1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls96925/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Cresagen 5 mg, potahované tablety

Cresagen 10 mg, potahované tablety Cresagen 20 mg, potahované tablety Cresagen 40 mg, potahované tablety

rosuvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. - Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Cresagen a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Cresagen užívat 3. Jak se Cresagen užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak Cresagen uchovávat 6. Další informace 1. CO JE CRESAGEN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Cresagen patří do skupiny léků, které se označují jako statiny. Lékař Vám předepsal Cresagen, neboť: - Máte vysokou hladinu cholesterolu v krvi. Máte tedy zvýšené riziko srdeční příhody nebo mozkové mrtvice. Lékař Vám předepsal k užívání statin, neboť změna dietních návyků a zvýšená fyzická aktivita nevedla k normalizaci hladiny cholesterolu v krvi. V nastavené dietě a fyzické aktivitě budete pokračovat i v průběhu léčby přípravkem Cresagen. nebo - Máte jiné přidružené ukazatele, které zvyšují riziko srdeční příhody, mozkové mrtvice a podobných zdravotních komplikací. Srdeční příhody, mozková mrtvice a jiné podobné zdravotní komplikace mohou být způsobeny onemocněním, které se označuje jako ateroskleróza. Ateroskleróza vzniká na základě ukládání tukových částic ve Vašich cévách. Proč je důležité užívat Cresagen Cresagen se používá k ovlivnění hladiny látek tukového charakteru v krvi, přičemž nejčastěji se jedná o cholesterol. V krvi se vyskytují různé typy cholesterolu, tzv. „špatný“ cholesterol (LDL-C) a „dobrý“ cholesterol (HDL-C). - Cresagen snižuje hladinu „špatného“ cholesterolu a zvyšuje hladinu „dobrého“ cholesterolu. - Cresagen účinkuje tak, že blokuje tvorbu „špatného“ cholesterolu v organismu a zlepšuje schopnost odstraňovat tento cholesterol z krve.

2

U většiny lidí vysoká hladina cholesterolu nemá vliv na to, jak pociťují svůj zdravotní stav, neboť se neprojevuje žádnými příznaky. Pokud se však tento stav ponechá bez léčby, tukové částice se začnou ukládat do stěny cév a postupně způsobí jejich zúžení. Někdy se může stát, že se zúžená céva ucpe a tím nemůže zásobovat krví srdce nebo mozek, což se projeví srdeční příhodou nebo mozkovou mrtvicí. Snížením hladiny cholesterolu v krvi se snižuje riziko srdečních příhod, mozkové mrtvice a jiných podobných zdravotních komplikací. Cresagen užívejte pravidelně a to i v době, kdy se hladina Vašeho cholesterolu dostala na správnou úroveň, neboť působí preventivně, aby nedocházelo k opětovnému plíživému zvyšování hladiny cholesterolu a ukládání tukových látek do stěny cév. Léčbu přerušte pouze na pokyn lékaře a v případě, že otěhotníte. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST PŘEDTÍM, NEŽ ZAČNETE CRESAGEN UŽÍVAT Neužívejte přípravek Cresagen - Jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na Cresagen nebo na kteroukoliv složku přípravku. - Jestliže jste těhotná nebo kojíte. Pokud otěhotníte až v průběhu léčby přípravkem Cresagen, přestaňte ho ihned užívat a informujte ošetřujícího lékaře. Ženy v plodném věku by se měly v průběhu léčby přípravkem Cresagen vyhnout otěhotnění a užívat vhodnou antikoncepci. - Jestliže máte poruchu jater. - Jestliže máte vážnou poruchu ledvin. - Jestliže máte opakované nebo nevysvětlené bolesti svalů, nebo svalové problémy. - Jestliže užíváte cyklosporin (např. po transplantaci orgánů) Pokud některý z bodů uvedených výše platí i pro Vás, nebo máte pochybnosti, navštivte znovu svého lékaře. Nejvyšší dávku přípravku Cresagen, tj. 40 mg, neužívejte v těchto případech - Jestliže máte střední poškození ledvin (v případě nejistoty se obraťte na lékaře). - Jestliže máte poruchu štítné žlázy. - Jestliže jste měl(a) opakované nebo nevysvětlené svalové křeče nebo bolesti svalů, výskyt svalových problémů v minulosti u Vás nebo ve Vaší rodině nebo svalové problémy při dřívějším užívání jiných léků k léčbě vysoké hladiny cholesterolu. - Jestliže pravidelně pijete velká množství alkoholu. - Jestliže jste asijského původu (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci, Korejci a Indové). - Jestliže užíváte léky nazývané fibráty ke snížení hladiny cholesterolu. Pokud některý z bodů uvedených výše platí i pro Vás, nebo máte pochybnosti, navštivte znovu svého lékaře. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve než začnete užívat Cresagen, jestliže:

Máte závažné respirační selhávání

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Cresagen je zapotřebí - Jestliže máte problémy s ledvinami. - Jestliže máte problémy s játry. - Jestliže jste měl/a opakované nebo nevysvětlené svalové křeče nebo bolesti svalů, výskyt svalových problémů u Vás nebo ve Vaší rodině nebo svalové problémy při užívání jiných léků ke snížení hladiny cholesterolu. Okamžitě informujte lékaře, pokud se dostaví nevysvětlitelná svalová bolest, zvláště pokud se necítíte dobře nebo máte zvýšenou teplotu. - Jestliže pijete opakovaně velká množství alkoholu. - Jestliže máte poruchu štítné žlázy. - Jestliže užíváte jiné léky nazývané fibráty ke snížení hladiny cholesterolu. Čtěte, prosím, tento leták pečlivě, i když jste již užíval(a) jiné léky ke snížení hladiny cholesterolu.

3

- Jestliže užíváte léky k léčbě infekce virem HIV, např. lopinavir/ritonavir, čtěte, prosím, „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“ níže. - Jestliže je pacient dítě mladší než 10 let: Cresagen by neměly užívat děti mladší než 10 let. - Jestliže jste mladší než 18 let: Cresagen 40 mg tablety není vhodný pro děti a mladistvé ve věku do 18 let. - Jestliže je Vám více než 70 let (neboť v tomto případě je třeba, aby lékař zvolil správnou počáteční dávku přípravku Cresagenu). - Jestliže jste asijského původu - Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci, Korejci a Indové. Lékař musí zvolit správnou počáteční dávku přípravku Cresagen. V průběhu léčby tímto přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu. Během léčby Pokud se některý z bodů vztahuje i na Vás (nebo pokud máte pochybnosti): - Neužívejte Cresagen 40 mg (nejvyšší dávku) a obraťte se na lékaře nebo lékárníka předtím, než začnete užívat kteroukoliv dávku přípravku Cresagenu. Statiny mohou u malého počtu lidí ovlivnit játra. To lze prokázat kontrolním vyšetřením, které hodnotí hladiny jaterních enzymů v krvi. Z tohoto důvodu bude lékař provádět kontrolní vyšetření funkce jater před léčbou a v průběhu léčby přípravkem Cresagen. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Informujte lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků: - Cyklosporin (užívaný např. po transplantaci orgánů). - Warfarin (nebo jiná léčiva používaná ke snížení srážlivosti krve). - Fibráty (např. gemfibrozil, fenofibrát) nebo jiné léky ke snížení hladiny cholesterolu, (např. ezetimib). - Léky k léčbě poruch trávení (antacida k neutralizaci kyselin v žaludku) - Erytromycin (antibiotikum). - Perorální antikoncepci, „pilulky“, hormonální substituční léčbu - lopinavir/ritonavir (k léčbě infekce virem HIV – viz „Zvláštní opatrnosti při použití Cresagenu je zapotřebí“). Účinek těchto léčiv se může měnit při současném podávání s přípravkem Cresagen a nebo tyto léky mohou měnit účinnost přípravku Cresagen. Užívání přípravku Cresagen s jídlem a pitím Cresagen můžete užívat spolu s jídlem nebo mimo jídlo. Těhotenství a kojení Neužívejte přípravek Cresagen, pokud jste těhotná nebo kojíte. Pokud otěhotníte až v průběhu léčby přípravkem Cresagen, okamžitě ho vysaďte, jakmile to zjistíte, a informujte lékaře. Ženy v plodném věku by měly užívat vhodnou antikoncepci, pokud užívají přípravek Cresagen. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Většina lidí může v průběhu užívání přípravku Cresagen řídit motorová vozidla nebo ovládat stroje. U některých lidí se může v průběhu léčby objevit závrať. Pokud je to Váš případ, poraďte se s Vaším lékařem dříve, než budete řídit motorová vozidla nebo ovládat stroje.

4

Důležité informace o některých složkách přípravku Cresagen Tento přípravek obsahuje laktosu. Pokud Vám lékař řekl, že špatně snášíte některé cukry (laktosa nebo mléčný cukr), informujte o tom lékaře předtím, než budete užívat Cresagen. Úplný seznam pomocných látek je uveden v bodě „Další informace“ níže. 3. JAK SE CRESAGEN UŽÍVÁ Vždy užívejte Cresagen přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklé dávky pro dospělé Pokud užíváte Cresagen ke snížení vysokého cholesterolu: Počáteční dávka Léčba přípravkem Cresagen musí být zahájena dávkou 5 mg nebo 10 mg a to i v případě, že jste dosud užíval(a) vyšší dávku jiného statinu. Velikost počáteční dávky závisí na: - Hladině cholesterolu ve Vaší krvi. - Vašem riziku vzniku srdeční příhody nebo mozkové mrtvice. - Vaší citlivosti k projevu možných nežádoucích účinků. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, jaká počáteční dávka přípravku Cresagen bude pro Vás nejvhodnější. Nejnižší dávku, tj. 5 mg, Vám lékař předepíše, jestliže: - Jste asijského původu (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci, Korejci a Indové). - Je Vám více než 70 let. - Máte středně těžké poškození funkce ledvin. - Existuje u Vás riziko vzniku svalových křečí a svalové bolesti (myopatie). Zvyšování dávky a maximální denní dávka Pouze lékař rozhodne o zvýšení dávky. Dávka přípravku Cresagen by měla být přizpůsobena pro každého pacienta zvlášť. Pokud Vám lékař předepsal počáteční dávku 5 mg, může rozhodnout o úpravě na 10 mg, poté na 20 mg a případně 40 mg, pokud to bude třeba. Pokud Vám lékař předepsal počáteční dávku 10 mg, může dále rozhodnout o zvýšení na 20 mg a případně 40 mg, pokud to bude třeba. K úpravě dávky se obvykle přistupuje po 4 týdnech. Maximální denní dávka přípravku Cresagen je 40 mg. Tato dávka je určena pro pacienty s vysokou hladinou cholesterolu a vysokým rizikem srdečních příhod nebo mozkové mrtvice. U těchto pacientů nebyla dostatečně snížena hladina cholesterolu dávkou 20 mg. Jestliže užíváte Cresagen ke snížení rizika srdečních a mozkových příhod a podobných komplikací: Doporučená denní dávka je 20 mg. Lékař však může rozhodnout o tom, že budete užívat nižší dávku, pokud se u Vás vyskytl některý z výše uvedených faktorů. Jak tablety užívat Tablety spolkněte celé a zapijte vodou. Cresagen užívejte jednou denně. Tablety můžete užívat kdykoliv v průběhu dne, ale užívejte je v určitou denní dobu, neboť tak předejdete tomu, že si zapomenete vzít pravidelnou dávku. Pravidelné kontroly cholesterolu Pravidelné kontroly u lékaře jsou velmi důležité. Lékař bude kontrolovat, zda bylo dosaženo žádoucích hladin cholesterolu a zda jsou tyto hladiny trvalé. Lékař pak může rozhodnout o zvýšení dávky tak, aby pro Vás byla optimální. Jestliže jste užil(a) více přípravku Cresagen, než jste měl(a) Kontaktujte svého lékaře nebo navštivte nejbližší nemocnici.

5

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Cresagen Není důvod k obavě. Užijte následující dávku v pravidelný čas. Nezdvojujte dávku za dávku vynechanou. Jestliže jste přestal(a) užívat Cresagen Informujte lékaře, jestliže chcete přerušit léčbu přípravkem Cresagen. Hladiny cholesterolu se mohou po přerušení léčby opět zvýšit. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i Cresagen nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Je však důležité, abyste věděl(a), které nežádoucí účinky to mohou být. Jsou obvykle mírné a vymizí v průběhu krátké doby. Léčbu přípravkem Cresagen okamžitě ukončete a vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás objeví kterákoliv z následujících alergických reakcí:

Obtížné dýchání, někdy doprovázené otokem obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla Otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, obtížné polykání Nesnesitelné svědění kůže (s pupínky) Přestaňte užívat Cresagen a informujte svého lékaře, pokud budete pociťovat křeče ve

svalech a bolest svalů, které trvají déle než byste čekal(a). Svalové příznaky jsou častější u dětí a dospívajících než u dospělých. Podobně jako u jiných statinů, velmi malá část lidí pociťuje nepříjemnou svalovou bolest a křeče, které se vzácně mohou vyvinout ve svalové poškození (rhabdomyolýza).

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 pacienta z 10 až 100) - Bolest hlavy - Bolest břicha - Zácpa - Nevolnost, pocit na zvracení - Bolest svalů - Slabost - Závratě - Zvýšení hladin bílkoviny v moči – obvykle dochází k normalizaci bez nutnosti přerušit léčbu přípravkem Cresagen (pouze Cresagen 40 mg) - Cukrovka (diabetes mellitus) u pacientů se zvýšenou hladinou cukrů v krvi Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 pacienta ze 100 až 1000) - Vyrážka, svědění kůže a jiné kožní reakce - Zvýšení hladin bílkoviny v moči – obvykle dochází k normalizaci bez nutnosti přerušit léčbu přípravkem Cresagen (pouze Cresagen 5 mg, 10 mg, 20 mg) Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 pacienta z 1000 až 10000) - Těžké alergické reakce – příznaky zahrnují otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, potíže s polykáním a dýcháním, silné svědění kůže s pupínky, které se rozlévají a vytvářejí otok. Pokud se taková reakce u Vás dostaví, okamžitě přestaňte užívat Cresagen a volejte lékařskou pomoc. - Poškození svalů u dospělých – přestaňte užívat Cresagen a informujte lékaře okamžitě, jakmile zjistíte neobvyklou bolest nebo křeče svalů, která trvá déle, než jste čekal/a. - Silná bolest v oblasti žaludku (zánět slinivky břišní) - Zvýšení hodnot jaterních enzymů v krvi. Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000) - Žloutenka (zežloutnutí kůže a očí) - Hepatitida (zánět jater) - Stopy krve v moči

6

- Poškození nervů (pocit necitlivosti rukou a nohou) - Bolesti kloubů - Ztráta paměti - Gynekomastie (zvětšení prsů u mužů) Nežádoucí účinky, které se vyskytují s neznámou frekvencí: - Průjem (řídká stolice) - Stevens-Johnson syndrom (závažné zánětlivé onemocnění kůže a sliznic okolí úst, očí a pohlavních orgánů) - Kašel - Dušnost - Edémy (otoky) - Poruchy spánku zahrnující nespavost a těžké noční sny - Sexuální potíže - Deprese - Potíže s dýcháním zahrnující přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečku Cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. JAK CRESAGEN UCHOVÁVAT Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Cresagen nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. DALŠÍ INFORMACE Co Cresagen obsahuje Léčivou látkou je rosuvastatinum. Jedna potahovaná tableta Cresagen obsahuje rosuvastatinum calcicum v množství, které odpovídá 5 mg, 10 mg, 20 mg nebo 40 mg rosuvastatinu. Pomocnými látkami jsou: Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, krospovidon, magnesium-stearátnatrium-citrát, opadry žlutá (hypromelosa, oxid titaničitý (E171), makrogol 400, žlutý oxid železitý (E172), opadry růžová (hypromelosa, oxid titaničitý, makrogol 400, červený oxid železitý (E172)). Jak Cresagen vypadá a co obsahuje toto balení Cresagen 5 mg potahované tablety: Světle žluté až žluté, kulaté, potahované tablety s vyrytým označením „RT1“ na jedné straně a hladké na druhé straně tablety.

Cresagen 10 mg potahované tablety: Světle růžové až růžové, kulaté, potahované tablety s vyrytým označením „RT2“ na jedné straně a hladké na druhé straně tablety

Cresagen 20 mg potahované tablety: Světle růžové až růžové, kulaté, potahované tablety s vyrytým označením „RT3“ na jedné straně a hladké na druhé straně tablety.

Cresagen 40 mg potahované tablety: Světle růžové až růžové, oválné potahované tablety s vyrytým označením „RT4“ na jedné straně a hladké na druhé straně tablety.

Přípravek Cresagen potahované tablety je k dostání v následujících velikostech balení: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet.

7

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Ranbaxy UK Limited, Londýn, Velká Británie Výrobci Ranbaxy Ireland Limited, Spafield, Cashel, Co. Tipperary, Irsko Terapia SA, Cluj Napoca, Rumunsko, Basics GmbH, Leverkusen, Německo Cemelog –BRS Ltd., Budaörs, Maďarsko Galenica S.A., Chalkida, Řecko Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: Rakousko:

Rosuvastatin Ranbaxy 5/10/20/40 mg Filmtabletten

Bulharsko:

Розувистат 5/10/20/40 mg филмирани таблетки

Česká republika:

Cresagen 5 mg / 10 mg / 20 mg / 40 mg potahované tablety

Řecko:

VENEX

Španělsko:

Rosuvastatina Ranbaxy 5-10-20 mg comprimidos recobiertos com película EFG

Irsko:

Rosuvastatin 5 mg/10mg/20mg/40mg film-coated tablets

Polsko:

Rosuvastatin Pharma

Portugalsko:

Rosuvastatina Ranbaxy 5/10/20/40 mg Comprimidos revestidos por película

Slovenská republika: Cresagen 5 mg / 10 mg / 20 mg / 40 mg filmom obalené tablety Maďarsko:

Cresagen 5/10/20/40 mg filmtabletta

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 8.6.2012

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls96925/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU Cresagen 5 mg, potahované tablety

Cresagen 10 mg, potahované tablety

Cresagen 20 mg, potahované tablety

Cresagen 40 mg, potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 5 mg rosuvastatinum, odpovídající 5,198 mg rosuvastatinum calcicum. Jedna tableta obsahuje 42,952 mg monohydrátu laktosy. Jedna tableta obsahuje 10 mg rosuvastatinum odpovídající 10,395 mg rosuvastatinum calcicum. Jedna tableta obsahuje 85,905 mg monohydrátu laktosy. Jedna tableta obsahuje 20 mg rosuvastatinum odpovídající 20,790 mg rosuvastatinum calcicum. Jedna tableta obsahuje 171,810 mg monohydrátu laktosy. Jedna tableta obsahuje 40 mg rosuvastatinum odpovídající 41,581 mg ve formě rosuvastatinum calcicum. Jedna tableta obsahuje 343,69 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety.

Cresagen 5 mg potahované tablety: Světle žluté až žluté, kulaté, potahované tablety s vyrytým

označením „RT1“ na jedné straně a hladké na druhé straně tablety.

Cresagen 10 mg potahované tablety: Světle růžové až růžové, kulaté, potahované tablety s vyrytým označením „RT2“ na jedné straně a hladké na druhé straně tablety. Cresagen 20 mg potahované tablety: Světle růžové až růžové, kulaté, potahované tablety s vyrytým označením „RT3“ na jedné straně a hladké na druhé straně tablety. Cresagen 40 mg potahované tablety: Světle růžové až růžové, oválné potahované tablety s vyrytým označením „RT4“ na jedné straně a hladké na druhé straně tablety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Léčba hypercholesterolémie Dospělí, dospívající a děti od 10 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa mimo heterozygotní familiární hypercholesterolémii) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a jinou nefarmakologickou léčbu (např. cvičení, redukce tělesné hmotnosti) není uspokojivá. Léčba homozygotní familiární hypercholesterolémie jako doplněk diety nebo nebo jiné hypolipidemické léčby (např. LDL aferézy), nebo samostatně, pokud se tyto nedoporučují. Prevence kardiovaskulárních příhod Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

2

4.2 Dávkování a způsob podání Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu, která by měla pokračovat i v průběhu farmakologické léčby. Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu. Rosuvastatin lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo mimo jídlo. Léčba hypercholesterolémie Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny neužívali a u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího kardiovaskulárního rizika a rizika možných nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1). Vzhledem ke zvyšující se četnosti hlášení nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním dávky 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8), titrace dávky až na 40 mg přichází v úvahu pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (kromě heterozygotní familiární hypercholesterolémie) s vysokým kardiovaskulárním rizikem (hlavně u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg dosaženo cíle jejich léčby a u kterých bude prováděno pravidelné sledování (viz bod 4.4). V případě, že se přechází na dávku 40 mg, doporučuje se kontrola u specialisty. Prevence kardiovaskulárních příhod Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1). Pediatrická populace Pediatrické použití přípravku by mělo být vyhrazeno pouze specialistům. Tableta 40 mg není vhodná k použití u pediatrických pacientů. Děti mladší než 10 let Zkušenosti u dětí mladších než 10 let jsou omezeny na malý počet dětí (ve věku 8 až 10 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat rosuvastatin dětem mladším než 10 let. Starší pacienti U pacientů starších než 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku není třeba dále upravovat s ohledem na věk. Pacienti s renální insuficiencí U pacientů s mírným poškozením ledvin není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená počáteční dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně závažným poškozením ledvin kontraindikována. U pacientů s těžkým poškozením ledvin je podávání přípravku kontraindikováno pro všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Pacienti s hepatální insuficiencí U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-Pugh skóre vyšším než 9. Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

3

Rasa U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz bod 4.4 a 5.2). Doporučovaná počáteční dávka u těchto pacientů je 5 mg. Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů asijského původu. Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4). Dávka 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3). 4.3 Kontraindikace Rosuvastatin je kontraindikován: - u pacientů s přecitlivělostí na rosuvastatin nebo na kteroukoliv složku přípravku. - u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy. - u pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). - u pacientů s myopatií. - u pacientů, kteří současně užívají cyklosporin. - po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření. Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze, např. u pacientů: - se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min). - s hypofunkcí štítné žlázy. - s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch. - s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů. - nadměrně požívajících alkohol. - u kterých může dojít k vzestupu plazmatických hladin kreatinkinázy . - asijského původu. - souběžně užívajích fibráty. (viz body 4.4, 4.5 a 5.2) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Účinky na ledviny U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině případů přechodného charakteru a nevedl k akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení nežádoucích účinků vyšší u dávek 40 mg. U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do rutinních kontrol. Účinky na kosterní sval Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách nad 20 mg byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt rhabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnosti při souběžném použití (viz bod 4.5). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy v souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg. Stanovení kreatinkinázy

4

Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot CK, které mohou zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK významně zvýšené (>5xULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5-7 dní. Jestliže opakovaná kontrola potvrdí CK >5xULN, léčba se nemá zahajovat. Před léčbou Rosuvastatin podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze, např. s: - poškozením ledvin. - hypofunkcí štítné žlázy. -osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch. - předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů. - nadměrné požívání alkoholu. - věk nad 70 let. - stavy, při kterých může dojít k zvýšení plazmatických hladin CK (viz bod 5.2). - souběžné užívání fibrátů. U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené ( >5xULN), léčba se nemá zahajovat. V průběhu léčby Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče, zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN), anebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK (≤5xULN), je třeba léčbu přerušit. Po úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné zahájení léčby rosuvastatinem, nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a pečlivě pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty CK. V klinickém hodnocení přípravku na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antibiotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu by měl převýšit potenciální riziko těchto kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikovaná při souběžném užívání fibrátů (viz body 4.5 a 4.8). Cresagen se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální nedostatečnosti v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče). Účinky na játra Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba věnovat zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají v anamnéze onemocnění jater. Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne trojnásobku normální hodnoty. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) v poregistračním sledování byla vyšší u dávek 40 mg. U pacientů se sekundární hypercholesterolémií způsobenou hypothyreoidismem, popř. nefrotickým

5

syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před započetím léčby přípravkem Cresagen. Rasa Výsledky farmakologických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve srovnání s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.2 a 5.2). Inhibitory proteáz Souběžné užívání přípravku s inhibitory proteáz se nedoporučuje (viz bod 4.5). Intolerance laktosy Pacienti se vzácnou dědičnou poruchou intolerance galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy by neměli tento přípravek užívat. Intersticiální plicní nemoc Ve výjimečných případech byly u některých statinů hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud u pacienta existuje podezření na intersticiální plicní nemoc, je třeba léčbu statinem přerušit. Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními. Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8% u pacientů léčených rosuvastatinem a 2,3% u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykémie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l. Pediatrická populace V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10 ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.8). 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Cyklosporin Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod 4.3). Současné podávání nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu. Antagonisté vitamínu K Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby přípravkem či zvýšení dávky přípravku Cresagen u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin či jiné kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby přípravkem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná kontrola INR. Ezetimib Souběžné užívání rosuvastatinu a ezetimibu nevyvolalo žádné změny AUC a C(max) u obou léčiv. Farmakodynamické interakce vyjádřené jako nežádoucí účinky však nemohou být vyloučeny (viz bod 4.4).

6

Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4). Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (> nebo = 1 g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg. Inhibitory proteáz Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když je mechanismus interakce neznámý. Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se souběžné užívání 20 mg rosuvastatinu a kombinačního přípravku dvou inhibitorů proteázy (400 mg lopinavir/100 mg ritonavir) projevilo zvýšením AUC(0-24) přibližně dvakrát a C (max) přibližně pětkrát. U pacientů s HIV, kteří užívají lopinavir/ritonavir, se užívání rosuvastatinu nedoporučuje (viz bod 4.4). Antacida Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce se nezkoumal. Erythromycin Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC (0-t) a 30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erythromycinem. Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen a byla dobře tolerována. Jiná léčiva Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s digoxinem. Enzymy cytochromu P450 Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné interakce. Současné podávání itrakonazolu (inhibitor CYP3A4) a rosuvastatinu vedlo k 28% zvýšení AUC rosuvastatinu. Toto zvýšení se nepovažuje za klinicky významné. Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 se proto neočekávají. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Rosuvastatin je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.

7

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody. Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní v průběhu užívání tohoto přípravku, je nutné podávání přípravku okamžitě přerušit. U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by Cresagen ovlivňoval tyto schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby mohou objevit závratě. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky, které byly identifikovány, jsou obvykle mírné a přechodné. V kontrolovaných klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % probandů. Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: Časté: (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy imunitního systému Vzácné: reakce přecitlivělosti včetně angioedému Endokrinní poruchy Časté: diabetes mellitus1 Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, závratě Gastrointestinální poruchy Časté: zácpa, nauzea, bolesti břicha Vzácné: pankreatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: pruritus, vyrážka a urtikárie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: myalgie Vzácné: myopatie (včetně myozitidy), rhabdomyolýza Celkové poruchy Časté: astenie Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: gynekomastie

1Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti a absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější při zvyšování dávky přípravku. Účinky na ledviny

8

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg, resp. rosuvastatin 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spotánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin. U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její výskyt nízký. Účinky na kosterní sval Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách > 20 mg pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a vzácně rhabdomyolýza s nebo bez doprovodného selhání ledvin. U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (> 5 x ULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4). Účinky na játra Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Poregistrační sledování Během poregistračního sledování rosuvastatinu byly hlášeny následující nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny výše: Poruchy nervového systému Velmi vzácné: polyneuropatie, ztráta paměti. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Není známo: kašel, dušnost. Gastrointestinální poruchy Není známo: průjem. Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: zvýšené jaterní transaminázy. Velmi vzácné: žloutenka, hepatitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo: Stevens-Johnson syndrom. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné: bolesti kloubů. Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné: hematurie. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Není známo: edémy. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů

9

- Poruchy spánku, včetně nespavosti a těžkých nočních snů. - Sexuální dysfunkce. - Deprese. - Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu. Pediatrická populace V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10xULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých. 4.9 Předávkování Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by měla být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10A A07 Mechanismus účinku Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu. Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic. Farmakodynamické účinky Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje hladinu HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (viz Tabulka 1). Rosuvastatin snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkový C/HDL-C, poměr nonHDL-C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I. Tabulka 1: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb) (Upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).

Dávka

N

LDL-C Celkový-

C

HDL-C TG

nonHDL-C ApoB

ApoA-I

Placebo

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

0

5

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

10

17

-52

-36

14

-10

-48

-42

4

20

17

-55

-40

8

-23

-51

-46

5

40

18

-63

-46

10

-28

-60

-54

0

10

Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se dále. Klinická účinnost Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici nebo pacienti s familiární hypercholesteromií. Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle „guidlines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l). V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %. V klinických studiích s omezeným počtem probandů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4). V multicentrické dvojitě slepé placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla minus 0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi plus 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Creagen 40 mg by měl být předepisován pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2). Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „

Justification for the Use of Statins in

Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“ Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901), nebo rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let. Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie > 20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 paciento roků dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 % (9302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení kombinovaného cílového parametru

11

kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1000 paciento roků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076). Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod. Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby byly: myalgie (0,3 %rosuvastatin; 0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a rash (0,02 % rosuvastatin; 0,03 % placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce močových cest (8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolest zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %. Distribuce Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin. Metabolismus Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu. Vylučování Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu. Linearita Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech. Zvláštní populace Věk a pohlaví Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Rasa Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.

12

Renální insuficience V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až středně závažná renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky. Hepatální insuficience Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child Pugh skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě bezpečnostních farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 5 mg tablety monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa natrium-citrát magnesium-stearát krospovidon Potahová vrstva tablety Opadry žlutá 02B82338 (hypromelosa, oxid titaničitý (E171), makrogol 400, žlutý oxid železitý (E172)) 10 mg, 20 mg, 40 mg tablety monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa natrium-citrát magnesium-stearát krospovidon Potahová vrstva tablety Opadry růžová 03B24082 (hypromelosa, oxid titaničitý (E171), makrogol 400, červený oxid železitý (E172)) 6.2 Inkompatibility Žádné.

13

6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistr: orientovaný PA/Al/PVC blistr Blistr s vysoušedlem: orientovaný PA/Al/PE + vysoušedlo/HDPE potah Velikost balení: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tablet v jednom balení. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nespotřebovaný přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ranbaxy UK Limited, Londýn, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Cresagen 5 mg, potahované tablety: 31/110/12-C Cresagen 10 mg, potahované tablety: 31/111/12-C Cresagen 20 mg, potahované tablety: 31/112/12-C Cresagen 40 mg, potahované tablety: 31/113/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 8.2.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 8.6.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cresagen 5 mg, potahované tabletyCresagen 10 mg, potahované tabletyCresagen 20 mg, potahované tabletyCresagen 40 mg, potahované tablety

rosuvastatinum calcicum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 5 mg rosuvastatinum (odpovídající 5,198 mg rosuvastatinum calcicum).Jedna tableta obsahuje 10 mg rosuvastatinum (odpovídající 10,395 mg rosuvastatinum calcicum).Jedna tableta obsahuje 20 mg rosuvastatinum (odpovídající 20,790 mg rosuvastatinum calcicum).Jedna tableta obsahuje 40 mg rosuvastatinum (odpovídající 41,581 mg rosuvastatinum calcicum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy. Pro další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Filmem potahovaná tableta7 filmem potahovaných tablet14 filmem potahovaných tablet15 filmem potahovaných tablet20 filmem potahovaných tablet28 filmem potahovaných tablet30 filmem potahovaných tablet42 filmem potahovaných tablet50 filmem potahovaných tablet56 filmem potahovaných tablet60 filmem potahovaných tablet84 filmem potahovaných tablet90 filmem potahovaných tablet98 filmem potahovaných tablet100 filmem potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Exp.:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ranbaxy UK Ltd.Building 4 Chiswick park, Londýn W4 5YE Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Cresagen 5 mg, potahované tablety : 31/110/12-C Cresagen 10 mg, potahované tablety: 31/111/12-CCresagen 20 mg, potahované tablety: 31/112/12-CCresagen 40 mg, potahované tablety: 31/113/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Cresagen 5 mg, potahované tabletyCresagen 10 mg, potahované tabletyCresagen 20 mg, potahované tabletyCresagen 40 mg, potahované tablety

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cresagen 5 mg, potahované tabletyCresagen 10 mg, potahované tabletyCresagen 20 mg, potahované tabletyCresagen 40 mg, potahované tablety

rosuvastatinum calcicum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ranbaxy UK Ltd.

3.

POUŽITELNOST

Exp.:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ