávku přípravku Cymevene.

- jestliže jste v současné době léčen(a) radioterapií nebo jestliže jste ji podstoupil(a)

nedávno

- jestliže máte problémy s ledvinami

- u mužů i žen v plodném věku, kteří musí během léčby užívat účinnou antikoncepci,

protože přípravek Cymevene může vážně poškodit nenarozené dítě

Děti a dospívající Léčbu dětí a dospívajících musí lékař důkladně zvážit. Další léčivé přípravky a přípravek Cymevene Účinky přípravku Cymevene a dalších současně užívaných léků se mohou navzájem ovlivňovat. Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Používání přípravku Cymevene v kombinaci s níže uvedenými léky může zvyšovat četnost výskytu a závažnost nežádoucích účinků.

- imipenem/cilastatin: Při používání tohoto antibiotika spolu s přípravkem Cymevene

je vyšší riziko záchvatů.

- trimethoprim (v kombinaci nebo bez kombinace se sulfonamidy), pentamidin,

flucytosin, amfotericin B a dapson, které se užívají při léčbě infekcí, a dále adriamycin, vinkristin, vinblastin a hydroxyurea, které se užívají v léčbě nádorových onemocnění: všechny tyto léky v kombinaci s přípravkem Cymevene mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků, které postihují krev, kůži, trávicí systém a rozmnožovací systém.

- zidovudin, zalcitabin nebo jiné léky užívané v léčbě HIV: v kombinaci s přípravkem

Cymevene zvyšují riziko nežádoucích účinků, které postihují krev, zejména ve smyslu snížení počtu různých typů bílých krvinek. Při současném užívání zalcitabinu a gancikloviru je zvýšené riziko brnění končetin nebo pocitu slabosti v nohou.

- didanosin: při užívání v kombinaci s přípravkem Cymevene může být zapotřebí snížit

dávku didanosinu.

- probenecid: užívá se při léčbě dny a může zvyšovat hladinu gancikloviru v krvi, proto

může lékař snížit dávkování.

- mykofenolát-mofetil: užívá se u pacientů po transplantacích různých orgánů a může

zvyšovat hladinu gancikloviru v krvi; proto může lékař snížit dávkování.

- ostatní léky: pokud užíváte nějaké jiné léky, zejména léky ovlivňující činnost ledvin

nebo krvetvorbu, bude lékař pečlivě sledovat Váš zdravotní stav.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Přípravek Cymevene nesmí používat těhotné ani kojící ženy. Léčivá látka, ganciklovir, je považována za potenciální teratogen a karcinogen (může způsobit vznik vrozených vývojových vad a defektů a vznik nádorového onemocnění) a při kojení může přecházet do mateřského mléka.

Ženy i muži v plodném věku musí v průběhu léčby přípravkem Cymevene užívat účinnou antikoncepci. Mužům se doporučuje používat kondom ještě nejméně 90 dní po ukončení léčby. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

U pacientů léčených přípravkem Cymevene se mohou vyskytnout křeče, závratě, tendence upadat do spánku, špatná koordinace pohybů (ataxie), zmatenost anebo kóma. V případě výskytu těchto nežádoucích účinků mohou být ovlivněny činnosti vyžadující pozornost, včetně schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 3.

Jak se přípravek Cymevene používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Lékař ověří, zda byl roztok pro infuzi správně připraven:

- roztok přípravku Cymevene obvykle podává lékař nebo zdravotní sestra infuzí přímo

do žíly. Infuze trvá obvykle nejméně jednu hodinu.

- úvodní dávka je obvykle 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka se podává každých 12

hodin po dobu 7–21 dní.

- po uplynutí této doby může být nadále aplikována stejná dávka jednou denně každý

den v týdnu, nebo je podáváno 6 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta jednou denně pět dní v týdnu.

- pokud máte sníženou funkci ledvin, může Váš lékař zvolit jiné dávkování.

- může být zapotřebí pravidelně kontrolovat Vaši krev, aby bylo možné vyhodnotit

účinnost léčby.

- předávkování není pravděpodobné. V případě potřeby kontaktujte svého lékaře,

lékárníka nebo nejbližší nemocnici.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Přípravek Cymevene může zapříčinit pokles počtu bílých krvinek (tzv. neutropenii) v krvi. Znamená to, že jste náchylnější k infekcím a Váš organismus s infekcí hůře bojuje. Je to důležité, zejména pokud již máte poruchu funkce kostní dřeně, např. z důvodu ozařování nebo užívání léků s negativním vlivem na kostní dřeň nebo z důvodu reakce na jiné léky. Nejčastějšími příznaky neutropenie jsou: infekce dásní, krku, horních dýchacích cest a v závažném případě sepse (infekce krve). Přípravek Cymevene může také potlačovat tvorbu krevních destiček, které jsou důležité v procesu srážení krve. Jejich nedostatek znamená zvýšené riziko vzniku modřin a krvácení. Pokud zpozorujete tyto příznaky, vyhledejte ihned lékaře.

U některých pacientů léčených přípravkem Cymevene se může vyskytnout anémie, což je snížení počtu červených krvinek. Příznakem anémie může být nedostatek energie a zadýchávání při tělesné námaze. Byly hlášeny i jiné choroby krve, např. snížená schopnost kostní dřeně tvořit nové krvinky, a proto Vám lékař bude často kontrolovat krevní obraz, aby zjistil, jak přípravek Cymevene působí na Vaši krev a případně Vám předepíše další léky. Přípravek má také škodlivý vliv na reprodukční systém. U mužů snižuje počet spermií ve spermatu a může dojít až k naprosté a nevratné ztrátě rozmnožovací schopnosti. U žen snižuje schopnost početí a pokud dojde k otěhotnění během léčby, může mít dítě vrozenou vývojovou vadu. V souvislosti s přípravkem Cymevene byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Některé z nich však mohou být také důsledkem probíhajícího onemocnění. Celkové účinky:

Zvětšení břicha a bolest v horní části žaludku, nedostatek energie, bolest na hrudi, horečka, bolest hlavy, neklid, slabost, strnulost, bolest, hubnutí, afta v ústech (kvasinková infekce úst). Vypadávání vlasů, suchá kůže, kožní reakce (zánět, zrudnutí, vznik puchýřů), svědění, vyrážka, noční pocení. Závažné alergické reakce (v případě vyrážky, náhlého otoku rukou, nohou, kotníků, obličeje, rtů, úst nebo hrdla, který může způsobit obtížné polykání nebo dýchání, řekněte to ihned svému lékaři).

Účinky na trávicí systém:

Ztráta chuti k jídlu, obtížné polykání, bolest břicha, zácpa, průjem, pálení žáhy, nadýmání, vřídky v ústech, nevolnost, zvracení, zánět slinivky břišní (je příčinou závažné bolesti břicha, která přechází do zad).

Účinky na dýchací systém:

Kašel, obtížné dýchání.

Účinky na nervový systém:

Abnormální myšlení, poruchy mysli včetně ztráty kontaktu s realitou, neklid, úzkost, deprese, zmatenost, závrať, změny kožního vnímání (zvýšená citlivost nebo znecitlivění), nespavost, pocity pálení/brnění v prstech, záchvaty, nekontrolovatelné chvění nebo třes.

Účinky na oběhový systém:

Nízký krevní tlak, nepravidelný tep srdce.

Účinky na játra:

Abnormální jaterní funkce, porucha hladin jaterních enzymů (látky, které jsou přítomny v krvi a mohou vypovídat o onemocnění žloutenkou).

Účinky na smyslové orgány:

Poruchy zraku, zánět spojivek (otok oka někdy spojený s infekcí), ohluchnutí, bolest oka nebo ucha, plovoucí zákaly v oku, odchlipování sítnice (může způsobit ztrátu zraku), poruchy vnímání chuti.

Účinky na vylučovací systém:

Porucha funkce ledvin, selhání ledvin (zapříčiňuje poruchy nebo zastavení tvorby moči), infekce močových cest, krev v moči.

Účinky na pohybový systém:

Bolest kloubů, bolest zad, bolest svalů, křeče ve svalech.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5.

Jak přípravek Cymevene uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Rekonstituovaný roztok v lahvičce má být použit pro přípravu infuze bezprostředně po rekonstituci a je stabilní při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Roztok po tuto dobu nemá být uchováván v chladničce.

Roztok po naředění: Infuzní roztok uchovávejte v chladničce, chraňte před mrazem. Přípravek je stabilní 24 hodin. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za “Použitelné do:”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Cymevene obsahuje Léčivou látkou je ganciclovirum. Jedna injekční lahvička obsahuje ganciclovirum natricum 543 mg, odpovídá ganciclovirum 500 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje 2 mekv sodíku. Přípravek neobsahuje žádné další složky. Jak přípravek Cymevene vypadá a co obsahuje toto balení Injekční lahvička obsahuje bílý nebo téměř bílý lyofilizát bez zápachu.

Velikost balení: 1 injekční lahvička (1 x 500 mg) Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Roche s. r. o. Dukelských hrdinů 52 170 00 Praha 7 Česká republika Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 19..2012

INFORMACE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY

Následující informace týkající se přípravy infuzního roztoku přípravku Cymevene jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky. Další informace o přípravku získáte z platného Souhrnu údajů o přípravku Cymevene a na adrese firmy Roche s.r.o.: Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, tel. 220 382 111, fax. 220 382 138.

Název přípravku Cymevene Kvalitativní a kvantitativní složení

Ganciclovirum natricum 543 mg odpovídá ganciclovirum 500 mg. Pomocné látky se známým účinkem: jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 43 mg (2 mekv) sodíku. Léková forma

Prášek pro infuzní roztok.

Popis přípravku: bílý nebo téměř bílý lyofilizát bez zápachu.

Terapeutické indikace Přípravek Cymevene je indikován pro prevenci a léčbu cytomegalovirového onemocnění (CMV) ohrožujícího život nebo zrak u imunodeficientních pacientů a k prevenci cytomegalovirového onemocnění (CMV) u pacientů po transplantaci orgánů.

Dávkování a způsob podání

Upozornění:

Léčba přípravkem Cymevene může být prováděna pouze pod dohledem lékaře se zkušeností v léčbě stavů uvedených v bodu 4.1 Terapeutické indikace. Dehydratované pacienty je nutné před zahájením léčby přípravkem Cymevene rehydratovat.

Standardní dávkování pro léčbu CMV onemocnění Indukční terapie: u pacientů s normální funkcí ledvin 5 mg/kg podaných každých 12 hodin (10 mg/kg/den) v intravenózní jednohodinové infuzi, po dobu 14 až 21 dnů.

Tělesná hmotnost

[kg]

Ganciklovir

[mg na jednotlivou

dávku]

Nosný roztok

(c = 50 mg/ml)

na jednotlivou

dávku [ml]

Denní dávka

= 2 x 1 jednotlivá dávka

po 12 hodinách [mg]

1

5

0,1

10

50

250

5,0

500

60

300

6,0

600

70

350

7,0

700

80

400

8,0

800

90

450

9,0

900

100

500

10,0

1000

Udržovací terapie: U pacientů, u kterých nelze čekat zlepšení imunitního stavu a kteří jsou tím pádem ohroženi recidivou CMV onemocnění, se doporučuje v rámci udržovací léčby

následující dávkování: 5mg/kg v jednohodinové intravenózní infuzi jednou denně, 7 dní v týdnu nebo 6 mg/kg jednou denně, 5 dní v týdnu, což umožňuje volný víkend. Standardní dávkování pro prevenci CMV onemocnění u pacientů po transplantaci orgánů Indukční terapie: u pacientů s normální funkcí ledvin 5 mg/kg podaných každých 12 hodin (10 mg/kg/den) v intravenózní jednohodinové infuzi, po dobu 7 až 14 dnů. Udržovací terapie: 6mg/kg v jednohodinové intravenózní infuzi jednou denně, 5 dní v týdnu, nebo 5 mg/kg jednou denně, 7 dní v týdnu. Speciální pokyny pro dávkování

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin

Dávku přípravku Cymevene je třeba upravit dle následující tabulky.

Clearance kreatininu lze vypočítat z hodnot sérového kreatininu podle následujícího vzorce:

U mužů =

(140 - věk[roky]) x (tělesná hmotnost [kg])

(72) x (0,011 x kreatinin v séru [mmol/l])

U žen = 0,85 x hodnota pro muže

CrCl

Počáteční dávka

Udržovací dávka

≥70 ml/min

5,0 mg/kg po 12 h

5 mg/kg /den

50-69 ml/min

2,5 mg/kg po 12 h

2,5 mg/kg/den

25-49 ml/min

2,5 mg/kg po 24 h

1,25 mg/kg/den

10-24 ml/min

1,25 mg/kg po 24 h

0,625 mg/kg/den

<10 ml/min

1,25 mg/kg 3x týdně po hemodialýze

0,625 mg/kg 3xtýdně po hemodialýze

Protože u pacientů s poruchou funkce ledvin je doporučeno modifikovat dávkování přípravku Cymevene, je nutno pečlivě sledovat hodnoty kreatininu v séru a clearance kreatininu. Při léčbě dialýzou klesá koncentrace přípravku Cymevene v plazmě o cca 50 %.

Při léčbě přípravkem Cymevene doporučujeme nepřekračovat jednotlivou dávku ani nezkracovat dávkovací intervaly.

Pacienti s leukopenií, těžkou neutropenií, anémií a trombocytopenií

U pacientů léčených ganciklovirem byly zaznamenány případy závažné leukopenie, neutropenie, anémie, trombocytopenie, útlumu kostní dřeně a aplastické anémie. Léčba nemá být zahajována, pokud je absolutní počet neutrofilů nižší než 500 buněk/μl, nebo počet trombocytů je nižší než 25 000/μl, nebo je zaznamenán pokles hodnot hemoglobinu pod 8 g/dl.

Starší pacienti

Protože starší lidé mají často sníženou funkci ledvin, přípravek Cymevene má být podáván starším pacientům s uvážením aktuálního stavu funkce jejich ledvin (viz tabulka výše).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost gancikloviru v pediatrii dosud nebyly stanoveny, včetně jeho použití k terapii vrozených nebo neonatálních CMV infekcí. Podávání Cymevene dětem vyžaduje extrémní péči z důvodu možné dlouhodobé karcinogenity a reprodukční toxicity. Přínos léčby má převážit její možná rizika.

Způsob přípravy roztoku přípravku Cymevene 1. Injikujte 10 ml sterilní vody pro injekce do lahvičky s lyofilizovaným přípravkem Cymevene. Nepoužívejte bakteriostatickou vodu pro injekce obsahující parabeny, protože tyto látky nejsou kompatibilní se sterilní lyofilizovanou substancí přípravku Cymevene a mohou způsobit její precipitaci. 2. Lahvičku protřepávejte do úplného rozpuštění substance. 3. Přesvědčte se, že lahvička neobsahuje žádnou sraženinu dříve, než budete připravovat přísady. 4. Připravený roztok v lahvičce má být použit pro přípravu infuze bezprostředně po rozpuštění a je stabilní při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Roztok po tuto dobu nemá být uchováván v chladničce. Příprava a podání infuzního roztoku Vhodnou dávku, určenou na základě tělesné hmotnosti pacienta, vyjměte z lahvičky přípravku Cymevene (koncentrace 50 mg/ml) a přidejte do odpovídajícího infuzního roztoku. Fyzikálně a chemicky kompatibilními jsou: normální fyziologický roztok, 5% glukóza ve vodě, Ringerův roztok nebo Ringer laktát. Nedoporučují se infuze s koncentrací přípravku nad 10 mg/ml. Nedoporučuje se mísit přípravek s jinými intravenózními přípravky. Protože roztok přípravku Cymevene se nepřipravuje v bakteriostaticky upravené sterilní vodě, infuzní roztok musí být použit co nejdříve, nejpozději však do 24 hodin po rozpuštění, pro snížení rizika bakteriální kontaminace roztoku. Infuzní roztok uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Připravený infuzní roztok se podává nitrožilně kontinuální infuzí trvající 1 hodinu. Kvůli svému vysoce alkalickému pH (cca 11) může způsobovat flebitidu a bolesti v místě aplikace, a proto se doporučuje podávat přípravek do žil s větším průměrem, případně při podání do menších žil přiměřeně zpomalit rychlost infuze.

Upozornění!

Nepodávejte v rychlé nebo bolusové intravenózní injekci! Toxicita přípravku Cymevene se může zvýšit jako následek nadměrných plazmatických hladin. Intramuskulární nebo subkutánní injekce mohou vést k těžké iritaci tkání v důsledku vysokého pH (11) roztoku gancikloviru. Doporučené dávkování, jeho frekvence a rychlost infuze nemají být překročeny. Datum poslední revize: 19.9.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls158989/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cymevene prášek pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ganciclovirum natricum 543 mg odpovídá ganciclovirum 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 43 mg (2 mekv) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Popis přípravku: bílý nebo téměř bílý lyofilizát bez zápachu. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Cymevene je indikován pro prevenci a léčbu cytomegalovirového onemocnění (CMV) ohrožujícího život nebo zrak u imunodeficientních pacientů a k prevenci cytomegalovirového onemocnění (CMV) u pacientů po transplantaci orgánů.

4.2

Dávkování a způsob podání

Upozornění:

Léčba přípravkem Cymevene může být prováděna pouze pod dohledem lékaře se zkušeností v léčbě stavů uvedených v

bodu 4.1 Terapeutické indikace. Dehydratované pacienty je nutné před

zahájením léčby přípravkem Cymevene rehydratovat. Standardní dávkování pro léčbu CMV onemocnění Indukční terapie: u pacientů s normální funkcí ledvin 5 mg/kg podaných každých 12 hodin (10 mg/kg/den) v intravenózní jednohodinové infuzi, po dobu 14 až 21 dnů.

Tělesná hmotnost

[kg]

Ganciklovir

[mg na jednotlivou

dávku]

Nosný roztok

(c = 50 mg/ml)

na jednotlivou

dávku [ml]

Denní dávka

= 2 x 1 jednotlivá dávka

po 12 hodinách [mg]

1

5

0,1

10

50

250

5,0

500

60

300

6,0

600

70

350

7,0

700

80

400

8,0

800

90

450

9,0

900

100

500

10,0

1000

Udržovací terapie: U pacientů, u kterých nelze čekat zlepšení imunitního stavu a kteří jsou tím pádem ohroženi recidivou CMV onemocnění, se doporučuje v rámci udržovací léčby následující dávkování: 5 mg/kg v jednohodinové intravenózní infuzi jednou denně, 7 dní v týdnu nebo 6 mg/kg jednou denně, 5 dní v týdnu, což umožňuje volný víkend. Standardní dávkování pro prevenci CMV onemocnění u pacientů po transplantaci orgánů Indukční terapie: u pacientů s normální funkcí ledvin 5 mg/kg podaných každých 12 hodin (10 mg/kg/den) v intravenózní jednohodinové infuzi, po dobu 7 až 14 dnů. Udržovací terapie: 6 mg/kg v jednohodinové intravenózní infuzi jednou denně, 5 dní v týdnu, nebo 5 mg/kg jednou denně, 7 dní v týdnu. Speciální pokyny pro dávkování

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin

Dávku přípravku Cymevene je třeba upravit dle následující tabulky.

Clearance kreatininu lze vypočítat z hodnot sérového kreatininu podle následujícího vzorce:

U mužů =

(140 - věk[roky]) x (tělesná hmotnost [kg])

(72) x (0,011 x kreatinin v séru [mmol/l])

U žen = 0,85 x hodnota pro muže

CrCl

Počáteční dávka

Udržovací dávka

≥70 ml/min

5,0 mg/kg po 12 h

5 mg/kg /den

50-69 ml/min

2,5 mg/kg po 12 h

2,5 mg/kg/den

25-49 ml/min

2,5 mg/kg po 24 h

1,25 mg/kg/den

10-24 ml/min

1,25 mg/kg po 24 h

0,625 mg/kg/den

<10 ml/min

1,25 mg/kg 3x týdně po hemodialýze

0,625 mg/kg 3xtýdně po hemodialýze

Protože u pacientů s poruchou funkce ledvin je doporučeno modifikovat dávkování přípravku Cymevene, je nutno pečlivě sledovat hodnoty kreatininu v séru a clearance kreatininu. Při léčbě dialýzou klesá koncentrace přípravku Cymevene v plazmě o cca 50 %.

Při léčbě přípravkem Cymevene doporučujeme nepřekračovat jednotlivou dávku ani nezkracovat dávkovací intervaly.

Pacienti s leukopenií, těžkou neutropenií, anémií a trombocytopenií

Před zahájením léčby si přečtěte bod 4.4. U pacientů léčených ganciklovirem byly zaznamenány případy závažné leukopenie, neutropenie, anémie, trombocytopenie, útlumu kostní dřeně a aplastické anémie. Léčba nemá být zahajována, pokud je absolutní počet neutrofilů nižší než 500 buněk/μl, nebo počet trombocytů je nižší než 25 000/μl, nebo je zaznamenán pokles hodnot hemoglobinu pod 8 g/dl.

Starší pacienti

Protože starší lidé mají často sníženou funkci ledvin, přípravek Cymevene má být podáván starším pacientům s uvážením aktuálního stavu funkce jejich ledvin (viz tabulka výše).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost gancikloviru v pediatrii dosud nebyly stanoveny, včetně jeho použití k terapii vrozených nebo neonatálních CMV infekcí. Podávání Cymevene dětem vyžaduje extrémní péči z důvodu možné dlouhodobé karcinogenity a reprodukční toxicity. Přínos léčby má převážit její možná rizika.(viz bod Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů – děti.).

Způsob přípravy roztoku přípravku Cymevene

1. Injikujte 10 ml sterilní vody pro injekce do lahvičky s lyofilizovaným přípravkem Cymevene.

Nepoužívejte bakteriostatickou vodu pro injekce obsahující parabeny, protože tyto látky nejsou kompatibilní se sterilní lyofilizovanou substancí přípravku Cymevene a mohou způsobit její precipitaci.

2. Lahvičku protřepávejte do úplného rozpuštění substance. 3. Přesvědčte se, že lahvička neobsahuje žádnou sraženinu dříve, než budete připravovat přísady. 4. Připravený roztok v lahvičce má být použit pro přípravu infuze bezprostředně po rozpuštění a je

stabilní při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Roztok po tuto dobu nemá být uchováván v chladničce.

Příprava a podání infuzního roztoku

Vhodnou dávku, určenou na základě tělesné hmotnosti pacienta, vyjměte z lahvičky přípravku Cymevene (koncentrace 50 mg/ml) a přidejte do odpovídajícího infuzního roztoku. Fyzikálně a chemicky kompatibilními jsou: normální fyziologický roztok, 5% glukóza ve vodě, Ringerův roztok nebo Ringer laktát. Nedoporučují se infuze s koncentrací přípravku nad 10 mg/ml. Nedoporučuje se mísit přípravek s jinými intravenózními přípravky. Protože roztok přípravku Cymevene se nepřipravuje v bakteriostaticky upravené sterilní vodě, infuzní roztok musí být použit co nejdříve, nejpozději však do 24 hodin po rozpuštění, pro snížení rizika bakteriální kontaminace roztoku. Infuzní roztok uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Připravený infuzní roztok se podává nitrožilně kontinuální infuzí trvající 1 hodinu. Kvůli svému vysoce alkalickému pH (cca 11) může způsobovat flebitidu a bolesti v místě aplikace, a proto se doporučuje podávat přípravek do žil s větším průměrem, případně při podání do menších žil přiměřeně zpomalit rychlost infuze.

Upozornění!

Nepodávejte v rychlé nebo bolusové intravenózní injekci! Toxicita přípravku Cymevene se může zvýšit jako následek nadměrných plazmatických hladin. Intramuskulární nebo subkutánní injekce mohou vést k těžké iritaci tkání v důsledku vysokého pH (11) roztoku gancikloviru. Doporučené dávkování, jeho frekvence a rychlost infuze nemají být překročeny. Zahajovací léčba obvykle trvá 14 dnů. Udržovací léčba není časově omezená. U pacientů, kde nelze očekávat zlepšení imunitního stavu, může být nutné stanovit dostatečnou délku léčby pro účinnou profylaxi recidivy. 4.3

Kontraindikace

Přípravek Cymevene je kontraindikován:

u pacientů s hypersenzitivitou na ganciklovir nebo valganciklovir nebo na kteroukoli pomocnou látku

uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku. Vzhledem k tomu, že chemická struktura gancikloviru je podobná chemické struktuře acikloviru a valacikloviru, existuje zde možnost zkřížené alergie mezi těmito látkami. Proto se přípravek Cymevene nemá používat u pacientů s přecitlivělostí na aciklovir nebo valaciklovir.

u pacientů s těžkou neutropenií (pod 500 neutrofilů/µl) a/nebo trombopenií (pod 25 000 trombocytů/µl)

nebo koncentrací hemoglobinu pod 8 g/dl.

v době těhotenství a laktace.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V preklinických studiích byla prokázána mutagenita, teratogenita, karcinogenita, aspermiogenita a poškození ženské fertility ganciklovirem. Přípravek proto má být považován za potenciální teratogen a karcinogen u lidí, se schopností způsobovat zhoubné bujení a vrozené vady plodu.

U dětí a dospívajících je třeba maximální opatrnosti, neboť v dlouhodobém sledování má Cymevene potenciál vyvolávat zhoubné bujení a reprodukční toxicitu. Léčba v této věkové skupině může být podána pouze, pokud předpokládaný přínos převažuje možná rizika.

U pacientů léčených přípravkem Cymevene byla pozorována neutropenie, leukopenie, anémie a trombocytopenie, pancytopenie, útlum kostní dřeni a aplastická anémie. Léčba přípravkem proto nemá být zahajována u pacientů, u nichž byl stanoven počet neutrofilů nižší než 500 buněk/µl anebo počet trombocytů nižší než 25 000 buněk/µl nebo koncentrace hemoglobinu pod 8 g/dl.

Opatrnosti je zapotřebí při podání přípravku Cymevene u pacientů s již rozvinutou cytopenií nebo anamnézou polékové cytopenie a u pacientů léčených radioterapií.

V průběhu léčby se u pacientů doporučuje monitorovat krevní obraz a počet trombocytů. U pacientů s renální dysfunkcí je indikováno častější hematologické monitorování. Při rozvoji těžké leukopenie, neutropenie, anémie a/nebo trombopenie se doporučuje podání hemopoetických růstových faktorů nebo přerušení léčby (viz body 4.2 a 4.8).

Během prvních 14 dnů léčby se doporučuje kontrolovat počet leukocytů, pokud možno včetně diferenciálního rozpočtu, obden. U pacientů s nízkým počtem neutrofilů před zahájením léčby (pod 1000 neutrofilů/µl) a u pacientů s anamnézou leukopenie po předchozí léčbě jinými myelotoxickými léky se doporučuje vyšetřovat krevní obraz každý den.

Je-li zhoršena funkce ledvin, doporučuje se provést úpravu dávkování na základě naměřené clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U pacientů léčených ganciklovirem souběžně s imipenemem/cilastatinem byly hlášeny případy generalizovaných křečí. Proto s tímto lékem nemá být Cymevene podáván, pokud možné přínosy nepřevyšují existující riziko (viz bod 4.5).

Pacienti léčení Cymevenem souběžně s didanosinem, léky se známým myelosupresivním účinkem /např. zidovudinem) nebo léky, které poškozují funkce ledvin, mají být obzvláště pečlivě sledováni s ohledem na výskyt dalších toxických projevů (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost použití gancikloviru v pediatrii dosud nebyly stanoveny, včetně jeho použití k terapii vrozených nebo neonatálních CMV infekcí. Je proto nutná maximální opatrnost při podávání přípravku Cymevene dětem z důvodů možné dlouhodobé karcinogenity a reprodukční toxicity přípravku. Podání u dětí je opodstatněné pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko (viz bod Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů – děti.).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože se na plazmatické bílkoviny váže pouze 1 – 2 % gancikloviru nepředpokládají se možné nežádoucí účinky přípravku v důsledku kompetice o vazebné místo na těchto bílkovinách.

Probenecid: Probenecid může snížit renální clearance gancikloviru přibližně o 22 % a tím zvýšit AUC (plocha pod křivkou plazmatické koncentrace) gancikloviru zhruba o 50 %. Proto je nutné u těchto pacientů pečlivě monitorovat toxické účinky gancikloviru.

Zidovudin (AZT): Jak zidovudin tak i Cymevene mohou vyvolat granulocytopenii (neutropenii) a anémii. Je proto třeba sledovat možný výskyt těchto nežádoucích účinků u pacientů léčených oběma přípravky a nezahajovat léčbu těmito dvěma přípravky souběžně.

Didanosin (ddI): Protože ganciklovir zvyšuje AUC didanosinu asi o 70 % je nutno pečlivě sledovat možný výskyt nežádoucích reakcí na didanosin. Udržovací léčba ganciklovirem může zvýšit AUC didanosinu přibližně o 50 %.

Imipenem-cilastatin: U pacientů, kteří byli léčeni současně ganciklovirem a imipenem/cilastatinem byly popsány generalizované křeče. Tyto léky není vhodné používat současně, pokud pozitivní efekt léčby nevyváží její možná rizika.

Mykofenolát mofetil: Na základě výsledků studií s jednorázovým podáním doporučených dávek mykofenolát mofetilu perorálně a gancikloviru intravenózně při známých účincích renální insuficience na farmakokinetiku gancikloviru a mykofenolát mofetilu (MMF) je možné očekávat, že souběžné podání těchto dvou léků (které jsou kompetitivními antagonisty na receptoru pro renální tubulární sekreci) může docházet ke zvýšení koncentrace gancikloviru a MPAG (inaktivní metabolit mykofenolátu). U pacientů s renální insuficiencí, kteří jsou souběžně léčeni ganciklovirem a mykofenolátem, je nutné důsledně dodržovat doporučené dávkování gancikloviru a je nutné pacienty pečlivě sledovat. Vzhledem k tomu, že nedochází k podstatné změně farmakokinetiky MPAG, není nutné nijak upravovat dávku mykofenolát mofetilu.

Zalcitabin: Při souběžném podání gancikloviru a zalcitabinu nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakologické změny. Vzhledem k tomu, že zalcitabin i valganciklovir mohou vyvolávat periferní neuropatii, je nutné pacienty léčené touto kombinací pečlivě sledovat na možný výskyt této komplikace.

Trimethoprim: Při souběžném podání gancikloviru a trimethoprimu nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické změny. Existuje zde však možné riziko zvýšené toxicity, protože oba léky mohou nepříznivě ovlivňovat kostní dřeň. Proto je možné tyto dva léky podávat pouze tam, kde očekávaný přínos převyšuje možné riziko.

Stavudin: Při souběžném podání perorálního gancikloviru a stavudinu nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakologické změny.

Ostatní antiretrovirové léky: V terapeutických dávkách nejsou pravděpodobné synergické ani antagonistické účinky na replikaci HIV (za přítomnosti gancikloviru) nebo CMV (za přítomnosti různých antiretrovirových léků). Metabolické interakce například s inhibitory proteáz nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) nejsou pravděpodobné, protože cytochrom P450 se na metabolismu gancikloviru nepodílí.

Léky, které inhibují replikaci rychle se dělících buněk (spermií, buněk kostní dřeně, buněk v germinativní vrstvě kůže a střevní sliznice apod.) mohou mít rozsáhlejší nežádoucí toxické účinky, pokud jsou podány v kombinaci před podáním gancikloviru, během něj nebo po něm.

Souběžné podání gancikloviru a dapsonu, pentamidinu, vinkristinu, vinblastinu, adriamycinu, amfotericinu B, kombinací trimetoprimu se sulfonamidy, flucytosinu nebo dalších derivátů nukleosidů a hydroxyurey může mít aditivní účinek na toxické projevy a proto je vždy předem zvažovat poměr mezi přínosy a rizikem.

Souběžné podání léků, které poškozují funkci ledvin, a gancikloviru může zvyšovat tyto toxické účinky.

Existuje možnost zvýšené toxicity přípravku Cymevene při jeho současném podání s přípravky, které mají myelosupresivní potenciál nebo přípravky se známou renální toxicitou, jako jsou cidofovir nebo foskarnet, nebo kompetitivní inhibicí aktivní tubulární sekrece, jako jsou analoga nukleosidů.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U těhotných žen nebyly provedeny adekvátní a kontrolované studie s přípravkem Cymevene. Vyhodnocení výsledků studií provedených u experimentálních zvířat prokázalo reprodukční toxicitu přípravku (bylo pozorováno postižení narozených mláďat nebo jiné ovlivnění embrya či plodu, průběhu gestace nebo perinatálního a postnatálního vývoje). U žen prostupuje placentou.

Studie na zvířatech prokázaly teratogenitu přípravku. Je pravděpodobné, že přípravek Cymevene způsobuje přechodnou anebo trvalou inhibici spermatogeneze. Údaje ze studií na zvířatech také naznačují, že může dojít ke snížení fertility u žen.

Použití přípravku Cymevene v průběhu těhotenství není proto možné.

Kojení

Není známo, zda-li je ganciklovir vylučován do mateřského mléka člověka. Cymevene proto nesmí být podáván kojícím matkám. Minimální bezpečný interval od ukončení léčby, po kterém je možno začít znovu kojit, není znám.

Fertilita

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit účinnou antikoncepci v průběhu léčby. Mužům se doporučuje používat v průběhu léčby přípravkem Cymevene a nejméně 90 dní po jejím ukončení bariérovou antikoncepci, pokud existuje možnost, že by jejich partnerka mohla otěhotnět. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U pacientů léčených přípravkem Cymevene se mohou vyskytnout křeče, somnolence, závratě, ataxie, zmatenost anebo kóma. V případě výskytu těchto nežádoucích účinků mohou být ovlivněny činnosti vyžadující pozornost, včetně schopností řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Při souběžné konzumaci alkoholu dochází ke zvýšení jeho účinku na zhoršení schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Níže popsané nežádoucí účinky se mohou vyskytnout u pacientů léčených přípravkem Cymevene v indikaci CMV retinitidy nebo CMV onemocnění u pacientů s oslabenou imunitou - při AIDS či léčbě cytostatiky a imunosupresivy po transplantaci. Některé z nich však mohou být také důsledkem probíhajícího onemocnění. Nejčastější nežádoucí účinky jsou hematologické.

Významné nežádoucí účinky po intravenózním a perorálním podání gancikloviru:

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace:

Časté:

Sepse (bakteriemie, viremie), celulitida, infekce močových cest, kandidóza ústní dutiny

Poruchy krve a lymfatického systému:

Velmi časté:

Neutropenie, anémie

Časté:

Trombocytopenie, leukopenie, pancytopenie

Méně časté:

Útlum kostní dřeně

Poruchy imunitního systému:

Méně časté:

Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy:

Časté:

Nechutenství, anorexie

Psychiatrické poruchy:

Časté:

Deprese, úzkost, zmatenost, poruchy myšlení

Méně časté:

Agitovanost, psychotické příznaky

Poruchy nervového systému:

Časté:

Bolesti hlavy, nespavost, poruchy chuti, hypestezie, parestezie, periferní neuropatie, epileptické křeče, závratě (včetně vertiga)

Méně časté:

Třes

Poruchy oka:

Časté:

Edém papily, odchlípení sítnice, zákal sklivce, bolesti očí

Méně časté:

Poruchy zraku, zánět spojivek

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté:

Bolesti uší

Méně časté:

Hluchota

Srdeční poruchy:

Méně časté:

Arytmie

Cévní poruchy:

Méně časté:

Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Velmi časté:

Dušnost

Časté:

Kašel

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté:

Průjem

Časté:

Nauzea, zvracení, bolesti břicha, bolesti nadbřišku, zácpa, nadýmání, poruchy polykání a poruchy zažívání.

Méně časté:

Meteorismus, vředovatění ústní sliznice, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest:

Časté:

Porucha jaterních funkcí, elevace alkalické fosfatázy, elevace AST

Méně časté:

Elevace ALT

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté:

Zánět kůže, noční pocení, svědění

Méně časté:

Alopecie, kopřivka, suchá pokožka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté:

Bolesti zad, bolesti svalů, kloubů, křeče ve svalech

Poruchy ledvin a močových cest:

Časté:

Zhoršená clearance kreatininu, porucha funkce ledvin

Méně časté:

Hematurie, selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté:

Mužská infertilita

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté:

Únava, horečka, ztuhlost, bolesti, bolesti na hrudi, schvácenost, astenie, reakce v místě injekce (pouze u intravenózně podávaného gancikloviru)

Vyšetření:

Časté:

Úbytek tělesné hmotnosti, elevace kreatininu v séru

Kromě uvedených nežádoucích účinků se u pacientů s AIDS objevit zhoubné novotvary kůže (např. Kaposiho sarkom) nebo lymfatického systému (např. lymfom). V některých případech nebylo zřejmé, zda k rozvoji těchto onemocnění došlo v důsledku progredující poruchy imunity, oportunních infekcí nebo neutropenického účinku léčby ganciklovirem. Protivirová léčba ganciklovirem však může také zlepšovat sekundární projevy těchto chorob. Monitorování pacientů Vzhledem k tomu, že během léčby přípravkem Cymevene dochází velmi často k rozvoji neutropenie, leukopenie, anémie a trombopenie, je nutné pravidelně a často kontrolovat krevní obraz, především zpočátku léčby. Během prvních 14 dnů léčby se doporučuje kontrolovat bílý krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu každý druhý den. U pacientů s nízkým počtem neutrofilů (pod 1000 neutrofilů/µl) nebo u pacientů, u kterých se leukopenie rozvinula během předchozí myelotoxické léčby, je nutné kontrolovat bílý krevní obraz denně. V případě rozvoje neutropenie či leukopenie, anémie nebo trombopenie, je nutné přiměřeně redukovat dávkování přípravku Cymevene. Při rozvoji těžké neutropenie (pod 500 neutrofilů/µl) nebo trombopenie (pod 25 000 trombocytů/ml) je nutné podávání přípravku Cymevene přerušit, dokud nedojde k regeneraci kostní dřeně (nejméně 750 neutrofilů/µl), případně podat hemopoetické růstové faktory. 4.9

Předávkování

Nežádoucí účinky, které byly zaznamenány jako následek předávkování přípravkem Cymevene zahrnovaly ireverzibilní pancytopenii, přetrvávající útlum kostní dřeně, reverzibilní neutropenii nebo granulocytopenii, hepatální a renální potíže a křeče a třes, průjmy, zvracení, bolesti břicha.

Kromě toho u jednoho dospělého pacienta došlo po podání nadměrného množství roztoku gancikloviru určeného pro intravenózní podání intravitreální injekcí k dočasné ztrátě zraku a uzávěru arteriae centralis retinae v důsledku zvýšení nitroočního tlaku ve vztahu k objemu injekčně podané látky.

U pacientů, u kterých došlo k předávkování přípravkem Cymevene, jsou dialýza a hydratace vhodnými metodami snížení plazmatických koncentrací léku, jakožto symptomatická léčba. Specifické antidotum není známo. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J05AB06

Ganciklovir je syntetický analog 2’-deoxyguaninosinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in vitro i in vivo. Z lidských herpetických virů jsou citlivé vůči gancikloviru: cytomegalovirus (CMV), virus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), lidský virus herpes typ 6 (HHV-6), virus Epsteina-Barrové (EBV) a virus herpes zoster (VZV). Z ostatních lidských virů je citlivý vůči gancikloviru virus hepatitidy B (HBV). Klinické studie jsou prozatím limitovány na určení terapeutické účinnosti gancikloviru u pacientů s infekcí CMV.

Mechanismus účinku V buňkách infikovaných virem je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát. Následnou fosforylací, která je zprostředkována některými buněčnými kinázami, vzniká ganciklovirtrifosfát. V buňkách infikovaných CMV jsou vyšší koncentrace jak buněčných kináz, tak ganciklovirtrifosfátu. Existuje proto preference pro fosforylaci gancikloviru ve virem infikovaných buňkách. Ganciklovir je metabolizován pomalu ve virem infikovaných buňkách, 60 - 70 % ganciklovirtrifosfátu je zjišťováno intracelulárně po 18 hodinách od odstranění gancikloviru z extracelulárního media.

Předpokládá se, že protivirový účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virální deoxyribonukloeové kyseliny (DNA) mechanismem kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosintrifosfátu do virální DNA enzymem DNA polymerázou a mechanismem inhibice inkorporace ganciklovirtrifosfátu do virální DNA s následnou blokádou její elongace.

U pacientů, kteří slabě reagují na terapii anebo je u nich průběhu léčby stále detekován živý virus, je třeba zvážit možnost případné rezistence viru vůči léčivé látce. Virální rezistence byla rovněž zjištěna u pacientů po protrahované léčbě CMV retinitidy přípravkem Cymevene. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

U pacientů s normální funkcí ledvin, po jednohodinové intravenózní infuzi 5 mg/kg gancikloviru, se celková hodnota AUC pohybovala v rozmezí od 22,1 3,2 (n=16) do 26,8 6,1 g.h/ml (n=16) a hodnota Cmax od 8,27 1,02 (n=16) do 9,0 1,4 g/ml (n=16). Distribuce v organismu

Zdánlivý rovnovážný distribuční objem gancikloviru po intravenózním podání byl 0,74 ± 0,15 l/kg (n=98). Koncentrace v cerebrospinální tekutině stanovené v časovém rozmezí 0,25 až 5,67 hodin po podání dávky u třech pacientů, kteří obdrželi 2,5 mg/kg gancikloviru injekce (trvání infuze 8 nebo 12 hodin) se pohybovaly v rozmezí 0,31 až 0,68 g/ml, což představuje 24 - 70 % odpovídajících plazmatických koncentrací. Vazba gancikloviru na plasmatické bílkoviny byla 1 - 2 % při plasmatických koncentracích látky od 0,5 až 51 g/ml.

Poměrná koncentrace gancikloviru v subretinální tekutině (subretinální/plasmatická) po intravenózní dávce 5 mg/kg u 13letého pacienta po transplantaci kostní dřeně byla 0,88 v době 5,6 hodin po infuzi a 2,03 v době 8 hodin po infuzi.

Biotransformace a eliminace z organismu

Intravenózně podaný ganciklovir má lineární farmakokinetiku v rozpětí koncentrací 1,6 až 5,0 mg/kg. Renální vylučování nezměněného přípravku glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí je hlavním eliminačním mechanismem gancikloviru. U pacientů s normální funkcí ledvin bylo po intravenózním podání dávky nalezeno v moči 91,3 5,0 % nezměněného gancikloviru. Celková clearance intravenózně podané dávky gancikloviru byla 3,52 0,80 ml/min/kg (n=98) zatímco renální clearance byla 3,20 0,80 ml/min/kg, což představovalo 91 11 % hodnoty celkové clearance (n=47). Po intravenózním podání byl eliminační poločas gancikloviru v organismu 3,5 0,9 hod (n=98).

U člověka nebyl nalezen žádný metabolit gancikloviru.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pacienti se sníženou funkcí ledvin: Farmakokinetika přípravku Cymevene podaného intravenózně byla studována u 7 pacientů s poškozením ledvin (hladiny kreatininu 1,4 mg/dl, medián 3,4 mg/dl), kteří obdrželi dávky v rozmezí 1,25 - 5.0 mg/kg. Clearance gancikloviru byla u těchto pacientů snížena o 1,20 ± 0,87 ml/min/kg a eliminační poločas byl prodloužen o 11,5 ± 3,9 hodiny.

Údaje o clearance gancikloviru u pacientů se sníženou funkcí jater nejsou k dispozici. Lze předpokládat, vzhledem k eliminačnímu mechanismu gancikloviru, že snížené jaterní funkce budou mít minimální vliv na clearance.

Hemodialýza průkazně snižuje plazmatickou koncentraci gancikloviru asi o 50 % jak po intravenózním tak perorálním podání.

Farmakokinetika u dětských pacientů:

Farmakokinetika gancikloviru byla rovněž studována u 10 dětských pacientů ve věku od 9 měsíců do 12 let. Farmakokinetické hodnoty gancikloviru byly shodné po intravenózním podání jedné nebo opakovaných dávek (q12 hod) 5 mg/kg. Rovnovážný distribuční objem byl 0,64 0,22 l/kg, hodnoty Cmax 7,9 3,9, celkové clearance 4,7 2,2ml/min/kg a t1/2 2,4 0,7 hod. Farmakokinetika intravenózně podaného gancikloviru u novorozenců a dětí je podobná jeho farmakokinetice u dospělých. U donošených novorozenců ( 3 500 g) byla hodnota clearance gancikloviru 120 ml/min/1,73 m2.

Starší pacienti: Nebyla provedena žádná studie, která by studovala farmakokinetiku gancikloviru u pacientů starších 65 let. 5.3

Překlinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vyhodnocení výsledků studií provedených u experimentálních zvířat prokázalo reprodukční toxicitu přípravku (postižení narozených mláďat nebo jiné ovlivnění embrya či plodu, průběhu gestace nebo perinatálního a postnatálního vývoje).

Studie na zvířatech prokázaly teratogenitu přípravku. Je pravděpodobné, že ganciklovir způsobuje přechodnou anebo trvalou inhibici spermatogeneze. Údaje ze studií na zvířatech také naznačují, že může dojít ke snížení fertility u žen.

Protože v preklinických studiích byla prokázána mutagenita, teratogenita a karcinogenita gancikloviru, přípravek má být považován za potenciální teratogen a karcinogen u lidí. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2

Inkompatibility

K rekonstituci přípravku nepoužívat bakteriostatickou vodu pro injekce obsahující parabeny, protože tyto látky nejsou kompatibilní se sterilní lyofilizovanou substancí přípravku Cymevene a mohou způsobit její precipitaci.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Roztok po rekonstituci: Připravený roztok v lahvičce má být použit pro přípravu infuze bezprostředně po rekonstituci a je stabilní při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Roztok po tuto dobu nemá být uchováván v chladničce.

Roztok po naředění: Infuzní roztok uchovávejte v chladničce, chraňte před mrazem. Přípravek je stabilní 24 hodin.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z bezbarvého skla zapertlovaná (butylová pryžová zátka, Al uzávěr), šedý PP odtrhávací kryt (flip off), kartonová vložka s přepážkou, krabička.

Velikost balení: 1 injekční lahvička

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při manipulaci s přípravkem Cymevene je třeba postupovat s největší opatrností. Protože přípravek má karcinogenní a mutagenní účinky, je třeba při manipulaci s ním postupovat opatrně. Zabraňte inhalaci nebo přímému kontaktu s práškem obsaženým v lahvičkách přípravku a přímému kontaktu roztoku s pokožkou a sliznicemi. Roztok přípravku Cymevene je zásaditý (pH přibližně 11). Pokud dojde ke kontaktu Cymevene s kůží anebo sliznicí, omyjte je důkladně mýdlem a vodou. Při zasažení očí je třeba tyto ihned vypláchnout čistou vodou. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche s. r. o. Dukelských hrdinů 52 170 00 Praha 7 Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/138/91-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20.3.1991 Datum posledního prodloužení registrace: 19.9.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU 19.9.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cymevene prášek pro infuzní roztok ganciclovirum 500 mg 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje ganciclovirum natricum 543 mg, odpovídá ganciclovirum 500 mg

Jedna injekční lahvička obsahuje 2 mekv sodíku 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro infuzní roztok 1 injekční lahvička 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

S přípravkem Cymevene zacházejte opatrně

Zabraňte vdechnutí nebo přímému kontaktu s obsahem infuze 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche s.r.o. Dukelských hrdinů 52 170 00 Praha 7 Česká republika 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/138/91-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Cymevene MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Nálepka na lahvičku 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Cymevene prášek pro infuzní roztok

ganciclovirum 500 mg 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

Roche s.r.o., Praha, Česká republika