Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls189445/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Corat 10 mg potahované tabletyCorat 20 mg potahované tabletyCorat 40 mg potahované tabletyCorat 80 mg potahované tablety

Atorvastatinum calcicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je přípravek Corat a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Corat užívat

3.

Jak se přípravek Corat užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Corat uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK CORAT A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Corat patří do skupiny léků známých jako statiny, což jsou léky, které upravují hladinu lipidů (tuků) v těle.

Přípravek Corat se užívá ke snížení hladiny krevních tuků - cholesterolu a triglyceridů v případě, že jiná opatření jako změna dietního režimu a způsobu života (tělesné cvičení, snížení tělesné hmotnosti) nebyla dostatečně účinná. Přípravek Corat se může užívat také ke snížení rizika onemocnění srdce dokonce i tehdy, máte-li hladiny cholesterolu na normálních hodnotách. Ve standardní nízkocholesterolové dietě se má pokračovat i během léčby.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK CORAT

UŽÍVAT

NEUŽÍVEJTE přípravek Corat



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na atorvastatin nebo na jakýkoliv podobný léčivý

přípravek používaný ke snížení krevních tuků nebo na jakoukoliv složku přípravku -podrobnosti viz bod 6;



jestliže máte nebo jste někdy měl/a onemocnění mající vliv na játra;



jestliže jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty jaterních testů;



jestliže jste žena v reprodukčním věku a nepoužíváte vhodnou antikoncepci;



jestliže jste těhotná nebo těhotenství v nejbližší době plánujete;



jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Corat je zapotřebíDůvody, proč pro Vás přípravek Corat nemusí být vhodný, jsou následující:



jestliže jste prodělal/a cévní mozkovou příhodu s krvácením do mozku, nebo jako důsledek

prodělané cévní mozkové příhody máte v mozku malé váčky s tekutinou



jestliže máte problémy s ledvinami;



jestliže máte sníženou funkci štítné žlázy (hypothyroidismus);



jestliže máte opakované nebo neobjasněné bolesti svalů, nebo vyskytlo-li se u Vás nebo ve

Vaší rodině dědičné svalové onemocnění;



jestliže jste prodělal/a toxické poškození svalů při užívání léků snižujících hladinu tuků v krvi

(např. jinými statiny nebo fibráty);



jestliže pravidelně konzumujete velké množství alkoholu;



jestliže jste prodělal/a jaterní onemocnění;



jste-li starší 70 let.

V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu.

Poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, dříve než začnete užívat přípravek Corat, jestliže:



máte těžké respirační (dechové) selhávání

Jestliže se Vás některý z uvedených bodů týká, Váš lékař Vám provede krevní testy před zahájením léčby a pravděpodobně i během léčby přípravkem Corat, aby předpověděl možnost rizika nežádoucích účinků na svaly. Je známo, že riziko nežádoucích účinků na svaly např. rabdomyolýza, se zvyšuje, pokud jsou některé léky užívány s atorvastatinem ve stejnou dobu (viz bod 2 "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky").

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Některé léčivé přípravky mohou ovlivňovat účinek přípravku Corat nebo může být jejich účinek přípravkem Corat ovlivněn. Tento typ vzájemného ovlivňování může způsobit, že se jeden nebo oba léky stanou méně účinnými. Navíc to může zvýšit riziko nebo závažnost nežádoucích účinků, včetně závažného zhoršení svalové kondice známé jako rabdomyolýza (popsaná v bodě 4):



Přípravky užívané ke snížení imunitních reakcí organismu, např. cyklosporin.



Určitá antibiotika nebo antimykotika např. erythromycin, klarithromycin, telithromycin,

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, kyselina fusidiová.



Jiné léčivé přípravky upravující hladinu tuků, např. gemfibrozil, jiné fibráty, kolestipol.



Některé blokátory vápníkového kanálu používané při angině pectoris nebo vysokém krevním

tlaku, např. amlodipin, diltiazem, přípravky regulující srdeční rytmus, např. digoxin, verapamil a amiodaron.



Přípravky užívané při léčbě HIV, např. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir a

další.



Jiné přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují účinek atorvastatinu jako je ezetimib

(snižující cholesterol), warfarin (snižující krevní srážlivost), perorální antikoncepce, stiripentol(používaný proti křečím u epilepsie), cimetidin (užívaný proti pálení žáhy a peptických vředů),

fenazon (lék proti bolesti) a antacida (užívané při potížích se zažíváním obsahující hořčík a hliník).



Přípravky dostupné bez lékařského předpisu: třezalka tečkovaná.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Corat s jídlem a pitím

Viz bod 3 Jak se přípravek Corat užívá. Prosím, vezměte v úvahu následující:

Grapefruitová

šťáva

Neužívejte víc než jednu nebo dvě malé skleničky grapefruitové šťávy denně, protože velká množství mohou měnit účinek přípravku Corat.

AlkoholVyhněte se konzumování příliš velkého množství alkoholu během užívání přípravku. Další podrobnosti viz bod 2 "Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Corat užívat".

Těhotenství a kojeníPřípravek

Corat

neužívejte,

pokud

jste

těhotná,

nebo

plánujete

otěhotnět.

Přípravek Corat neužívejte, jste-li v reprodukčním věku a nepoužíváte spolehlivé antikoncepční prostředky.

Přípravek Corat neužívejte, pokud kojíte.

Bezpečnost přípravku Corat během těhotenství a kojení nebyla zatím prokázána.

Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůTento přípravek běžně neovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Neřiďte dopravní prostředek, jestliže přípravek ovlivňuje Vaši schopnost řídit. Neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud je Vaše schopnost používat je přípravkem ovlivněna.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK CORAT UŽÍVÁ

Před zahájením léčby Vám lékař doporučí nízkocholesterolovou dietu, kterou máte dodržovat i během léčby přípravkem Corat.

Obvyklá počáteční dávka přípravku Corat je 10 mg 1x denně u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších. Lékař Vám může dávku podle potřeby zvýšit tak, abyste užíval/a dostatečné množství. Váš lékař bude upravovat dávku v intervalu 4 týdnů nebo déle. Maximální dávka přípravku Corat je 80 mg 1x denně u dospělých a 20 mg 1x denně u dětí.

Tablety přípravku Corat se polykají celé, zapíjejí se vodou a mohou být užívány kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez něj. Pokuste se však užívat tabletu každý den ve stejnou dobu.

Vždy užívejte přípravek Corat přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jist/a, že přípravek správně užíváte, ověřte si správný postup užívání léku u svého lékaře nebo lékárníka.

Délku trvání léčby přípravkem Corat stanoví Váš lékař.

Pokud máte pocit, že účinek přípravku Corat je příliš silný nebo slabý, poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste užil/a více přípravku Corat, než jste měl/aPokud náhodou užijete nadměrné množství tablet najednou (více než je Vaše obvyklá denní dávka), vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší nemocnici s pohotovostní službou.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Corat

Jestliže jste zapomněl/a užít dávku, vezměte si další dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek CoratMáte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, nebo pokud chcete ukončit léčbu, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léčivé přípravky, může i přípravek Corat vyvolat nežádoucí účinky, i když se nemusí projevit u každého.

Pokud u sebe zpozorujete kterýkoliv z následujících závažných nežádoucích účinků, ukončete užívání tablet a ihned se obraťte na svého lékaře nebo vyhledejte nejbližší nemocnici spohotovostní službou.

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000):



Závažná alergická reakce způsobující otok obličeje, jazyka a hrdla, což může způsobit velké

obtíže při dýchání



Závažné onemocnění s olupováním a otokem kůže, puchýři na kůži, v ústech, na očích,

genitáliích a horečkou. Kožní vyrážka s růžovočervenými skvrnami zvláště na dlaních nebo chodidlech, s možným vznikem puchýřů



Svalová slabost, citlivost nebo bolest svalů, a zvláště pokud se zároveň necítíte dobře nebo

máte vysokou horečku; toto může být způsobeno neobvyklým rozpadem svalových buněk, což je život ohrožující stav a může vést i k poškození ledvin

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000):



jestliže zaznamenáte problémy s neočekávaným nebo neobvyklým krvácením nebo zvýšenou tvorbou modřin, může to být známka jaterních komplikací. Informujte svého lékaře co nejdříve.

Další možné nežádoucí účinky přípravku Corat:

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů ze 100) zahrnují:



Zánět nosních cest, bolest hrdla, krvácení z nosu



Alergické reakce



Zvýšení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém monitorování hladin cukru v krvi), zvýšení hladiny kreatinkinázy v krvi



Bolest hlavy



Nevolnost, zácpa, plynatost, trávicí obtíže, průjem



Bolest kloubů, bolest svalů a bolest zad



Výsledky krevních testů signalizující zhoršenou funkci jater

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 1000) zahrnují:



Anorexie (ztráta chuti k jídlu), přírůstek tělesné hmotnosti, snížení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém monitorování hladin cukru v krvi)



Noční můry, nespavost



Závratě, pocit necitlivosti nebo mravenčení v prstech na nohou a rukou, snížená citlivost na bolest a dotek, poruchy chuti, ztráta paměti



Zastřené vidění



Zvonění v uších a/nebo v hlavě



Zvracení, říhání, bolest v horní i spodní části břicha, pankreatitida (zánět slinivky břišní vyvolávající bolest žaludku)



Hepatitida (zánět jater)



Vyrážka, kožní vyrážka se svěděním, kopřivka, ztráta vlasů



Bolest krku, svalová únava



Únava, pocit nemoci, slabost, bolest na hrudi, otoky především kotníků, zvýšená teplota



Přítomnost bílých krvinek v moči

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000) zahrnují:



Poruchy zraku



Neočekávané krvácení a tvorba modřin



Cholestáza (zežloutnutí kůže a bělma očí)



Poranění šlach

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000):



Alergické reakce – příznaky mohou zahrnovat náhlý sípot a bolest nebo svírání na hrudi, otoky očních víček, obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, obtížné dýchání a kolaps



Ztráta sluchu



Gynekomastie – zvětšení prsou u mužů i žen

Možné nežádoucí účinky hlášené u stejné skupiny přípravků jako je Corat (u statinů):



Sexuální potíže



Deprese



Dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka



Cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK CORAT UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek uchovávejte při teplotě do 30°C.

Přípravek Corat nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za „Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Corat obsahuje

Léčivou látkou přípravku Corat je atorvastatinum.



Jedna 10 mg tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg ve formě atorvastatinum calcicum.



Jedna 20 mg tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg ve formě atorvastatinum calcicum.



Jedna 40 mg tableta obsahuje atorvastatinum 40 mg ve formě atorvastatinum calcicum.



Jedna 80 mg tableta obsahuje atorvastatinum 80 mg ve formě atorvastatinum calcicum.



Pomocnými látkami jádra tablety jsou: mikrokrystalická celulosa, uhličitan sodný, maltosa,

sodná sůl kroskarmelosy a magnesium-stearát.



Pomocnými látkami potahové vrstvy tablety jsou: hypromelosa (E464), hyprolosa, triethyl-

citrát (E1505), polysorbát 80 a oxid titaničitý (E171).

Jak přípravek Corat vypadá a co obsahuje toto balení

Corat 10 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné bikonvexní hladké potahované tablety. Rozměry

každé

tablety

jsou

přibližně

9,7

mm

x

5,2

mm.

Corat 20 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní hladké potahované tabletyRozměry každé tablety jsou přibližně 12

,5 mm x 6,6 mm.

Corat 40 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní hladké potahované tablety Rozměry každé tablety jsou přibližně 15

,6 mm x 8,3 mm.

Corat 80 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní hladké potahované tabletyRozměry každé tablety jsou přibližně 18

,8 mm x 10,3 mm.

Přípravek Corat je dostupný v Al/Al blistrech obsahujících 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo 200 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Teva Pharmaceuticals CR, s. r.o., Praha, Česká republika

VýrobciTEVA Pharmaceutical Works Private Limited Copany, Debrecen, MaďarskoTEVA Pharmaceutical Works Private Limited Copany, Gödöllő, MaďarskoTEVA UK Ltd., Eastbourne, East Sussex, Velká BritániePharmachemie B.V., Haarlem, NizozemskoTeva Santé, Sens, FrancieTeva Czech Industries, s.r.o., Opava-Komárov, Česká republikaTeva Pharma, S.L.U., Zaragoza, ŠpanělskoMerckle GmbH, Blaubeuren, NěmeckoTeva Operations Poland, Krakow, Polsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Belgie

Atorvastatine Teva 10/20/40/80 mg filmomhulde tabletten

Bulharsko

Avanor 10/20/40/80 mg Film-coated tablets

Dánsko

Bisatum

Estonsko

Atorvastatin Teva

Finsko

Atoveta 10/20/40/80 mg kalvopäällysteiset tabletit

Francie

ATORVASTATINE TEVA Santé 10/20/40/80 mg, comprimé pelliculé

Itálie

Atorvastatina Teva Italia 10/20/40/80 mg compresse rivestite con film

Irsko

Atorvastatin Teva 10mg Film-coated Tablets

Litva

Atorvastatin Teva 10/20/40/80 mg plėvele dengtos tabletės

Lotyšsko

Staticard 10 mg plėvele dengtos tabletės

Lucembursko Atorvastatin ratiopharm 10/20/40/80 mg

comprimés pelliculés

Německo

Atorvastatin-ratiopharm 10/20/40/80 mg Filmtabletten

Nizozemsko

Atorvastatine PCH 10/20/40/80 mg, filmomhulde tabletten

Norsko

Atoveta 10/20/40/80 mg filmdrasjerte tabletter

Polsko

10 mg, 20 mg & 40 mg: Atorvastatinum 123ratio

80 mg: AtorvoxPortugalsko

Atorvastatina Teva

Rakousko

Atorvastatin ratiopharm 10/20/40/80 mg Filmtabletten

Rumunsko

Atilen 10/20/40/80 mg, comprimate filmate

Řecko

TEVASTATIN 10/20/40/80 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Slovenská republika

Atorvastatin Teva Pharma 10/20/40/80 mg

Slovinsko

Bisatum 10/20/40/80 mg filmsko obložene tablete

Švédsko

Atoveta 10/20/40/80 mg filmdragerade tabletter

Velká Británie Atorvastatin 10/20/40/80 mg film-coated tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 31.10.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls91136/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

CORAT 10 mg potahované tabletyCORAT 20 mg potahované tabletyCORAT 40 mg potahované tabletyCORAT 80 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (jako atorvastatinum calcicum).Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (jako atorvastatinum calcicum).Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 40 mg (jako atorvastatinum calcicum).Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 80 mg (jako atorvastatinum calcicum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Corat 10 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné bikonvexní hladké potahované tablety.Rozměry každé tablety jsou přibližně

9,7 mm x 5,2 mm.

Corat 20 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní hladké potahované tabletyRozměry každé tablety jsou přibližně 12

,5 mm x 6,6 mm.

Corat 40 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní hladké potahované tabletyRozměry každé tablety jsou přibližně 15

,6 mm x 8,3 mm.

Corat 80 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní hladké potahované tabletyRozměry každé tablety jsou přibližně 18

,8 mm x 10,3 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Atorvastatin je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu(TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.

Atorvastatin je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníAtorvastatin je indikován jako prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby atorvastatinem má mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby atorvastatinem.

Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby areakce pacienta na léčbu.

Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů nebo delším. Maximální dávka je 80 mg 1x denně.

Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemieVe většině případů je dávka 10 mg atorvastatinu 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemieLéčba se zahajuje atorvastatinem v dávce 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a má být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být buď dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg 1x denně kombinovat sekvestrantem žlučových kyselin.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10-80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin se u těchto pacientů má podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníV primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Poškození ledvinNení nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Poškození jater

Atorvastatin je nutné používat s opatrností u pacientů s poškozením jater (viz bod 4.4 a 5.2). Atorvastatin je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz bod 4.3).

Použití u starších pacientůÚčinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.

Podávání u dětí

HypercholesterolemieO podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčběhyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbumusí být pravidelně vyhodnocována.U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denněs titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi asnášenlivosti u dotyčného dětského pacienta. Informace o bezpečnosti u dětských pacientůléčených dávkou vyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené.S léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin neník léčbě pacientů mladších 10 let indikován.

Jiné lékové formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Způsob podání

Atorvastatin je určen k perorálnímu podání.

Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou. Užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

4.3

Kontraindikace

Atorvastatin je kontraindikován u pacientů:



s přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku;



s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením

sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot;



v těhotenství, v období kojení a u žen ve fertilním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci

(viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra

Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v jejím průběhu. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku atorvastatinu snížit nebo léčbu ukončit (viz bod 4.8).

Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit atorvastatinem s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínosu při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby má být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rabdomyolýzy - potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK > desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:



poškození ledvin



hypotyreóza



osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění



svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze



jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu



u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost

predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu



případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a

zvláštní populace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinkinázyKreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK - toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, mají být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dnů.

Během léčby:



Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena

malátností a horečkou.



Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny

CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je vhodné přerušit.



Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když

hladiny CK jsou nižší než ≤ 5x ULN.



Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání

atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.



Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10x

ULN), nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rabdomyolýza.

Současná léčba jinými léčivými přípravky

Riziko rabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů, erythromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, mají být namísto těchto léků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby.

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. V případě silných inhibitorů CYP3A4 má být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Současné podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje, proto je během léčby kyselinou fusidovou vhodné zvážit dočasné přerušení léčby atorvastatinem (viz bod 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění

V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie statiny přerušena.

Diabetes mellitusNěkteré důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Použití u dětí

Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly sledovány (viz bod 4.8).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportních polypeptidů organických aniontů OATP1B1. Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4)

Inhibitory CYP3A4Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat. V případech kdy souběžnému podání není možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportních proteinůInhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze vyhnout současnému podání, doporučuje se snížení dávky a klinické

monitorování ohledem na účinnost léčby (viz Tabulka 1).

Gemfibrozil/fibráty Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta.

Kolestipol Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi o 25%). Hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová Neproběhly žádné studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou. Podobně jako u jiných statinů byly v poregistračním sledování hlášeny po souběžném užití atorvastatinu a kyseliny fusidové účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Mechanizmus této interakce není znám. Pacienty je nutné pečlivě sledovat a případně dočasně vysadit léčbu atorvastatinem.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

DigoxinPři současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptivaSoučasné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

WarfarinV klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Dětská populaceStudie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětsképopulace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzítv úvahu i při léčbě dětí.

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávaný léčivý přípravek a dávkovací režim

AtorvastatinDávka (mg)

Změna v AUC

&

Klinické doporučení

#

Tipranavir 500 mg 2x denně/ Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů (14. – 21. den)

40 mg 1. den, 10 mg 20. den

↑ 9,4x

V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Je doporučeno klinické sledování pacientů.

Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka

10 mg 1x denně po dobu 28 dní

↑ 8,7x

Lopinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů

20 mg 1x denně po dobu4 dnů

↑ 5,9x

V případech kdy je souběžné podání nezbytné, jedoporučena nižší udržovací dávkaatorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu přesahujících 20 mg, je doporučeno klinické sledování pacientů.

Klarithromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů

80 mg 1x denně během 8 dnů

↑ 4,4 x

Sachinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir (300 mg 2x denně od5. - 7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně 8.den), 5. - 18. den, 30 minut po podání atorvastatinu

40 mg 1x denně po dobu4 dnů

↑ 3,9x

V případech kdy je nezbytné současné podání s atorvastatinem, jsou doporučeny nižší udržovací dávky atorvastatinu. U dávek atorvastatinu přesahujících 40 mg je u pacientů doporučeno klinické monitorování.

Darunavir 300 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů

10 mg 1x denně po dobu4 dnů

↑ 3,3x

Itrakonazol 200 mg jednou denně, 4 dny

40 mg jednorázová dávka

↑ 3,3 x

Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu4 dnů

↑ 2,5x

Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dní

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 2,3x

Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu 28 dnů

↑ 1,7x

^

Žádné zvláštní doporučení.

Grapefruitová šťáva, 240 ml 1x denně*

40 mg, jednorázová dávka

↑ 37%

Příjem velkého množství grepfruitové šťávy současně s atorvastatinem se nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dnů

40 mg, jednorázová dávka

↑ 51%

Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky diltiazemu, je doporučeno klinické

sledování pacientů.

Erythromycin 500 mg 4x denně, 7 dní

10 mg, jednorázová dávka

↑ 33%

^

Doporučuje se nižší maximální dávka a klinické sledování pacientů.

Amlodipin 10 mg, jednorázovádávka

80 mg, jednorázová dávka

↑ 18%

Žádné zvláštní doporučení.

Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny

10 mg 1x denně po dobu4 týdnů

↓ méně než 1%

^

Žádné zvláštní doporučení.

Antacida obsahující hořčík a hydroxidy hliníku, 30 ml 4x denně, 2 týdny

10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů

↓ 35%

^

Žádné zvláštní doporučení.

Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů

10 mg po dobu 3 dnů

↓ 41%

Žádné zvláštní doporučení.

Rifampin 600 mg 1x denně, 7 dnů (souběžné podání)

40 mg jednorázová dávka

↑ 30%

V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je souběžné podání atorvastatinu s rifampinem doporučeno, s klinickým sledováním.

Rifampicin 600 mg 1x denně, 5 dnů (oddělené dávky)

40 mg jednorázová dávka

↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dnů

40 mg jednorázová dávka

↑ 35%

Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů.

Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů

40 mg jednorázová dávka

↑ 3%

Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů.

&

Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a atorvastatinem samotným (tj. 1x = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj. 0% = žádná změna).

#

Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.

*

Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních metabolitů.

^

Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu

Nárůst je označen “↑”, pokles “↓”

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkování

Souběžně podávané léčivé přípravkyLéčivý přípravek/Dávka (mg)

Změna AUC

&

Klinické doporučení

80 mg 1x denně po dobu 10 dnů

Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů

↑ 15%

Pacienti užívající digoxin musí být klinicky sledováni.

40 mg 1x denně po 22 dnů

Perorální kontraceptiva 1x denně, 2 měsíce- norethisteron 1 mg- ethinylestradiol 35 μg

↑ 28%↑ 19%

Žádné zvláštní doporučení.

80 mg 1x denně po 15 dnů

*Fenazon, 600 mg jednorázová dávka

↑ 3%

Žádné zvláštní doporučení.

&

Údaje uvedené v % reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj. 0% = žádná změna)

*

Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

Nárůst je označen “↑”, pokles “↓”

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věkuŽeny ve fertilním věku mají používat během léčby vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

TěhotenstvíAtorvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.

Z těchto důvodů atorvastatin nemá být užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba atorvastatinem má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není. (viz bod 4.3).

KojeníNení známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy užívající atorvastatin kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16066 pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2% pacientů ve srovnání se 4% užívajících placebo.

Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků atorvastatinu v následujícím přehledu.

Uvedeny jsou podle odhadované frekvence (časté ≥ 1/100 a <1/10, méně časté ≥1/1000 a <1/100, vzácné ≥1/10 000 a <1/1000 a velmi vzácné ≤1/10 000).

Infekce a infestaceČasté:

nasofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systémuVzácné:

trombocytopenie

Poruchy imunitního systémuČasté:

alergické reakce

Velmi vzácné: anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživyČasté:

hyperglykémie

Méně časté:

hypoglykémie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchyMéně časté:

noční můry, insomnie

Poruchy nervového systémuČasté:

bolest hlavy.

Méně časté:

závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie

Vzácné:

periferní neuropatie

Poruchy okaMéně časté:

zastřené vidění

Vzácné:

poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté:

tinitus

Velmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté:

faryngolaryngeální bolest, epistaxe

Gastrointestinální poruchyČasté:

zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem

Méně časté:

zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté:

hepatitida

Vzácné:

cholestáza

Velmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáněMéně časté:

kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie

Vzácné:

angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-

Johnsnova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté:

myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest zad

Méně časté:

bolest krku, svalová únava

Vzácné:

myopatie, myositida, rabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou

Poruchy reprodukčního systému a prsuVelmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceMéně časté:

malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, horečka

VyšetřeníČasté:

abnormální jaterní funkční testy, zvýšení hladiny kreatinkinázy v krvi

Méně časté:

přítomnost bílých krvinek v moči

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8% pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5% pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4% pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4.).

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:



Sexuální dysfunkce



Deprese



Výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, především při dlouhodobé terapii statiny

(viz bod 4.4).



Diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových

faktorů (glukóza nalačno

≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi,

hypertenze v anamnéze).

Pediatrická populaceDatabáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 dětských pacientů, kterým bylpodáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6-9 let a228 pacientů bylo ve věku 10-17 let.

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavy

Gastrointestinální poruchyČasté: bolest břicha

VyšetřeníČasté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové kreatinfosfokinázy

Na základě dostupných údajů se u dětí očekávají stejné četnosti, typ a závažnost nežádoucích

účinků jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u dětí je v současnosti pouze omezení množství údajů.

4.9

Předávkování

Zvláštní léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázyATC kód: C10A A05.

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a triglyceridů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V multicentrické 8týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zahrnuto 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-C přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg denně.

AterosklerózaVe studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotilefekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascularultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V této randomizované, dvojitě zaslepené,multicentrické, kontrolované klinické studii byl IVUS proveden u 502 pacientů při zahájení a poté po 18 měsících. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinické studie) oproti základnímhodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7%(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinustatisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulárnícílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinické studie zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l

± 0,8 (78,9

mg/dl

± 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem

byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l

± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní

hladině 3,89 mmol/l

± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky

významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladinTG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%,p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky této klinické studie byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovatna nižší síly.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován.Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndromVe studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebon=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčbaatorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazateleúčinnosti (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanouischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledkupřispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií.Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické významnosti (souhrnně: placebo 22,2%,atorvastatin: 22,4%).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC <= 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie / albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika

(1) (%)

p-hodnota

Fatální ICHS nebo nefatální IM

36%

100 vs. 154

1,1%

0,0005

Celkové kardiovaskulární příhody a revaskularizace

20%

389 vs. 483

1,9%

0,0008

Celkové koronární příhody

29%

178 vs. 247

1,4%

0,0006

(1) Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii "Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C

≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG <= 6,78

mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní snížení rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod (atorvastatin vs placebo)

Absolutní pokles rizika

(1) (%)

p-hodnota

Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)

37%

83 vs. 127

3,2%

0,0010

IM (fatální a nefatální AIM, němý IM)

42%

38 vs. 64

1,9%

0,0070

CMP (fatální a nefatální)

48%

21 vs. 39

1,3%

0,0163

(1) Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.ICHS = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli

ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216 / 2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211 / 2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218 / 2365, 9,2% vs. 274 / 2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55 / 2365, 2,3% vs. 33 / 2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnání s placebem.



Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou

CMP v anamnéze (7 / 45 u atorvastatinu vs. 2 / 48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3 / 45 u atorvastatinu vs. 2 / 48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).



Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním

infarktem v anamnéze (20 / 708 u atorvastatinu versus 4 / 701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79 / 708 u atorvastatinu vs. 102 / 701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7 / 45) u atorvastatinu versus 10,4% (5 / 48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77 / 708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64 / 701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Dětská populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 letU dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií avýchozí hodnotou LDL-C≥4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílemvyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Dotéto studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí vevěku 10-17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mgdenně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, žesubjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobřesnášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. Usubjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvnímvyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů bylypodobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenoudávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozíhodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 letDo dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární

hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a potébyl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) bylaprvní 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l.

Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému sníženíplazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu

B.

Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l(rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientůs hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25),v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu(p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotníhypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovanýmpodle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36%.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortalityv dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studiís atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšenéhypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod

(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceAtorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání, mají tablety s atorvastatinem v porovnání s roztokem 95-99% biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

DistribucePrůměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98% na plazmatické proteiny.

BiotransformaceAtorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty je tento přípravek metabolizován cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

VylučováníAtorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20-30 hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny pacientů



Starší pacienti: plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u

zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.



Děti: V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní

familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerova stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.



Pohlaví: koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o

20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.



Renální nedostatečnost: onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a

jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.



Jaterní nedostatečnost: plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je

výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).



Polymorfismus SLOC1B1: jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně

atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6-11x vyšší AUC než AUC(0-24) dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa

Uhličitan sodný

Maltosa

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelosa (E464)

Hyprolosa

Triethyl-citrát (E1505)

Polysorbát 80

Oxid titaničitý (E171).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Al/Al blistry

Přípravek Corat je dostupný ve velikosti balení: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo 200 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s r.o., Praha, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Corat 10 mg: 31/668/10-C

Corat 20 mg: 31/669/10-C

Corat 40 mg: 31/670/10-C

Corat 80 mg: 31/671/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.9.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

7.8.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA s blistry (7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo 200 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Corat 80 mg potahované tabletyatorvastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 80 mg (jako atorvastatinum calcicum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

7 potahovaných tablet 10 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet15 potahovaných tablet20 potahovaných tablet28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet50x1 potahovaných tablet56 potahovaných tablet60 potahovaných tablet84 potahovaných tablet90 potahovaných tablet98 potahovaných tablet100 potahovaných tablet200 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do :

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30° C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

31/671/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Corat 80 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR (7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo 200 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Corat 80 mgpotahované tabletyatorvastatinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ