Příloha č.1 k rozhodnutí o povolení souběžného dovozu sp. zn.:sukls28241/2010

Příbalová informace: informace pro pacienta

Copegus 200 mg, potahované tablety

Ribavirinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci: 1.

Co je přípravek Copegus a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Copegus užívat

3.

Jak se přípravek Copegus užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Copegus uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Copegus a k čemu se používá

Ribavirin, který je aktivní protivirovou léčivou látkou přípravku Copegus, potlačuje množení mnoha typů virů, včetně viru hepatitidy C.

Přípravek Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a je používán k léčbě chronické hepatitidy C (HCV, virová infekce jater). Léčba je indikována u dosud neléčených dospělých nemocných a u dospělých nemocných, kteří se již dříve s hepatitidou C léčili. U pacientů infikovaných současně HIV a HCV se přípravek Copegus používá pouze v kombinaci s peginterferonem alfa-2a.

Přípravek Copegus může být použit pouze v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a. Samostatné použití přípravku není povoleno.

Pozorně si, prosím, přečtěte také další údaje v příbalové informaci k přípravku interferon alfa-2a nebo peginterferon alfa-2a.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Copegus užívat

Neužívejte přípravek Copegus:

-

jestliže jste alergický(á) na ribavirin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-

jestliže jste těhotná nebo kojíte (viz bod "Těhotenství a kojení")

-

pokud jste prodělal(a) infarkt srdce nebo trpíte jiným závažným onemocněním srdce, k němuž došlo v průběhu posledních 6 měsíců

-

pokud máte pokročilé onemocnění jater (které se může projevovat např. žloutenkou a nadbytkem tekutin v břiše)

-

pokud máte krevní onemocnění, jako je srpkovitá anémie nebo talasémie

-

pokud pro Vás platí následující situace: jste současně infikován(a) HIV a HCV a máte pokročilé onemocnění jater – v některých případech by léčba přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a neměla být zahájena. Váš lékař určí, zda tato situace platí i pro Vás.

Přečtěte si také další údaje v příbalové informaci k přípravku peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Copegus se poraďte se svým lékařem •

jestliže jste žena ve věku, kdy můžete otěhotnět (viz bod “Těhotenství a kojení”)

•

jestliže jste muž a Vaše partnerka je v plodném věku (viz bod “Těhotenství a kojení”)

•

pokud máte srdeční obtíže. V tomto případě bude zapotřebí pečlivě kontrolovat Váš zdravotní stav. Před začátkem léčby a v jejím průběhu je doporučeno zaznamenávat činnost srdce (EKG neboli elektrokardiogram).

•

pokud máte srdeční obtíže spojené s intenzivní únavou. Příčinou může být anémie způsobená přípravkem Copegus.

•

pokud jste již někdy měl(a) anémii (riziko vzniku anémie je celkově vyšší u žen v porovnání s muži)

•

pokud máte jiné problémy s játry než potíže spojené s hepatitidou C

•

pokud máte problémy s ledvinami. Může být zapotřebí léčbu přípravkem Copegus ukončit nebo snížit dávkování.

•

pokud jste někdy podstoupil(a) transplantaci orgánu (jater nebo ledviny) nebo pokud je u Vás plánována v blízké budoucnosti.

•

pokud se u Vás objeví příznaky alergické reakce, jako je obtížné dýchání, sípání, náhle vzniklý otok kůže a sliznic, výskyt svědění a vyrážky. Léčba přípravkem Copegus musí být ihned ukončena a měl(a) byste neprodleně vyhledat lékařskou pomoc.

•

jestliže jste někdy měl(a) depresi nebo se u Vás objevily příznaky spojené s depresí (např. pocity smutku, sklíčenosti atd.) během léčby přípravkem Copegus (viz bod 4).

•

pokud jste mladší 18 let. Bezpečnost a účinnost přípravku Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a nebo peginterferonem alfa-2a nebyly u nemocných mladších 18 let dostatečně ověřeny.

•

pokud máte současně infekci HIV a jste léčen(a) jakýmkoli léčivým přípravkem proti HIV

•

pokud u Vás byla ukončena předchozí léčba žloutenky typu C z důvodu anémie nebo špatného krevního obrazu

Před zahájením léčby přípravkem Copegus musí být u všech pacientů provedena kontrola funkce ledvin. Lékař musí před zahájením léčby rovněž vyšetřit Vaši krev. Krevní testy by měly být opakovány po 2 a 4 týdnech od zahájení léčby a dále tak často, jak uzná lékař za vhodné.

Pokud jste žena v plodném věku, musíte mít před zahájením léčby přípravkem Copegus negativní těhotenský test. Test musí být v průběhu léčby opakován každý měsíc a ještě 4 měsíce po léčbě (viz bod "Těhotenství a kojení").

U pacientů léčených přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a byla hlášena onemocnění zubů a dásní, která mohou vést až ke ztrátě zubů. Při dlouhodobé léčbě přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a může vznikat sucho v ústech, které může mít poškozující vliv na zuby a sliznici v ústech. Měl(a) byste si proto pečlivě dvakrát denně čistit zuby a pravidelně chodit na prohlídky k zubnímu lékaři. U některých pacientů může docházet ke zvracení. Pokud máte tuto reakci, vypláchněte si po zvracení důkladně ústa.

Další léčivé přípravky a přípravek Copegus

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Pacienti, kteří mají také infekci HIV: Informujte lékaře, že jste léčen(a) z důvodu HIV.

Laktátová acidóza (usazování kyseliny mléčné v organismu, což vede k překyselení krve) a zhoršení jaterních funkcí jsou vedlejšími účinky, které jsou spojené s intenzivní antiretrovirovou léčbou, která je označována zkratkou HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy). Pokud dostáváte terapii HAART, může u Vás přidání přípravku Copegus k peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a zvýšit riziko laktátové acidózy nebo selhání jater. Váš lékař bude sledovat příznaky tohoto stavu.

Užíváte-li zidovudin nebo stavudin, protože jste HIV pozitivní nebo trpíte AIDS, může přípravek Copegus vést ke snížení účinnosti těchto léků. Proto je nutné opakovaně provádět krevní zkoušky, aby se ověřilo, že nedochází k dalšímu rozvoji HIV infekce. Jestliže dojde ke zhoršení HIV infekce, může ošetřující lékař léčbu přípravkem Copegus ukončit. Pacienti, kteří dostávají zidovudin v kombinaci s přípravkem Copegus a alfa interferony, mají vyšší riziko vzniku anémie.

Současné podávání přípravku Copegus s didanosinem (přípravek používaný v léčbě HIV) se nedoporučuje. Některé nežádoucí účinky didanosinu (např. problémy s játry, brnění a bolestivost rukou a/nebo nohou, zánět slinivky břišní) mohou mít častější výskyt.

U pacientů léčených azathioprinem v kombinaci s přípravkem Copegus společně s peginterferonem je zvýšené riziko rozvoje závažných poruch krve.

Pozorně si přečtěte příbalovou informaci přípravku peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a a ujistěte se, že víte, jaké léky můžete užívat, pokud již užíváte peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a.

Ribavirin může přetrvávat v organismu až 2 měsíce, proto byste se měl(a) před zahájením léčby každým dalším lékem zmíněným v této příbalové informaci poradit s lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Copegus s jídlem a pitím

Copegus potahované tablety se běžně užívají dvakrát denně spolu s jídlem (ráno a večer) a měly by být polykány vcelku.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Přípravek Copegus může být pro dosud nenarozené dítě velmi nebezpečný, může být příčinou vrozených vývojových vad. Proto je velmi důležité, aby pacientky v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení neotěhotněly. Přípravek Copegus může poškodit také sperma a být tak nebezpečný pro zárodek (nenarozené dítě). Proto je důležité, aby partnerky pacientů v průběhu léčby přípravkem Copegus a 7 měsíců po jejím ukončení neotěhotněly.

Pokud jste žena v plodném věku a užíváte Copegus, musíte mít před zahájením léčby, každý měsíc během terapie a 4 měsíce po ukončení léčby negativní těhotenský test. Musíte používat účinnou antikoncepci během léčby a 4 měsíce po léčbě. Tuto skutečnost můžete prodiskutovat s lékařem. Jestliže je přípravkem Copegus léčen Váš partner, přečtěte si, prosím, následující odstavec.

Pokud jste muž a užíváte přípravek Copegus, nesmíte mít bez použití kondomu sexuální styk s těhotnou ženou. Použití kondomu snižuje pravděpodobnost, že ribavirin zůstane v organismu ženy. Jestliže Vaše partnerka není těhotná, ale je v plodném věku, musí každý měsíc během Vaší léčby a ještě 7 měsíců po jejím ukončení podstoupit těhotenský test. Vy nebo Vaše partnerka musíte používat účinnou antikoncepci během léčby a ještě 7 měsíců po jejím ukončení. Můžete se o tom poradit se svým lékařem. Jestliže je přípravkem Copegus léčena Vaše partnerka, přečtěte si, prosím, předchozí odstavec.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Není známo, zda je přípravek Copegus vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k možnému škodlivému vlivu na dítě nesmí žena užívající Copegus kojit. Pokud je léčba přípravkem Copegus nutná, je třeba kojení ukončit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Copegus má velmi malý vliv na schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje. Interferon alfa-2a nebo peginterferon alfa-2a však mohou způsobovat ospalost, únavu nebo zmatenost. Jestliže se některé z těchto příznaků projeví, neřiďte motorová vozidla a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

3.

Jak se přípravek Copegus užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Správnou dávku určí Váš lékař, a to na základě Vaší hmotnosti a typu viru.

Doporučená dávka přípravku je: -

800 mg/den: Vezměte si 2 tablety přípravku Copegus 200 mg ráno a 2 tablety večer

-

1000 mg/den: Vezměte si 2 tablety přípravku Copegus 200 mg ráno a 3 tablety večer

-

1200 mg/den: Vezměte si 3 tablety přípravku Copegus 200 mg ráno a 3 tablety večer

Tablety mají být užívány společně s jídlem a mají se polknout celé.

Doba, po kterou budete užívat potahované tablety přípravku Copegus, se může pohybovat od 16 týdnů do 72 týdnů podle toho, jakým typem viru jste infikován(a), podle odpovědi na léčbu a zda jste již byl(a) předtím léčen(a). Poraďte se, prosím, s lékařem a dodržujte doporučenou dobu léčby.

Doporučená dávka přípravku Copegus u pacientů současně infikovaných HIV a HCV se pohybuje od 800 do 1200 mg denně v kombinaci se 180 mikrogramy přípravku Pegasys jednou týdně v závislosti na Vaší tělesné hmotnosti a typu viru, kterým jste infikován(a). Poraďte se, prosím, s lékařem a dodržujte doporučenou dobu léčby.

Pokud máte jakékoli potíže s ledvinami, měl by být Copegus užíván s opatrností a pod dohledem Vašeho lékaře.

Pokud máte jakékoli potíže s játry, měl(a) byste se před zahájením léčby poradit s lékařem. Jste-li starší 65 let, měl(a) byste se před zahájením léčby poradit s lékařem. Copegus se nedoporučuje u pacientů mladších 18 let.

Vzhledem k tomu, že ribavirin je teratogenní (může zapříčinit abnormality nenarozeného dítěte), měla by být věnována velká pozornost manipulaci s tabletami a tablety by neměly být rozlomeny nebo rozdrceny. Pokud se omylem dotknete porušené tablety, je třeba omýt mýdlem a vodou každou část těla, která přišla do styku s obsahem tablety. Jestliže se Vám prášek z porušené tablety dostane do oka, je třeba oko vypláchnout sterilní vodou nebo tekoucí vodou, pokud sterilní voda není k dispozici.

Domníváte-li se, že účinek přípravku Copegus je příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Pokud se během léčby vyskytnou nežádoucí účinky, může Vám lékař upravit dávkování nebo Vaši léčbu ukončit.

Přípravek Copegus se užívá společně s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a. Přečtěte si také příbalovou informaci pro peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a a zaměřte se na dávkování těchto přípravků.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Copegus, než jste měl(a)

Neprodleně kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Copegus

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokud jste zapomněl(a) užít dávku, vezměte si tabletu ihned, jak si vzpomenete a příští dávku užijte v obvyklé době.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Copegus

O ukončení léčby může rozhodnout pouze ošetřující lékař. Nikdy léčbu nesmí ukončit sám nemocný, neboť hrozí riziko návratu onemocnění nebo jeho zhoršení.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

U některých osob užívajících lék Copegus v kombinované léčbě s interferonem se objevily příznaky deprese, v některých případech tyto osoby měly sebevražedné myšlenky nebo se u nich projevoval sklon k agresivnímu chování (někdy směrovanému proti ostatním osobám, včetně myšlenek týkajících se ohrožení života jiných osob). Někteří pacienti spáchali sebevraždu. Pokud budete mít pocit, že se u Vás projevují příznaky deprese, máte sebevražedné myšlenky, či pozorujete změny ve svém chování, vyhledejte lékařskou pomoc. Zvažte také, zda by nebylo vhodné požádat některého člena Vaší rodiny nebo blízkého přítele, aby Vám pomohl sledovat, zda se u Vás neobjevují příznaky deprese nebo změny ve Vašem chování.

Během léčby Vám bude lékař pravidelně odebírat krev, aby mohl kontrolovat změny počtu bílých krvinek (buňky, které bojují proti infekcím), červených krvinek (buňky, které přenášejí kyslík), krevních destiček (buňky, které zprostředkovávají srážení krve), jaterní funkce a změny dalších laboratorních parametrů.

Neprodleně uvědomte ošetřujícího lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků: intenzivní bolest na hrudi, přetrvávající kašel, nepravidelný tlukot srdce, obtíže při dýchání, zmatenost, deprese, intenzivní bolest žaludku, přítomnost krve ve stolici (nebo dehtovitě černá stolice), intenzivní krvácení z nosu, horečka nebo třesavka, obtíže se zrakem. Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout při užívání přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a. Mohou být závažné a může být zapotřebí neodkladná lékařská péče.

Velmi časté nežádoucí účinky kombinace peginterferonu alfa-2a a ribavirinu (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob) jsou:

Poruchy krve: anémie (snížení počtu červených krvinek) Poruchy metabolismu: ztráta chuti k jídlu Psychiatrické poruchy: depresivní pocity (poruchy nálady, pocity nespokojenosti nebo pocity beznaděje), neschopnost usnout Poruchy nervového systému: bolest hlavy, ztížená koncentrace a závratě Respirační poruchy: kašel, zkrácený dech Gastrointestinální poruchy: průjem, nevolnost, bolest břicha Poruchy kůže: padání vlasů a kožní reakce (včetně svědění, zánětu kůže a suché kůže) Poruchy pohybového systému: bolest kloubů a svalů Celkové poruchy: horečka, slabost, únava, třes, mrazení, bolest, podráždění kůže v místě vpichu a celková podrážděnost (rozčilenost)

Časté nežádoucí účinky kombinace peginterferonu alfa-2a a ribavirinu (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 osob): Infekce: infekce horních cest dýchacích, zánět průdušek, plísňová infekce úst a opar (běžně se opakující virová infekce postihující rty, ústa) Poruchy krve: nízký počet krevních destiček (ovlivňující srážlivost krve) a zvětšení mízních uzlin Endokrinní poruchy: snížená nebo zvýšená funkce štítné žlázy Psychiatrické poruchy: poruchy nálady, úzkost, agresivita, nervozita, pokles sexuální touhy Poruchy nervového systému: poruchy paměti, mdloby, snížená svalová síla, migréna, poruchy čití – necitlivost, brnění, pálení, třes, poruchy chuti, noční můry, spavost Poruchy oka: rozmazané vidění, bolesti očí, zánět očí a suchost očí Poruchy ucha a labyrintu: točení hlavy, bolest uší Srdeční poruchy: rychlá srdeční akce, bušení srdce, otoky končetin Cévní poruchy: návaly horka Respirační poruchy: zkrácený dech při fyzické aktivitě, krvácení z nosu, rýma a zánět v krku, infekce nosu a nosních dutin (prostory v obličejové části lebky vyplněné za normálních okolností vzduchem), rýma, bolest v krku Gastrointestinální poruchy: zvracení, trávicí potíže, potíže při polykání, vředy v ústech, krvácení z dásní, zánět jazyka a ústní dutiny, plynatost (nadměrné množství vzduchu nebo plynů), zácpa, sucho v ústech Poruchy kůže: vyrážka, zvýšené pocení, lupénka, kopřivka, ekzém, zvýšená citlivost na světlo, noční pocení Poruchy pohybového systému: bolest zad, zánět kloubů, ochablost svalů, bolest kostí, bolest šíje, bolest svalů, svalové křeče Poruchy reprodukčního systému: impotence (neschopnost udržet erekci) Celkové poruchy: bolest na hrudi, chřipkové příznaky, malátnost, letargie, návaly horka, žízeň, pokles hmotnosti

Méně časté nežádoucí účinky kombinace peginterferonu alfa-2a s ribavirinem (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 osob):

Infekce: infekce dolních cest dýchacích, infekce močových cest, kožní infekce Novotvary benigní a maligní: zhoubné nádory jater Poruchy imunitního systému: sarkoidóza (zánětlivé postižení různých orgánů v celém těle), zánět štítné žlázy Endokrinní poruchy: diabetes (zvýšení krevního cukru) Poruchy metabolismu: dehydratace Psychiatrické poruchy: myšlenky na sebevraždu, halucinace (abnormální představy), vztek Poruchy nervového systému: poruchy periferních nervů (poruchy nervů v končetinách) Poruchy oka: krvácení do sítnice Poruchy ucha a labyrintu: ztráta sluchu Cévní poruchy: vysoký krevní tlak Respirační poruchy: dýchavičnost Gastrointestinální poruchy: krvácení do trávicího traktu, zánět rtů, zánět dásní Poruchy jater: zhoršení funkce jater

Vzácné nežádoucí účinky kombinace peginterferonu alfa-2a s ribavirinem (mohou se vyskytnout až u 1 z 1000 osob):

Infekce: zánět srdce, zánět vnějšího ucha Poruchy krve: závažné snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček Poruchy imunitního systému: závažné alergické reakce, systémový lupus erytematodes (nemoc, kdy tělo napadá vlastní buňky), revmatoidní artritida (autoimunitní onemocnění) Psychiatrické poruchy: sebevražda, psychotické poruchy (závažné osobnostní problémy a zhoršení fungování v běžných sociálních situacích) Poruchy nervového systému: koma (déletrvající hluboké bezvědomí), záchvaty, obrna tváře Poruchy oka: zánět a otok očního nervu, zánět sítnice, vřed rohovky Srdeční poruchy: infarkt myokardu, selhávání srdce, bolest na srdci, bušení srdce, poruchy rytmu nebo zánět části vnitřní vrstvy srdeční stěny Cévní poruchy: krvácení do mozku Respirační poruchy: intersticiální pneumonie (zápal plic končící smrtí), vznik krevních sraženin v plicích Gastrointestinální poruchy: žaludeční vřed, zánět slinivky břišní Poruchy jater: selhání jater, zánět žlučových cest, ztučnění jater Poruchy pohybového systému: zánět svalů Poranění nebo otravy: předávkování léčivou látkou

Velmi vzácné nežádoucí účinky kombinace peginterferonu alfa-2a s ribavirinem (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 osob):

Poruchy krve: aplastická anémie (snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček vyvolané útlumem kostní dřeně) Poruchy imunitního systému: idiopatická (nebo trombotická) trombocytopenická purpura (zvýšená tvorba modřin, krvácení, pokles počtu krevních destiček, anémie a extrémní slabost) Poruchy oka: ztráta zraku Poruchy kůže: toxická epidermální nekrolýza/Stevens-Johnsonův syndrom/erythema multiforme (různé vyrážky, které mohou být spojeny s tvorbou puchýřů v ústech, nosu, očích a dalších slizničních membránách), angioedém (otok kůže a sliznic)

Nežádoucí účinky s výskytem neznámým: Poruchy krve: čistá aplazie buněk červené krevní řady (závažná forma anémie, kdy je snížena nebo zastavena tvorba červených krvinek), která může mít za následek příznaky, jako je pocit velké únavy s nedostatkem energie Poruchy imunitního systému: odmítnutí jaterního a ledvinového transplantátu, Vogt-Koyanagi- Haradův syndrom, vzácné onemocnění charakterizované ztrátou zraku, sluchu a kožní pigmentace Psychiatrické poruchy: mánie (epizody nepřiměřeně rozjařené nálady) a bipolární poruchy (epizody nepřiměřeně rozjařené nálady střídané pocity smutku a beznaděje) Poruchy oka: vzácná forma odchlípení sítnice s tekutinou na sítnici Poruchy pohybového systému: závažné poškození svalů a bolest Poruchy ledvin: porucha funkce ledvin, jiné potíže, které naznačují problémy s ledvinami

Jestliže jste infikován(a) oběma viry, HCV i HIV, a dostáváte intenzivní antiretrovirovou léčbu (HAART), může u Vás přidání přípravku Copegus k léčbě peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a zapříčinit tyto nežádoucí účinky: smrtelné selhání jater, periferní neuropatii (necitlivost, brnění nebo bolest v rukou či nohou), zánět slinivky břišní (příznaky mohou zahrnovat bolesti břicha, nevolnost a zvracení), laktátovou acidózu (usazování kyseliny mléčné v organismu, což vede k překyselení krve), chřipku, zápal plic, afektivní labilitu (výkyvy nálady), apatii (letargii), tinitus (zvonění v uších), faryngolaryngeální bolest (bolest v zadní části úst a v krku), cheilitidu (suché a rozpraskané rty), získanou lipodystrofii (zvýšené množství tuku v horní části zad a krku) a chromaturii (změna barvy moči).

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Přečtěte si také příbalovou informaci přípravku peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a a zaměřte se na nežádoucí účinky těchto přípravků.

5.

Jak přípravek Copegus uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je lahvička nebo obal poškozen.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Copegus obsahuje

-

Léčivou látkou je ribavirinum. Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 mg.

-

Dalšími složkami jsou: Jádro tablety: předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typu A), mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, magnesium-stearát. Potahová vrstva tablety: hypromelosa, mastek, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), disperze ethylcelulosy 27%, triacetin.

Jak přípravek Copegus vypadá a co obsahuje toto balení

Světle růžové až růžové, oválné potahované tablety (na jedné straně vyryto RIB 200, na druhé ROCHE).

Přípravek Copegus 200 mg je dodáván v lahvičkách obsahujících 168 potahovaných tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce ROCHE ROMANIA S.R.L., Str. Dimitrie Pompei, Nr. 9-9A, Cladirea 19, Intrarea B, Etaj 3, Sector 2, Bucuresti, Rumunsko Souběžný dovozce: Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799, 190 00 Praha 9, Česká republika Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 31.10.2012

Příloha č.2 k rozhodnutí o povolení souběžného dovozu sp. zn.:sukls28241/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Copegus 200 mg, potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle růžové až růžové, oválné potahované tablety (na jedné straně vyryto RIB 200, na druhé ROCHE).

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Copegus je určen k léčbě chronické hepatitidy C a musí být podáván pouze v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo s interferonem alfa-2a. Přípravek Copegus nesmí být použit samostatně.

Kombinace přípravku Copegus s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a je indikována u dospělých pacientů, kteří mají pozitivní výsledky HCV-RNA v séru, a to včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou (viz bod 4.4). Kombinace s přípravkem peginterferon alfa-2a je také indikována u nemocných současně infikovaných klinicky stabilním HIV, včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou (viz bod 4.3). Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a je indikován u dosud neléčených pacientů a u pacientů, kteří nereagovali na předchozí léčbu interferonem alfa (pegylovaným i nepegylovaným) ať už samotným, nebo v kombinované terapii s ribavirinem.

Informace o předepisování peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a jsou uvedeny v Souhrnech údajů o přípravku (SPC) těchto léčivých přípravků.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenost s léčbou chronické hepatitidy C.

Způsob podání

Potahované tablety přípravku Copegus jsou podávány perorálně ve dvou dávkách současně s jídlem (ráno a večer). Vzhledem k teratogennímu potenciálu ribavirinu nesmí být tablety rozlomeny nebo rozdrceny.

Dávkování

Přípravek Copegus se podává v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a. Přesné dávkování a trvání léčby závisí na typu použitého interferonu.

Další informace o dávkování a délce podávání přípravků peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa2a v kombinaci s přípravkem Copegus je možné nalézt v SPC těchto přípravků.

Dávkování v kombinaci s peginterferonem alfa-2a:

Doporučená dávka Doporučená dávka přípravku Copegus v kombinaci s injekčním roztokem peginterferonu alfa-2a závisí na genotypu viru a tělesné hmotnosti nemocného (viz tabulka 1).

Délka léčby Délka kombinované léčby s peginterferonem alfa-2a závisí na virovém genotypu. Nemocní infikovaní HCV genotypem 1, kteří měli ve 4. týdnu detekovatelnou HCV RNA, by kombinací přípravků měli být léčeni po dobu 48 týdnů bez ohledu na výši virové nálože před léčbou. Léčbu v trvání 24 týdnů je třeba uvážit u pacientů infikovaných: -

virem genotypu 1, u nichž byla virová nálož na počátku léčby nízká (LVL) ( 800 000 IU/ml)

-

nebo virem genotypu 4,

u nichž byla HCV RNA ve 4. týdnu léčby již negativní a negativní zůstala i ve 24. týdnu. Celková doba léčby trvající 24 týdnů však může být spojena s vyšším rizikem relapsu než léčba trvající 48 týdnů (viz bod 5.1). U těchto pacientů je při rozhodování o délce léčby zapotřebí vzít v úvahu snášenlivost kombinované terapie a další prognostické faktory, např. stupeň fibrózy. Při uvažování o zkrácení doby léčby u pacientů s genotypem 1 a vysokou virovou náloží na počátku léčby (> 800 000 IU/ml), u nichž byla HCV RNA negativní ve 4. týdnu a negativní zůstala i v týdnu 24, by mělo být postupováno se zvýšenou opatrností vzhledem k tomu, že jsou k dispozici omezené údaje naznačující negativní dopad na setrvalou virologickou odpověď.

Pacienti infikovaní virem HCV genotypu 2 nebo 3, kteří mají detekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu, by měli být léčeni 24 týdnů bez ohledu na virovou nálož před léčbou. Léčba trvající pouze 16 týdnů může být zvažována u vybraných pacientů infikovaných genotypem 2 nebo 3 s LVL( 800,000 IU/ml) na počátku léčby, kteří se stanou HCV negativní ve 4. týdnu léčby a zůstávají negativní i v 16. týdnu. Celkově 16 týdnů léčby může být spojeno s nižší šancí na odpověď a je spojeno s vyšším rizikem relapsu než při léčbě trvající 24 týdnů (viz bod 5.1). Při zvažování odchýlení se od standardní léčby trvající 24 týdnů by u těchto pacientů měla být vzata v potaz tolerance kombinované terapie a přítomnost dalších klinických nebo prognostických faktorů, jako např. stupeň fibrózy. Zkrácení délky léčby u pacientů infikovaných genotypem 2 nebo 3 s HVL (> 800,000 IU/ml) na začátku léčby, kteří se stanou HCV negativní ve 4. týdnu, má být zvažováno s větší opatrností, protože může významně ovlivnit trvalou virologickou odpověď (viz tabulka 1).

U pacientů infikovaných virem o genotypu 5 nebo 6 jsou k dispozici pouze omezené údaje, proto se doporučuje léčba kombinovaná s ribavirinem v dávce 1000/1200 mg, která má trvat 48 týdnů.

Tabulka 1 Doporučené dávkování přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-

2a u HCV pacientů

Genotyp

Denní dávka

přípravku

Copegus

Délka léčby

Počet 200/400 mg tablet

Genotyp 1 LVL s RVR*

<75 kg = 1000 mg

75 kg = 1200 mg

24 týdnů nebo

48 týdnů

5 x 200 mg

(2 ráno, 3 večer)

6 x 200 mg

(3 ráno, 3 večer)

Genotyp 1 HVL s RVR*

<75 kg = 1000 mg

75 kg = 1200 mg

48 týdnů

5 x 200 mg

(2 ráno, 3 večer)

6 x 200 mg

(3 ráno, 3 večer)

Genotyp 4 s RVR*

<75 kg = 1000 mg

75 kg = 1200 mg

24 týdnů nebo

48 týdnů

5 x 200 mg

(2 ráno, 3 večer))

6 x 200 mg

(3 ráno, 3 večer)

Genotype 1 nebo 4 bez RVR*

<75 kg = 1000 mg

75 kg = 1200 mg

48 týdnů

5 x 200 mg

(2 ráno, 3 večer))

6 x 200 mg

(3 ráno, 3 večer)

Genotyp 2 nebo3 LVL s RVR **

800 mg(a)

16(a) nebo 24

týdnů

4 x 200 mg

(2 ráno, 2 večer) nebo

2 x 400 mg

(1 ráno, 1 večer)

Genotyp 2 nebo 3 HVL s RVR**

800 mg

24 týdnů

4 x 200 mg

(2 ráno, 2 večer) nebo

2 x 400 mg

(1 ráno, 1 večer)

Genotyp 2 nebo 3 bez RVR**

800 mg

24 týdnů

4 x 200 mg

(2 ráno, 2 večer) nebo

2 x 400 mg

(1 ráno, 1 večer)

*RVR ("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24 **RVR("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (negativní HCV RNA) v týdnu 4 LVL= ≤ 800 000 IU/ml; HVL= > 800 000 IU/ml (a) V současnosti není jasné, zda vyšší dávka přípravku Copegus (tj. 1000/1200/mg/den v závislosti na tělesné hmotnosti) má za následek vyšší poměry setrvalé virologické odpovědi (SVR) v porovnání s dávkou 800 mg/den v případě, že je léčba zkrácena na 16 týdnů.

Vzhledem k potřebě znovu léčit pacienty neodpovídající na léčbu a pacienty s relapsem je konečný klinický účinek zkrácené úvodní léčby (16 týdnů místo 24) neznámý.

Chronická hepatitida C – již léčení pacienti: Doporučená dávka přípravku Copegus, v kombinaci s peginterferonem alfa-2a v dávce 180 mikrogramů jednou týdně, je u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 75 kg 1000 mg denně a u pacientů s tělesnou hmotností 75 kg a více pak 1200 mg denně bez ohledu na genotyp.

Pacienti s detekovatelným virem v týdnu 12 by měli terapii ukončit. Doporučená celková délka léčby je 48 týdnů. Pokud jsou léčeni pacienti infikovaní virem genotypu 1, kteří dříve neodpovídali na léčbu peginterferonem a ribavirinem, je doporučená celková délka léčby 72 týdnů (viz bod 5.1)

Současná infekce HIV a HCV Doporučené dávkování přípravku Copegus v kombinaci se 180 mikrogramy peginterferonu alfa-2a jednou týdně po dobu 48 týdnů je následující:

- pacienti infikovaní HCV genotypem 1 < 75 kg: 1000 mg denně - pacienti infikovaní HCV genotypem 1 ≥ 75 kg: 1200 mg denně - pacienti infikovaní HCV genotypem jiným než 1 mají dostat 800 mg denně

Délka léčby kratší než 48 týdnů nebyla dosud adekvátně studována.

Predikce příznivé a nepříznivé odezvy na léčbu - dosud neléčení pacienti Časná virologická odezva do 12. týdne, definovaná jako pokles virové nálože o dva logaritmy nebo dosažení virové nálože HCV RNA pod hranicí detekce, je předpovědním faktorem setrvale příznivé odezvy (viz tabulka 2).

Tabulka 2

Předpovědní hodnota virologické odezvy na konci 12. týdne léčby

kombinací přípravků Copegus a peginterferon v doporučeném dávkování

Genotyp

Negativní

Pozitivní

Bez

Bez

Předpovědní

odezvy do

setrvalé

hodnota

týdne 12

odpovědi

Odezva do

Setrvalá

Předpovědní

týdne 12

odpověď

hodnota

Genotyp 1 (N= 569)

102

97

95% (97/102)

467

271

58% (271/467)

Genotyp 2 a 3

(N=96)

3

3

100% (3/3)

93

81

87% (81/93)

Obdobná negativní předpovědní hodnota byla zjištěna u nemocných současně infikovaných HIV a HCV infekcí léčených přípravkem peginterferon alfa-2a v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem (100 % (130/130) respektive 98 % (83/85)). Pro genotyp 1 a genotypy 2/3 byla u HIV a HCV současně infikovaných nemocných stanovena pozitivní předpovědní hodnota 45 % (50/110) a 70 % (59/84).

Predikce příznivé a nepříznivé odezvy na léčbu - již dříve léčení pacienti Při znovuzahájení léčby v délce 48 nebo 72 týdnů u dříve nereagujících pacientů bylo prokázáno, že virová suprese v týdnu 12 (nedetekovatelná HCV RNA je definována jako <50 IU/ml) předpovídá setrvalou virologickou odpověď. Pravděpodobnost nedosažení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 48 nebo 72 léčby, pokud virové suprese nebylo dosaženo v týdnu 12, byla 96 % (363/380), resp. 96 % (324/339). Pravděpodobnost udržení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 48 nebo 72 léčby, pokud virové suprese bylo dosaženo v týdnu 12, byla 35 % (20 z 57), resp. 57 % (57 ze 100).

Dávkování v kombinaci s interferonem alfa-2a:

Doporučená dávka Doporučená dávka přípravku Copegus v kombinaci s injekčním roztokem interferonu alfa-2a závisí na tělesné hmotnosti nemocného (viz tabulka 3).

Délka léčby Nemocní by měli být kombinací s interferonem alfa-2a léčeni alespoň šest měsíců. Nemocní infikovaní HCV genotypem 1 by kombinací přípravků měli být léčeni po dobu 48 týdnů. Kombinovaná léčba může být u nemocných infikovaných HCV jiného genotypu než 1 prodloužena na 48 týdnů, jestliže se vyskytnou jiné nepříznivé prognostické faktory (jako je vysoká vstupní nálož viru, mužské pohlaví, věk vyšší než 40 let nebo prokázaná přemosťující fibróza).

Tabulka 3

Doporučené dávkování přípravku Copegus v kombinaci s interferonem alfa-

2a. Hmotnost pacienta (kg)

Denní dávka přípravku Copegus

Délka léčby:

Počet 200mg tablet

<75

1000 mg

24 nebo 48 týdnů

5 (2 ráno, 3 večer)

≥75

1200 mg

24 nebo 48 týdnů

6 (3 ráno, 3 večer)

Změna dávkování při výskytu nežádoucích účinků

Další informace o úpravě dávkování a o ukončení léčby peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a je možné nalézt v SPC těchto přípravků.

Dojde-li v průběhu léčby kombinací přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa- 2a k výskytu závažného nežádoucího účinku nebo laboratorním odchylkám, je třeba upravit dávkování obou přípravků odpovídajícím způsobem, a to až do odeznění nežádoucího účinku. Návody k úpravě dávkování byly vypracovány v souladu s výsledky klinických studií (viz tabulka 4).

Jestliže intolerance trvá i po úpravě dávkování, může být nutné vysadit Copegus nebo oba přípravky - přípravek Copegus a peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a.

Tabulka 4

Návod k úpravě dávkování při výskytu léčbou indukované anemie

Laboratorní hodnoty

Snížení dávky přípravku Copegus na 600 mg/den * pokud:

Ukončit podávání přípravku Copegus pokud:

Hemoglobin u nemocných bez srdečního onemocnění

<10 g/dl

<8,5 g/dl

Hemoglobin: nemocní s anamnézou stabilizovaného onemocnění srdce

pokles hemoglobinu o 2g/dl a více během kteréhokoli 4týdenního intervalu v průběhu léčby (trvalé snížení dávky)

12 g/dl přes to, že byla

po 4 týdny podávána snížená dávka přípravku

* Při snížení dávky přípravku Copegus na 600 mg/den je nemocným podávána jedna 200 mg tableta ráno a dvě 200 mg tablety nebo jedna 400 mg tableta večer. ** Dojde-li k ústupu změn, přípravek Copegus může být opět podán, a to v denní dávce 600 mg, na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře může být denní dávka dále zvýšena na 800 mg. Návrat k původnímu dávkování se však nedoporučuje.

Zvláštní skupiny pacientů Podávání přípravku při poškození ledvin: Doporučené dávkovací schéma ribavirinu (přizpůsobené podle tělesné hmotnosti nad a pod 75 kg) vede u nemocných s porušenou funkcí ledvin k významnému vzestupu plazmatické koncentrace přípravku. U nemocných se sérovou koncentrací kreatininu vyšší než 2 mg/dl nebo clearance kreatininu nižší než 50 ml/min, bez ohledu na to, zda jsou či nejsou léčeni dialýzou, nejsou o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetice ribavirinu k dispozici dostatečné informace, podle kterých by bylo možno podpořit zvláštní doporučení týkající se úpravy dávkování přípravku (viz bod 5.2). Ribavirin by měl být těmto nemocným podáván pouze v jednoznačně odůvodněných případech. K léčbě by mělo být přistoupeno (nebo by v ní mělo být pokračováno, jestliže se selhávání ledvin rozvine během léčby) s nejvyšší opatrností a za stálého monitorování koncentrace hemoglobinu, neboť v průběhu léčby se může vyskytnout nutnost úpravy léčby (viz bod 4.4).

Podávání přípravku při poškození jater: Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu nejsou funkcí jater ovlivněny (viz bod 5.2). Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování přípravku Copegus nutná. U nemocných s dekompenzovanou jaterní cirhózou a jinými formami závažné poruchy jater je podání peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a kontraindikováno.

Podávání přípravku pacientům starším 65 let: Významnější vliv věku nemocných na farmakokinetiku ribavirinu nebyl prokázán. Před zahájením podávání přípravku Copegus musí, být stejně jako u mladších nemocných, vyšetřena funkce ledvin.

Podávání přípravku pacientům ve věku do 18 let: Léčba přípravkem Copegus u dětí a adolescentů (< 18 let) se nedoporučuje, protože nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti kombinace s peginterferonem alfa-2a a interferonem alfa-2a. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí a dospívajících (6-18 let) při podávání v kombinaci s peginterferonem alfa-2a (viz bod 5.1).

4.3 Kontraindikace

Kontraindikace peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a jsou uvedeny v příbalové informaci těchto přípravků.

-

Hypersenzitivita na ribavirin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

-

Těhotenství (viz bod 4.4). Přípravek Copegus smí být podán pouze v případě, že výsledek těhotenského testu provedeného těsně před zahájením léčby je prokazatelně negativní.

-

Kojení (viz bod 4.6).

-

Anamnéza závažného onemocnění srdce, včetně nestabilizovaného nebo neléčeného onemocnění srdce, které se projevovalo v posledních 6 měsících.

-

Závažné jaterní onemocnění nebo dekompenzovaná jaterní cirhóza.

-

Hemoglobinopatie (např. talasémie, srpkovitá anémie).

-

Zahájení léčby přípravkem peginterferon alfa-2a je kontraindikováno u nemocných současně infikovaných HIV-HCV s cirhózou a Child-Pugh skóre 6, výjimkou je skóre podmíněné pouze nepřímou hyperbilirubinemií vyvolanou léky, jako jsou atazanavir a indinavir.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Psychiatrická a neurologická onemocnění (CNS): V průběhu podávání přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa 2a nebo s interferonem alfa 2a a dokonce i po ukončení léčby, v období dalších 6 měsíců sledování po léčbě, byly u některých nemocných pozorovány účinky vážně ovlivňující CNS, zejména deprese, sebevražedné myšlenky nebo sebevražedné pokusy. Při podávání interferonů alfa bylo pozorováno agresivní chování (někdy zaměřené proti druhým osobám, jako jsou vražedné myšlenky), bipolární poruchy, mánie, zmatenost a poruchy vědomí. Pacienti by měli být pečlivě monitorování z hlediska příznaků psychiatrických poruch. Pokud se tyto příznaky objeví, musí mít lékař předepisující přípravek na paměti potenciální závažnost nežádoucích účinků a uvážit možnost přiměřeného terapeutického zásahu. Jestliže psychiatrické příznaky přetrvávají nebo se zhoršují nebo pokud má pacient sebevražedné úmysly, doporučuje se léčbu přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a ukončit, pacienta sledovat a poskytnout odpovídající psychiatrickou péči. Pacienti se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze Pokud je léčba přípravkem Copegus a peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a vyhodnocena jako nezbytná u pacientů s probíhajícím psychiatrickým onemocněním nebo u pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze, měla by být zahájena pouze po odpovídajícím individuálním diagnostickém a léčebném zvládnutí psychiatrického onemocnění.

Další informace a zvláštní upozornění pro používání přípravků peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a je možné nalézt v SPC těchto přípravků.

U všech pacientů zařazených do klinických studií chronické hepatitidy C byla před zahájením studie provedena jaterní biopsie, ale v určitých případech (pacienti s genotypem 2 nebo 3) je možné zahájit léčbu bez histologického vyšetření. Před zahájením léčby se doporučuje konzultovat aktuální doporučení pro léčbu (Guidelines), zda je nutné provádět jaterní biopsii.

U nemocných s normálními hodnotami ALT může být – oproti nemocným se zvýšenými hodnotami ALT – v průměru pomalejší progrese fibrózy. Proto je při rozhodování o léčbě zapotřebí posoudit další kritéria, např. genotyp HCV, věk, projevy mimojaterních chorob, riziko přenosu onemocnění, atd., která ovlivní rozhodování o léčbě.

Riziko teratogenity: viz bod 4.6. Před zahájením léčby ribavirinem musí být pacientka zevrubně informována o teratogenním riziku ribavirinu, nezbytnosti důsledné a účinné antikoncepce, možnosti, že antikoncepce může selhat a o nebezpečí teratogenního působení ribavirinu na plod v případě otěhotnění během léčby. Kontrola laboratorních parametrů v těhotenství viz také níže „Laboratorní testy“.

Kancerogenita: Mutagenní působení ribavirinu bylo prokázáno in vivo a in vitro v některých zkouškách genotoxicity. Nelze vyloučit potenciální kancerogenní účinky ribavirinu (viz bod 5.3).

Hemolýza a ovlivnění kardiovaskulárního systému: Snížení hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl bylo zjištěno až u 15 % nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem Copegus v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % nemocných léčených přípravkem Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání přípravku Copegus v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl. Riziko rozvoje anémie je vyšší v ženské populaci. Přestože ribavirin neovlivňuje přímo kardiovaskulární systém, může anémie vyvolaná přípravkem Copegus vést k narušení činnosti srdce anebo k exacerbaci příznaků koronárního srdečního onemocnění, či obojího. Pacientům s onemocněním srdce by měl být proto přípravek Copegus podáván s velkou obezřetností. Před zahájením léčby je třeba vyšetřit funkci srdce a v průběhu léčby ji dobře sledovat, a pokud se objeví příznaky srdečního onemocnění, je nutné léčbu ukončit (viz bod 4.2). Zejména nemocní s městnavým srdečním selháním nebo infarktem myokardu v anamnéze a/nebo nemocní s předcházející nebo současnou dysrytmií musí být dobře monitorováni. U pacientů s onemocněním srdce je vhodné provést před zahájením léčby a v jejím průběhu vyšetření EKG. Dysrytmie (zejména supraventrikulární) dobře odpovídají na klasickou léčbu, ale často vedou k ukončení podávání přípravku.

V literatuře byly hlášeny pancytopenie a suprese kostní dřeně, které se vyskytly během 3 až 7 týdnů po podání ribavirinu a peginterferonu současně s azathioprinem. Tato myelotoxicita byla vratná během 4 až 6 týdnů po ukončení HCV antivirové léčby spolu s azathioprinem a nedošlo k jejímu opětnému objevení po znovuzahájení kterékoli předchozí léčby samotné (viz bod 4.5).

Užití kombinované terapie přípravkem Copegus s peginterferonem alfa-2a u pacientů s chronickou hepatitidou C, u kterých selhala předcházející léčba, nebylo adekvátně studováno u pacientů, kteří přerušili předchozí terapii z důvodu hematologických nežádoucích účinků. Lékaři vedoucí léčbu u těchto pacientů by měli opatrně zvažovat poměr rizika oproti prospěchu při opakovaném zahájení léčby.

Akutní hypersenzitivita: Pokud se při podávání přípravku Copegus objeví příznaky akutní přecitlivělosti (např. kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaxe), je třeba podávání přípravku ihned přerušit a tyto příznaky neodkladně léčit. Prchavé vyrážky přerušení léčby nevyžadují.

Funkce jater: U nemocných, u kterých dojde v průběhu léčby přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo s interferonem alfa-2a ke zhoršení jaterních funkcí, je třeba léčbu

přípravkem přerušit. Pokračující a klinicky významné zvýšení hladiny ALT, které se nemění ani po snížení dávek přípravku nebo při kterém je zároveň zvýšená hladina přímého bilirubinu, vyžaduje ukončení podávání přípravku.

Poškození ledvin: U nemocných s poškozenou funkcí ledvin je vzhledem k snížené clearance změněna farmakokinetika ribavirinu. Proto je u všech pacientů doporučeno před zahájením podávání přípravku Copegus přednostně vyšetřit funkce ledvin stanovením clearance kreatininu. U nemocných s hladinou kreatininu v séru vyšší než 2 mg/dl nebo s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min byly při dodržení dávkovacího režimu pozorovány významně zvýšené koncentrace ribavirinu v plazmě. Údaje o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetice přípravku Copegus u těchto pacientů nejsou dostatečné, takže není možno podpořit zvláštní doporučení týkající se úpravy dávkování přípravku (viz bod 5.2). Pokud to není nezbytně nutné, nemělo by se u těchto pacientů, bez ohledu na to, zda jsou hemodyalizováni, začínat s léčbou přípravkem Copegus (nebo v ní pokračovat, objeví-li se poškození ledvinných funkcí během léčby). K těmto nemocným je třeba vždy přistupovat s nejvyšší opatrností. Během léčby je třeba pravidelně a pečlivě monitorovat hladinu hemoglobinu a provést potřebná opatření (viz bod 4.2).

Oční změny: Copegus se používá v terapii kombinované s jinými interferony alfa. U kombinované terapie jinými interferony alfa byly ve vzácných případech popsány retinopatie zahrnující hemorrhagie sítnice, tečky před očima (mušky), edém oční papily, oční neuropatie a obstrukce retinální artérie či vény, které mohou vést ke ztrátě zraku. Ve výchozím bodě studie by všichni pacienti měli podstoupit oftalmologické vyšetření. Každý pacient, který si stěžuje na zhoršení či ztrátu zraku, musí včas podstoupit kompletní oční vyšetření. Nemocní s preexistujícím očním onemocněním (jako například nemocní s diabetickou nebo hypertenzní retinopatií) musí být v průběhu kombinované léčby interferony alfa pravidelně vyšetřováni očním lékařem. Kombinovaná léčba interferony alfa musí být ukončena při objevení nových nebo zhoršení dřívějších očních poruch.

Transplantace: Bezpečnost a účinnost léčby peginterferonem alfa-2a a přípravkem Copegus nebyla u pacientů po transplantaci jater a jiných transplantacích stanovena. Při užití peginterferonu alfa-2a samotného nebo v kombinaci s přípravkem Copegus byly hlášeny případy odmítnutí jaterního a ledvinového transplantátu.

Souběžná infekce HIV/HCV: V konkrétních Souhrnech údajů o přípravku jsou uvedeny informace týkající se užívání antiretrovirových léčivých přípravků souběžně s léčbou HCV, které upozorňují na toxické účinky specifické pro jednotlivé přípravky a toxické účinky, které mohou potenciálně nastat při podávání peginterferonu alfa-2a s ribavirinem nebo bez ribavirinu. Ve studii NR15961 prováděné u pacientů současně léčených stavudinem a interferonem kombinovaným s ribavirinem nebo interferonem bez ribavirinu byla incidence pankreatitidy a/nebo laktátové acidózy 3 % (12/398).

U pacientů s chronickou hepatitidou C a současnou infekcí HIV léčených intenzivní antiretrovirovou léčbou (Highly Active Anti-Retroviral Therapy - HAART) je zvýšené riziko výskytu závažných nežádoucích účinků (např. laktátové acidózy, periferní neuropatie, pankreatitidy).

U současně infikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří jsou léčeni přípravkem Copegus v kombinaci s interferony a kteří dostávají HAART, může být vyšší riziko dekompenzace jaterního onemocnění a možného úmrtí. Výchozí proměnné u HIV-HCV infikovaných pacientů s cirhózou, které mohou nastat v souvislosti s dekompenzací jaterního onemocnění, zahrnují: vzestup sérového bilirubinu, pokles hemoglobinu, vzestup alkalické fosfatázy nebo snížení počtu krevních destiček a léčbu didanosinem (ddI). Proto je při nasazení kombinace peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus ke stávající antiretrovirové léčbě HAART třeba postupovat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.5).

Současné užití ribavirinu a zidovuidnu není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.5).

Koinfikovaní pacienti musí být během léčby pečlivě monitorováni na zjištění známek a symptomů jaterní dekompenzace (včetně ascitu, encefalopatie, krvácení z varixů, snížené jaterní syntetické funkce, např. Child-Pugh skóre 7 nebo více). Child-Pugh skóre může být ovlivněno faktory, které se vztahují k léčbě (tj. nepřímá hyperbilirubinemie, snížený albumin), a nemusí nutně znamenat jaterní dekompenzaci. Léčba přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a má být neprodleně přerušena u pacientů s jaterní dekompenzací.

Současné podávání přípravku Copegus a didanosinu se nedoporučuje vzhledem k riziku mitochondriální toxicity (viz bod 4.5). Dále je třeba se vyvarovat současného podávání přípravku Copegus a stavudinu, aby se omezilo riziko kumulované mitochondriální toxicity.

Laboratorní testy: Před zahájením léčby musí být u všech nemocných provedeny standardní hematologické testy a biochemická vyšetření krve (kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem, stanovením počtu trombocytů, koncentrace minerálů, sérového kreatininu, jaterních funkčních testů, kyseliny močové). Uspokojivé vstupní hodnoty, které lze použít jako vodítko před zahájením léčby přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa- 2a, jsou:

Hemoglobin:

12 g/dl (ženy); 13 g/dl (muži)

Trombocyty:

90 000/mm3

Počet neutrofilů:

1500/mm3

U nemocných současně infikovaných HIV-HCV jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby u jedinců s počtem CD4+ buněk nižším než 200 buněk/ l. Při léčbě nemocných s nízkým počtem CD4+ buněk je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Laboratorní testy by měly být zopakovány ve 2. a 4. týdnu po zahájení léčby a dále periodicky s ohledem na klinické požadavky.

Ženy ve fertilním věku: Ženám léčeným přípravkem Copegus musí být v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení prováděn každý měsíc těhotenský test. Při léčbě a 7 měsíců po jejím ukončení musí být těhotenský test v měsíčním intervalu prováděn také partnerkám mužů léčených tímto přípravkem.

Přípravek Copegus může indukcí hemolýzy vést k vzestupu koncentrace kyseliny močové a způsobit rozvoj dny a proto u predisponovaných pacientů musí být koncentrace kyseliny močové pečlivě sledována.

Zubní a periodontální onemocnění: Zubní a periodontální onemocnění, která mohou vést ke ztrátě zubů, byla hlášena u pacientů, kterým byl podáván přípravek Copegus v kombinované léčbě s peginterferonem alfa-2a. Kromě toho, sucho v ústech v průběhu dlouhodobé léčby přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a, může mít škodlivý účinek na zuby a ústní sliznice. Pacienti by si měli důkladně čistit zuby dvakrát denně a pravidelně navštěvovat zubního lékaře. Navíc se u některých pacientů může objevit zvracení. Pacientům by mělo být doporučeno, aby si poté, co k této reakci dojde, důkladně vypláchli ústa.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi ribavirinem podávaným v kombinaci s peginterferonem alfa-2a, interferonem alfa-2b a antacidy byly sledovány v klinických studiích. Koncentrace ribavirinu podávaného samostatně nebo při podávání současně s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2a jsou obdobné.

Dlouhý poločas přípravku Copegus způsobuje, že jakékoli potenciální interakce mohou přetrvávat až 2 měsíce po jeho vysazení (5 poločasů ribavirinu).

Studie prováděné in vitro na mikrozomech lidských a potkaních jater neprokázaly, že metabolizmus ribavirinu probíhá prostřednictvím enzymů cytochromu P450. Ribavirin neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity neprokázaly, že by ribavirin indukoval jaterní enzymy. Potenciál k interakcím prostřednictvím enzymů cytochromu P450 je tedy malý.

Antacida: Současné podávání antacid obsahujících hořčík, hliník a metikon snížilo biologickou dostupnost 600 mg ribavirinu; AUCtf byla snížena o 14 %. Není vyloučeno, že snížená biologická dostupnost byla ve studii podmíněna zpomaleným přestupem ribavirinu nebo změněným pH. Tyto interakce nejsou považovány za klinicky relevantní.

Analoga nukleosidů: In vitro bylo prokázáno, že ribavirin inhibuje fosforylaci zidovudinu a stavudinu. Klinický význam těchto pozorování není jasný. Přesto na základě těchto pozorování provedených in vitro nelze vyloučit, že současné podávání přípravku Copegus se zidovudinem nebo stavudinem může vést ke zvýšení HIV virémie. U nemocných léčených současně přípravkem Copegus a jedním z těchto přípravků je proto doporučeno pečlivé sledování plazmatické koncentrace HIV RNA. Dojde-li ke zvýšení koncentrace HIV RNA, je třeba znovu zvážit současné podávání ribavirinu a inhibitorů reverzní transkriptázy.

Didanozin (ddI): Současné podávání ribavirinu a didanosinu se nedoporučuje. Expozice didanosinu nebo jeho aktivního metabolitu (dideoxyadenosin 5´- trifosfát) je in vitro při současném podávání ribavirinu zvýšena. Při současném podávání ribavirinu byly zaznamenány případy fatálního jaterního selhání, stejně jako případy periferní neuropatie, pankreatitidy a symptomatické hyperlaktatemie/laktátové acidózy.

Azathioprin: Vzhledem k inhibičnímu účinku ribavirinu na inosin monofosfát dehydrogenázu, může ribavirin ovlivnit metabolismus azathioprinu, což může vést k akumulaci 6-methylthioinosin monofosfátu (6-MTIMP), která byla spojována s myelotoxicitou u pacientů léčených azathioprinem. Z tohoto důvodu nemá být současně s azathioprinem podáván přípravek Copegus společně s peginterferonem alfa-2a. V ojedinělých případech, kde prospěch z podání přípravku Copegus současně s azathioprinem převažuje možné riziko, je v průběhu současného podávání azathioprinu doporučováno podrobné hematologické sledování z důvodu včasného určení příznaků myelotoxicity a následného ukončení léčby těmito léky (viz bod 4.4).

Nemocní současně infikovaní HIV-HCV Ve farmakokinetické studii, která trvala 12 týdnů a zjišťovala, jak ribavirin ovlivňuje intracelulární fosforylaci některých nukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy (lamivudin, zidovudin a stavudin), nebyly pozorovány u 47 nemocných současně infikovaných HIV-HCV žádné lékové interakce. Konfidenční intervaly však byly z důvodu vysoké variability poměrně široké. Plazmatická expozice ribavirinu nebyla ovlivněna současným podáváním nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs).

Při podávání zidovudinu jako součásti režimu užitého k léčbě HIV byla zaznamenaná exacerbace anémie způsobená ribavirinem, ačkoli přesný mechanismus zůstává nejasný. Současné užití ribavirinu se zidovudinem není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.4). Pokud již byl stanovený kombinovaný režim ART, je třeba zvážit nahrazení zidovudinu. Toto je zvláště důležité u pacientů se známou anamnézou zidovudinem indukované anémie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Preklinické údaje: Na všech zvířecích modelech, které byly příslušným způsobem studovány, byl prokázán jednoznačný teratogenní a/nebo embryocidní účinek ribavirinu a to již v dávkách nižších než jsou doporučené humánní dávky. Vrozené vady se projevily na lebce, patře, oku, čelisti, končetinách, skeletu a na gastrointestinálním traktu. Zvyšování dávky ribavirinu vedlo k zvýšení frekvence a závažnosti vrozených vad. Přežití plodů a mláďat se snižovalo.

Nemocné ženy: Přípravek Copegus nesmí užívat těhotné ženy (viz bod 4.3 a bod 4.4). V průběhu léčby musí být věnována maximální pozornost tomu, aby pacientky neotěhotněly. Léčba přípravkem Copegus smí být zahájena pouze při negativním těhotenském testu provedeném bezprostředně před začátkem léčby. Každá antikoncepční metoda může selhat. Proto je nezbytné, aby žena ve fertilním věku používala v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení účinnou metodu antikoncepce a po celou dobu léčby musí být jednou měsíčně prováděn těhotenský test. Jestliže žena v průběhu léčby nebo 4 měsíce po ukončení léčby otěhotní, musí být upozorněna na velké riziko teratogenního působení ribavirinu na plod.

Nemocní muži a jejich partnerky: Partnerky mužů léčených přípravkem Copegus nesmí během léčby tímto přípravkem otěhotnět. Ribavirin se hromadí uvnitř buněk a z těla se vylučuje jen velmi pomalu. Ribavirin podaný zvířeti v dávce menší než je dávka klinicky používaná způsobuje změny spermatu. Zatím není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu může v průběhu oplodnění vajíčka uplatnit svůj teratogenní účinek. Proto buď pacientům, nebo jejich partnerkám ve fertilním věku musí být v průběhu léčby přípravkem Copegus a 7 měsíců po jejím ukončení doporučeno používání účinné metody antikoncepce. Před zahájením léčby musí být proveden těhotenský test. Muži, jejichž partnerka je již těhotná, musí k zabránění přenosu ribavirinu do těla ženy používat kondom. Kojení: Není známo, zda se ribavirin vylučuje do lidského mléka. U kojených dětí může dojít k nežádoucím účinkům, proto musí být kojení ukončeno před zahájením léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Copegus nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje. Nicméně peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a použitý v kombinaci s Copegusem však tento vliv mít může. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci pro peginterferon alfa-2a a interferon alfa-2a.

4.8 Nežádoucí účinky

Další nežádoucí účinky peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a jsou uvedeny v příbalové informaci těchto přípravků.

Nežádoucí příhody hlášené u pacientů, kterým byl podáván Copegus v kombinaci s interferonem alfa- 2a jsou v podstatě stejné jako nežádoucí příhody hlášené při podávání přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Chronická hepatitida C

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a v dávce 180 µg byly většinou mírné či středně závažné. Většinu z nich bylo možné zvládnout bez nutnosti úpravy dávkování či přerušení léčby.

Chronická hepatitida C u dříve nereagujících pacientů

Celkový bezpečnostní profil přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u dříve nereagujících pacientů byl podobný jako u pacientů dosud neléčených. V klinické studii s pacienty nereagujícími na předchozí léčbu pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem, kde pacienti podstupovali léčbu trvající 48 nebo 72 týdnů, byla frekvence ukončení z důvodu nežádoucích účinků nebo laboratorních abnormalit spojených s léčbou peginterferonem alfa-2a a přípravkem Copegus 6 % resp. 7 % při délce léčby 48 týdnů a 12 % resp. 13 % při délce léčby 72 týdnů. Podobně u pacientů s cirhózou nebo s přechodem do cirhózy byla frekvence ukončení léčby peginterferonem alfa-2a a přípravkem Copegus vyšší u ramene s délkou léčby 72 týdnů (13 % a 15 %) než 48 týdnů (6 % a 6 %). Pacienti, kteří ukončili předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem z důvodu hematologické toxicity, byli ze zařazení do studie vyloučeni.

V další klinické studii byli pacienti nereagující na terapii s pokročilou fibrózou nebo cirhózou (Ishak skóre 3 až 6) a s výchozím počtem krevních destiček dosahujícím jen 50 000/mm3 léčeni po dobu 48 týdnů. Hematologické laboratorní abnormality pozorované v průběhu prvních 20 týdnů studie zahrnovaly anémii (26 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu 10g/dl), neutropenii (30 % pacientů mělo ANC pod 750/mm3), a trombocytopenii (13 % pacientů mělo počet trombocytů 50 000 mm3) (viz bod 4.4).

Chronická hepatitida C a současná infekce virem lidské imunodeficience

Profil nežádoucích účinků je u nemocných současně infikovaných HIV-HCV léčených peginterferonem alfa-2a samotným nebo v kombinaci s ribavirinem obdobný jako u nemocných infikovaných pouze HCV. U pacientů současně infikovaných HIV-HCV dostávajících kombinovanou terapii přípravkem Copegus a peginterferonem alfa-2a byly zaznamenány další nežádoucí účinky u ≥ 1 % až do ≤ 2 % pacientů: hyperlaktacidémie/laktátová acidóza, chřipka, pneumonie, emoční labilita, apatie, tinnitus, faryngolaryngeální bolest, zánět rtu, získaná lipodystrofie a chromaturie. Léčba peginterferonem alfa-2a byla v průběhu prvních čtyř týdnů provázena poklesem absolutního počtu CD4+ buněk, bez poklesu procentuálního zastoupení CD4+ buněk. Pokles CD4+ buněk byl po snížení dávkování nebo po ukončení léčby reverzibilní. V průběhu léčby peginterferonem alfa-2a ani po jejím ukončení nebyl pozorován žádný negativní účinek na kontrolu HIV virémie. Existují jen omezené údaje o bezpečnosti přípravku u současně infikovaných pacientů s počtem CD4+ buněk 200 buněk/ l (viz SPC přípravku peginterferon alfa-2a).

Tabulka 5 ukazuje nežádoucí účinky zaznamenané u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a.

Tabulka 5

Nežádoucí účinky zaznamenané u přípravku Copegus v kombinaci

s peginterferonem alfa-2a u pacientů s HCV

Tělesný systém

Velmi časté ≥1/10

Časté ≥1/100 až <1/10

Méně časté ≥1/1000 až <1/100

Vzácné ≥1/10000 až <1/1000

Velmi vzácné <1/10000

Četnost není známa*

Infekce a infestace

Infekce horních cest dýchacích, bronchitis, ústní kandidóza, herpes simplex

Infekce dolních cest dýchacích, infekce močových cest, kožní infekce

Endokarditida, otitis externa

Novotvary benigní a maligní

Maligní nádory jater

Poruchy krve

Anémie

Trombocytopenie,

Pancytopenie

Aplastická

Čistá aplazie

Tělesný systém

Velmi časté ≥1/10

Časté ≥1/100 až <1/10

Méně časté ≥1/1000 až <1/100

Vzácné ≥1/10000 až <1/1000

Velmi vzácné <1/10000

Četnost není známa*

a lymfatického systému

lymfadenopatie

anémie

buněk červené krevní řady

Poruchy imunitního systému

Sarkoidóza, thyroiditida

Anafylaxe, systémové lupus erytematodes, revmatoidní arthritida

Idiopatická nebo trombotická trombocyto- penická purpura

Odmítnutí jaterního a ledvinového transplantá- tu, Vogt- Koyanagi- Harada syndrom

Endokrinní poruchy

Hypothyroidismus, hyperthyroidismus

Diabetes

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Dehydratace

Psychiatrické poruchy

Deprese, insomnie

Poruchy nálady, emocionální poruchy, anxieta, agrese, nervozita, pokles libida

Suicidální myšlenky, halucinace, vztek

Sebevražda, psychotické poruchy

Mánie, bipolární poruchy, vražed-né myšlenky

Poruchy nervového systému

Bolesti hlavy, závratě, poruchy koncentrace

Poruchy paměti, synkopy, slabost, migréna, hypestézie, hyperestézie, parestézie, tremor, poruchy chuti, noční můry, somnolence

Periferní neuropatie

Kóma, křeče, paréza n. facialis

Poruchy oka

Rozmazané vidění, bolesti očí, zánět oka, xeroftalmie

Retinální krvácení

Optická neuropatie, edém papil, retinální vaskulární poruchy, korneální vřed

Ztráta zraku

Závažné odchlípení sítnice

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo, bolesti uší

Ztráta sluchu

Srdeční poruchy

Tachykardie, palpitace, periferní edém

Infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, AP, supraventrikulár- ní tachykardie, arytmie, fibrilace síní,

Tělesný systém

Velmi časté ≥1/10

Časté ≥1/100 až <1/10

Méně časté ≥1/1000 až <1/100

Vzácné ≥1/10000 až <1/1000

Velmi vzácné <1/10000

Četnost není známa*

perikarditida

Cévní poruchy

Návaly horka

Hypertenze

Cerebrální krvácení

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe, kašel

Námahová dušnost, epistaxe, nasofaryngitida, sinusová kongesce, nosní kongesce, rýma, bolesti v krku

Dýchavičnost

Intersticiální pneumonitida s fatálním koncem, plicní embolie

Gastrointesti- nální poruchy

Průjem, nauzea, abdominální bolesti

Zvracení, dyspepsie, dysfagie, ulcerace v ústech, gingivální krvácení, zánět jazyka, stomatitida, flatulence, zácpa, sucho v ústech

Gastrointesti- nální krvácení, zánět rtu, gingivitida

Peptický vřed, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Jaterní dysfunkce

Jaterní selhání, cholangoitida, steatóza jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, dermatitida, pruritus, suchá kůže

Vyrážka, zvýšené pocení, psoriáza, urtikárie, ekzém, kožní poruchy, fotosenzitivní reakce, noční pocení

Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonům syndrom, angioedém, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie, artralgie

Bolesti zad, artritida, svalová slabost, kostní bolesti, krční bolesti, muskuloskeletální bolesti, svalové křeče

Myozitida

Rabdomyo- lýza

Poruchy ledvin a močových cest

Selhání ledvin, nefrotický syndrom

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Impotence

Celkové poruchy a

Pyrexie, ztuhlost,

Bolesti na hrudi, chřipkové příznaky,

Tělesný systém

Velmi časté ≥1/10

Časté ≥1/100 až <1/10

Méně časté ≥1/1000 až <1/100

Vzácné ≥1/10000 až <1/1000

Velmi vzácné <1/10000

Četnost není známa*

reakce v místě aplikace

bolesti, astenie, únava, bolesti v místě vpichu, podrážděnost

malátnost, letargie, návaly horka, žízeň

Vyšetření

Pokles tělesné hmotnosti

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Předávkování léčivou látkou

* Zaznamenané po uvedení přípravku na trh

Laboratorní hodnoty: Většinu laboratorních odchylek se v klinických studiích s přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a podařilo odstranit úpravou dávkování (viz bod 4.2). Při léčbě kombinací peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus se u 2 % pacientů objevilo zvýšení hladin ALT, které vyžadovalo úpravu dávky či přerušení léčby.

Hemolýza je dávku limitující toxicita u léčby ribavirinem. Snížení hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl bylo zjištěno u 15 % nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem Copegus v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % nemocných léčených přípravkem Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání přípravku Copegus v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl. Ve většině případů dochází k poklesu koncentrace hemoglobinu časně na počátku léčby, následně se koncentrace hemoglobinu stabilizuje kompenzačním zvýšením počtu retikulocytů.

Anemie, leukopenie i trombocytopenie byly ve většině případů jen mírného stupně (stupeň 1 dle WHO). Laboratorní změny hodnocené stupněm 2 podle WHO klasifikace byly zaznamenány v koncentraci hemoglobinu (4 % pacientů), v počtu leukocytů (24 %), a v počtu krevních destiček (2 %). Středně těžká (absolutní počet neutrofilů (ANC): 0,749-0,5x109/l) a těžká (ANC: 0,5x109/l) neutropenie byla pozorována u 24 % (216/887) a u 5 % (41/887) nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem Copegus 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a.

Zvýšená koncentrace kyseliny močové a nepřímého bilirubinu (projev hemolýzy) byla prokázána u některých nemocných léčených kombinací přípravku Copegus s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a, k úpravě laboratorních změn došlo v průběhu 4 týdnů po ukončení léčby. V ojedinělých případech (2/755) byly laboratorní změny provázeny klinickými příznaky (akutní záchvat dny).

Laboratorní hodnoty pro nemocné současně infikované HIV-HCV Hematologická toxicita – neutropenie, trombocytopenie a anemie - se častěji vyskytuje u nemocných současně infikovaných HIV-HCV. Zpravidla ji lze ovlivnit úpravou dávkování a použitím růstových faktorů, jen zřídka je nutné léčbu předčasně ukončit. Pokles ANC pod hranici 500 buněk/mm3 byl zaznamenán u 13 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 11 % nemocných v rámci kombinované léčby. Pokles krevních destiček pod hranici 50 000 destiček/mm3 byl zaznamenán u 10 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 8 % nemocných v rámci kombinované léčby. Anémie (hemoglobin 10 g/dl) byla zaznamenána u 7 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 14 % nemocných v rámci kombinované léčby.

4.9

Předávkování

V klinických studiích nebyl zaznamenán jediný případ předávkování přípravkem Copegus. U osob, kterým byly podány dávky vyšší než čtyřnásobek maximální doporučené dávky, byla zaznamenána hypokalcémie a hypomagneziémie. V mnoha z těchto případů byl ribavirin podán intravenózně. Z důvodu velkého distribučního objemu ribavirinu nelze významné množství ribavirinu z těla hemodialýzou efektivně odstranit.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy (kromě inhibitorů reverzní transkriptázy), ATC kód: J05A B04.

Mechanismus účinku: Ribavirin je syntetický nukleosidový analog, který in vitro vykazuje aktivitu proti některým RNA a DNA virům. Způsob, jakým ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a působí proti viru HCV, není znám.

U příznivě reagujících pacientů s hepatitidou C, kteří jsou léčeni 180 µg peginterferonu alfa-2a dochází k bifázickému poklesu koncentrace HCV RNA. V první fázi dochází k poklesu za 24 až 36 hodin po první dávce peginterferonu alfa-2a a následuje ji druhá fáze poklesu, která u pacientů, kteří dosáhnou setrvalé odpovědi, trvá dalších 4-16 týdnů. Copegus nemá u pacientů léčených kombinací přípravku Copegus a pegylovaného interferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a významný účinek na počáteční kinetiku viru v průběhu prvních 4-6 týdnů léčby.

Význam monoterapie perorálně podávaného ribavirinu pro léčbu chronické hepatitidy C byl hodnocen v několika klinických studiích. Ukázalo se, že 6 až 12 měsíců trvající monoterapie ribavirinem ani šesti měsíční následující období nemá vliv na eliminaci viru hepatitidy (HCV-RNA) ani na zlepšení histologie jater.

Klinická účinnost a bezpečnost

Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a

Predikce příznivé a nepříznivé odezvy na léčbu Viz bod 4.2, tabulka 2.

Výsledky klinických studií u dosud neléčených pacientů

Účinnost a bezpečnost kombinace přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a byly ověřeny ve dvou pilotních studiích (NV15801 + NV15942), kterých se zúčastnilo celkem 2405 pacientů. Do studií byli zařazeni pacienti dosud neléčení interferonem, s chronickou hepatitidou C ověřenou detekovatelnou hladinou HCV RNA v séru, zvýšenými hodnotami ALT a jaterní biopsií konzistentní s infekcí chronickou hepatitidou C. Do studie NR15961 byli zahrnuti pouze nemocní současně infikovaní HIV- HCV (viz tabulka 14). Tito nemocní měli stabilizované onemocnění HIV s průměrným počtem CD4+ T lymfocytů přibližně 500 buněk/µl.

Studie NV15801 (1121 léčených pacientů) srovnávala účinnost 48 týdnů léčby peginterferonem alfa- 2a (180 µg jednou týdně) a přípravkem Copegus (1000/1200 mg denně) oproti monoterapii peginterferonem alfa-2a nebo kombinaci ribavirinu s interferonem alfa-2b. Kombinace peginterferonu

alfa-2a a přípravku Copegus byla významně účinnější než monoterapie peginterferonem alfa-2a nebo kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b.

Studie NV15942 (1284 léčených pacientů) srovnávala účinnost dvojího trvání léčby (24 týdnů nebo 48 týdnů) a dvojího dávkování přípravku Copegus (800 mg oproti 1000/1200 mg).

Uspořádání léčby, trvání léčby a výsledky studií prováděných u nemocných infikovaných pouze HCV a u nemocných infikovaných současně HIV-HCV jsou uvedeny v tabulkách 6, 7, 8 a 14. Virologická odpověď byla definována jako stav, kdy nelze prokázat HCV RNA pomocí testu COBAS AMPLICORTM HCV Test, verze 2,0 (s detekčním limitem 100 kopií/ml, což odpovídá 50 mezinárodním jednotkám/ml) a setrvalá odpověď jako jeden negativní vzorek z doby přibližně 6 měsíců po ukončení léčby.

Tabulka 6 Virologická odezva v celkové populaci (včetně pacientů s cirhózou i bez cirhózy)

Studie NV15942

Studie NV15801

Copegus

1000/1200 mg

&

peginterferon alfa-2a

180 µg

(N=436)

48 týdnů

Copegus

1000/1200 mg

&

peginterferon alfa-2a

180 µg

(N=453)

48 týdnů

Ribavirin

1000/1200 mg

&

interferon alfa-2b

3 MIU

(N=444)

48 týdnů

Odpověď na

konci léčby

68 %

69 %

52 %

Celková

setrvalá

odpověď

63 %

54 %*

45 %*

*95% CI pro rozdíl: 3 % až 16 %, hodnota p (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,003

Virologická odezva pacientů monoinfikovaných HCV léčených kombinací přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4, je shrnuta v tabulce 7, resp. v tabulce 8. Výsledky studie NV15942 jsou podkladem pro doporučení různých léčebných režimů na základě genotypu, virové nálože na počátku léčby a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulka 1, 7 a 8).

Rozdíly mezi jednotlivými způsoby léčby nebyly obecně ovlivněny přítomností či nepřítomností cirhózy, proto jsou léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 a 3 nezávislá na této vstupní charakteristice.

Tabulka 7 Setrvalá virologická odezva v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou, která

byla dosažena po léčbě kombinací přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a

Studie NV15942

Studie NV15801

Copegus

800 mg

& PEG-

INF alfa-

2a

180 µg

24 týdnů

Copegus

1000/1200 mg

& PEG-

INF alfa-

2a

180 µg

24 týdnů

Copegus

800 mg

& PEG-

INF alfa-

2a

180 µg

48 týdnů

Copegus

1000/1200 mg

& PEG-

INF alfa-

2a

180 µg

48 týdnů

Copegus

1000/1200 mg

&

PEG-INF alfa-

2a

180 µg

48 týdnů

Ribavirin

1000/1200 mg

&

Interferon

alfa-2b

3 MIU

48 týdnů

Genotyp 1

Nízká

virová

nálož

Vysoká

virová

nálož

29% (29/101)

41% (21/51)

16% (8/50)

42% (49/118)

†

52% (37/71)

26% (12/47)

41% (102/250)*

55% (33/60)

36% (69/190)

52% (142/271)*

†

65% (55/85)

47% (87/186)

45% (134/298)

53% (61/115)

40% (73/182)

36% (103/285)

44% (41/94)

33% (62/189)

Genotyp 2/3

Nízká

virová

nálož

Vysoká

virová

nálož

Genotyp 4

84% (81/96)

85% (29/34)

84% (52/62)

0% (0/5)

81% (117/144)

83% (39/47)

80% (78/97)

67% (8/12)

79% (78/99)

88% (29/33)

74% (49/66)

63% (5/8)

80% (123/153)

77% (37/48)

82% (86/105)

82% (9/11)

71% (100/140)

76% (28/37)

70% (72/103)

77% (10/13)

61% (88/145)

65% (34/52)

58% (54/93)

45% (5/11)

Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml

*Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 týdnů oproti Copegus 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 týdnů: Poměr šancí (95% CI) = 1,52 (1,07 až 2,17) hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,020 †Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 týdnů oproti Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 24 týdnů: Poměr šancí (95% CI) = 2,12 (1,30 až 3,46) hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,002

Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zvažována na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi, která byla ve studiích NV15942 a ML17131 pozorována u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 (viz tabulka 8).

Tabulka 8 Setrvalá virologická odpověď založená na rychlé virologické odpovědi, která

byla dosažena v týdnu 4 u HCV pacientů s genotypem 1 a 4 po kombinované léčbě přípravkem Copegus a peginterferonem alfa-2a

Studie NV15942

Studie ML17131

Copegus

1000/1200 mg

&

Peginterferon alfa-2a

180 µg

24 týdnů

Copegus

1000/1200 mg

&

Peginterferon alfa-2a

180 µg

48 týdnů

Copegus

1000/1200 mg

&

Peginterferon alfa-2a

180 µg

24 týdnů

Genotyp 1 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

90 % (28/31) 93 % (25/27)

75 % (3/4)

92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24)

77 % (59/77) 80 % (52/65)

58 % (7/12)

Genotyp 1 bez RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

24 % (21/87) 27 % (12/44)

21 % (9/43)

43 % (95/220)

50 % (31/62)

41 % (64/158)

- - -

Genotyp 4 RVR

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

Genotyp 4 bez RVR

(3/6)

(4/6)

-

Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml

RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24

Navzdory omezenému množství údajů dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 9).

Tabulka 9 Relaps virologické odpovědi na konci léčby u pacientů s rychlou virologickou

odpovědí na léčbu

Studie NV15942

Studie NV15801

Copegus

1000/1200 mg

&

Peginterferon alfa-2a

180 µg

24 týdnů

Copegus

1000/1200 mg

&

Peginterferon alfa-2a

180 µg

48 týdnů

Copegus

1000/1200 mg

&

Peginterferon alfa-2a

180 µg

48 týdnů

Genotyp 1 RVR

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

6,7% (2/30)

3,8% (1/26)

25% (1/4)

4,3% (2/47)

0% (0/25)

9,1% (2/22)

0% (0/24)

0% (0/17)

0% (0/7)

Genotyp 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

Byla zkoumána možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 na základě setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů, kteří měli rychlou virologickou odpověď v týdnu 4 ve studii NV17317 (viz tabulka 10).

Ve studii NV17317 u pacientů infikovaných virovým genotypem 2 nebo 3 všichni pacienti dostávali peginterferon alfa-2a 180 µg sc jednou týdně a Copegus v dávce 800 mg a byli randomizováni k léčbě trvající buď 16, nebo 24 týdnů. Celková léčba v trvání 16 týdnů skončila s nižší setrvalou protivirovou odpovědí (65 %) než léčba trvající 24 týdnů (76 %) (p < 0,0001).

Setrvalá protivirová odpověď dosažená léčbou trvající 16 a 24 týdnů byla také zkoumána v retrospektivní analýze podskupin pacientů, kteří byli HCV RNA negativní v týdnu 4 a měli na počátku LVL (viz tabulka 10)

Tabulka 10 Setrvalá virologická odezva na léčbu HCV pozitivních pacientů s genotypem 2 nebo

3 celková a v závislosti na rychlé protivirové odpovědi v týdnu 4 po kombinované léčbě Copegus a peginterferon alfa-2a

Studie NV17317

Copegus

Copegus

Rozdíl v léčbě

800 mg

800 mg

95%CI

&

&

Peginterferon

Peginterferon

alfa-2a

alfa-2a

180 µg

180 µg

16 týdnů

24 týdnů

Hodnota p

Genotyp 2 nebo 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6% [-15.5% ; -0,06%]

P<0,0001

Genotyp 2 nebo 3RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

82% (378/461)

90% (370/410)

-8,2% [-12.8% ; -3.7%]

89% (147/166)

94% (141/150)

-5,4% [-12% ; 0,9%]

78% (231/295)

88% (229/260)

-9,7% [-15.9% ; -3,6%]

P=0,0006

P=0,11

P=0,002

Nízká virová nálož = ≤ 800,000 IU/ml na začátku; Vysoká virová nálož = > 800,000 IU/ml na začátku RVR = rapid viral response – rychlá protivirová odpověď (HCV RNA negativní) v týdnu 4

V současnosti není jasné, zda vyšší dávka přípravku Copegus (tj. 1000/1200/mg/den v závislosti na tělesné hmotnosti) má za následek vyšší poměry setrvalé virologické odpovědi (SVR) v porovnání s dávkou 800 mg/den v případě, že je léčba zkrácena na 16 týdnů.

Data ukazující, že zkrácení léčby na 16 týdnů je spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 11)

Tabulka 11 Relaps virologické odpovědi po skončení léčby u pacientů s genotypem 2 nebo 3 a s

rychlou protivirovou odpovědí

Studie NV17317

Copegus 800 mg

Copegus 800 mg

&

&

Peginterferon

Peginterferon alfa-

alfa-2a

2a

180 µg

180 µg

16 týdnů

24 týdnů

Rozdíl v léčbě

95%CI

Hodnota p

Genotyp 2 nebo 3 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

15% (67/439)

6% (23/386)

6% (10/155)

1% (2/141)

20% (57/284)

9% (21/245)

9,3% [5,2% ; 13,6%]

5% [0,6% ; 10,3%]

11,5% [5,6% ; 17,4%]

P<0,0001

P=0,04

P=0,0002

Léčba chronické hepatitidy C u dříve nereagujících pacientů

Ve studii MV17150 byli pacienti, kteří nereagovali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b s ribavirinem, randomizováni do čtyř rozdílých skupin léčby:

peginterferon alfa-2a 360 g/týden po dobu 12 týdnů, následovaných 180 g/týden po dobu dalších 60 týdnů;

peginterferon alfa-2a 360 g/týden po dobu 12 týdnů následovaných 180 g/týden po dobu dalších 36 týdnů;

peginterferon alfa-2a 180 g/týden po dobu 72 týdnů;

peginterferon alfa-2a 180 g/týden po dobu 48 týdnů.

Všichni pacienti dostávali přípravek Copegus (1000 nebo 1200 mg/denně) v kombinaci s peginterferonem alfa-2a. Všechna ramena léčby měla 24 týdenní další sledování bez léčby.

Mnohočetná regrese a průměrné analýzy skupin hodnotící trvání léčby a užití zaváděcí dávky jednoznačně prokázaly, že trvání léčby po dobu 72 týdnů je primárním činitelem pro dosažení setrvalé virologické odpovědi. Rozdíly v udržení setrvalé virologické odpovědi (SVR) založené na trvání léčby, demografických parametrech a nejlepších dosažených odpovědích na předcházející léčbu, jsou přehledně shrnuty v tabulce 12.

Tabulka 12 Virologická odpověd (VR) a setrvalá virologická odpověd (SVR) u pacientů s

virologickou odpovědí v týdnu 12 po kombinované léčbě přípravkem Copegus s pegeinterferonem alfa-2a u pacientů, kteří neodpovídali na předchozí kombinovanou léčbu peginterferonem alfa-2b s ribavirinem

Copegus

1000/1200 mg

a

Peginterferon alfa-

2a 360/180 nebo

180 g

72 nebo 48 týdnů

(N = 942)

Pacienti s

VR v týdnu 12 a

(N = 876)

Copegus

1000/1200 mg

a Peginterferon

alfa-2a 360/180

nebo 180 g

72 týdnů

(N = 473) SVR u

pacientů s VR v

týdnu 12 b (N =

100)

Copegus

1000/1200 mg

a Peginterferon alfa-2a 360/180

nebo 180 g

48 týdnů

(N = 469) SVR u

pacientů s VR v

týdnu 12 b (N =

57)

Celkově

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

18% (157/876) 35% (56/159) 14% (97/686)

57% (57/100) 63% (22/35) 54% (34/63)

35% (20/57) 38% (8/21) 32% (11/34)

Genotyp 1/4

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

17% (140/846) 35% (54/154) 13% (84/663)

55% (52/94) 63% (22/35) 52% (30/58)

35% (16/46) 37% (7/19) 35% (9/26)

Genotyp 2/3

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

58% (15/26)

(2/5) (11/19)

(4/5)

—

(3/4)

(3/10) (1/2) (1/7)

Stav cirhózy

Cirhóza Bez cirhózy

8% (19/239)

22% (137/633)

(6/13)

59% (51/87)

(3/6)

34% (17/50)

Nejlepší odpověď v průběhu předchozí léčby

2log10 pokles HCV RNA

<2log10 pokles HCV RNA

Chybějící nejlepší předchozí odpověď

28% (34/121) 12% (39/323) 19% (84/432)

68% (15/22) 64% (16/25) 49% (26/53)

(6/12) (5/14)

29% (9/31)

Vysoká virová nálož = >800 000 IU/ml, nízká virová nálož = 800 000 IU/ml. a Pacienti, kteří dosáhli virové suprese (neprokazatelná HCV RNA, <50 IU/ml) v týdnu 12 byli považováni za pacienty, kteří dosáhli virologické odpovědi v týdnu 12 Pacienti s chybějícím výsledkem HCV RNA v týdnu 12 byli vyřazeni z analýzy. b Pacienti, kteří dosáhli virové suprese v týdnu 12, ale chyběly výsledky HCV RNA na konci sledovaného období, byli považováni za pacienty bez dosažené odpovědi.

Ve studii HALT-C byli pacienti s chronickou hepatitidou C a pokročilou fibrózou nebo cirhózou, kteří nereagovali na předchozí monoterapii interferonem alfa nebo pegylovaným interferonem alfa, nebo kombinovanou terapii s ribavirinem, léčeni peginterferonem alfa-2a v dávce 180 g/týden a přípravkem Copegus 1000/1200 mg denně. Pacienti, kteří dosáhli nedetekovatelných hladin HCV RNA po 20 týdnech léčby, zůstali na léčbě peginterferonem alfa-2a v konbinaci s přípravkem Copegus po celkovou dobu 48 týdnů a poté byli sledováni dalších 24 týdnů po ukončení terapie. Pravděpodobnost setrvalé virologické odpovědi se různila v závislosti na předchozím léčebném režimu (viz tabulka 13).

Tabulka 13 Setrvalá virologická odpověď ve studii HALT-C u dříve

léčených, ale nereagujících pacientů

Předchozí léčba

Copegus 1000/1200 mg

a

Peginterferon alfa-2a 180 g

48 týdnů

Interferon Pegylovaný interferon Interferon s ribavirinem Pegylovaný interferon s ribavirinem

27% (70/255)

34% (13/38)

13% (90/692)

11% (7/61)

Nemocní s HCV s normálními hodnotami ALT Ve studii NR16071 byli pacienti s HCV, kteří měli normální hladiny ALT, randomizováni do léčebné skupiny, jíž bylo podáváno 180 µg peginterferonu alfa-2a jednou týdně a Copegus v dávce 800 mg jednou denně po dobu 24 nebo 48 týdnů s následným obdobím bez léčby v délce 24 týdnů, nebo do kontrolní skupiny, kde byli bez léčby sledováni po 72 týdnů. Setrvalá virologická odpověď zjištěná v léčebných skupinách v rámci této studie byla obdobná odpovídajícím léčebným skupinám ve studii NV15942.

Děti a dospívající Ve studii CHIPS (Chronic Hepatitis C International Pediatric Study) sponzorované řešiteli bylo 65 dětí a dospívajících (6-18 let) s chronickou HCV infekcí léčeno peginterferonem alfa-2a v dávce 100 µg/m2 podávané subkutánně jednou týdně a přípravkem Copegus v dávce 15 mg/kg/den po dobu 24 týdnů (genotypy 2 a 3) nebo 48 týdnů (všechny další genotypy). Předběžné a omezené údaje týkající se bezpečnosti neprokázaly žádné odchylky od známého bezpečnostního profilu této kombinace v porovnání s dospělými s chronickou HCV infekcí, a především nebylo zaznamenáno možné ovlivnění růstu. Výsledky týkající se účinnosti byly podobné těm, které byly zaznamenány u dospělých.

Nemocní současně infikovaní HIV-HCV Virologické odpovědi dosažené u HIV-HCV koinfikovaných pacientů, jimž byla podávána kombinovaná léčba přípravkem Copegus a peginterferonem alfa-2a, ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, jsou shrnuty níže v tabulce 14.

Tabulka 14 Setrvalá virologická odezva v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou, která byla

zjištěna po léčbě kombinací přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a u nemocných současně infikovaných HIV-HCV

Studie NR15961

Interferon alfa-2a

3 MIU

&

Copegus 800 mg

48 týdnů

Peginterferon alfa-2a

180 µg

&

Placebo

48 týdnů

Peginterferon alfa-2a

180 µg

&

Copegus 800 mg

48 týdnů

Všichni nemocní

12 % (33/285)*

20 % (58/286)*

10 % (116/289)*

Genotyp 1 Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

7 % (12/171)

19 % (8/42) 3 % (4/129)

14 % (24/175)

38 % (17/45)

5 % (7/130)

29 % (51/176)

61 % (28/46)

18 % (23/130)

Genotyp 2/3 Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

20 % (18/89)

27 % (8/30)

17 % (10/59)

36 % (32/90)

38 % (9/24)

35 % (23/66)

62 % (59/95) 61 % (17/28) 63 % (42/67)

Nízká virová nálož = ≤ 800,000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800,000 IU/ml * peginterferon alfa-2a 180 µg + Copegus 800 mg oproti interferon alfa-2a 3 MIU + Copegus 800 mg: Poměr šancí (95% CI) = 5,40 (3,42 až 8,54), hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0001; peginterferon alfa-2a 180 µg + Copegus 800 mg oproti peginterferon alfa-2a 180 µg: Poměr šancí (95% CI) = 2,89 (1,93 až 4,32), hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0001; interferon alfa-2a 3 MIU + Copegus 800 mg oproti peginterferon alfa-2a 180 µg: Poměr šancí (95% CI) = 0,53 (0,33 až 0,85), hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0084

Následná studie (NV18209) s koinfikovanými pacienty HCV genotyp 1 a HIV srovnávala léčbu, kdy byl podáván peginterferon alfa-2a 180 g/týden, s přípravkem Copegus 800 mg nebo 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg) denně po dobu 48 týdnů. Studie neměla dostatečnou sílu k hodnocení účinnosti. Bezpečnostní profily v obou skupinách s přípravkem Copegus odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu peginterferonu alfa-2a v kombinované léčbě s přípravkem Copegus a nenaznačily žádné významné odchylky, s výjimkou mírného zvýšení anémie v rameni s vysokou dávkou přípravku Copegus.

Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2a

V klinické studii byla porovnávána terapeutická účinnost interferonu alfa-2a podávaného samostatně s účinností interferonu alfa-2a v kombinaci s perorálně podaným ribavirinem; do studie byli zařazeni nemocní s dosud neléčeným onemocněním a nemocní s recidivou onemocnění, kteří měli chronickou hepatitidu C ověřenou virologicky, biochemicky a histologicky. V intervalu šesti měsíců po ukončení léčby bylo hodnoceno dosažení setrvalé biochemické a virologické odpovědi spolu se zlepšením histologických parametrů.

Nemocní, kteří byli léčeni pro recidivu onemocnění (M23136; N=99), statisticky významně častěji - desetinásobně (od 4 % do 43 %; p 0,01) dosahovali setrvalé virologické odpovědi a odpovědi biochemické. Kombinační léčba měla také příznivý vliv na terapeutickou odpověď s ohledem na genotyp HCV a na vstupní nálož viru. Kombinační léčba a monoterapie interferonem vedly k setrvalé odezvě u pacientů s HCV genotypu 1 v 28 % proti 0 %, a s genotypem jiným než 1 v 58 % oproti 8 %. Kombinační léčba vedla také častěji ke zlepšení histologického nálezu. Příznivé účinky kombinace interferonu alfa-2a (3 MIU třikrát týdně) s ribavirinem byly prokázány také v menší studii (monoterapie vs. kombinace; 6 % vs. 48 %, p 0,04), která byla zaměřena na dosud neléčené pacienty (N=40).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázovém podání přípravku Copegus per os je ribavirin rychle absorbován (medián Tmax 1-2 hodiny). Průměrný poločas terminální fáze vylučování ribavirinu po jedné dávce přípravku Copegus se pohybuje mezi 140 a 160 hodinami. Absorpce ribavirinu je podle literárních údajů velmi dobrá, přibližně 10 % dávky označené radionuklidem odchází se stolicí. Absolutní biologická dostupnost přípravku je přibližně 45 %-65 %, což je podmíněno metabolizmem při prvním průchodu játry. Podání jednotlivé dávky ribavirinu v rozmezí od 200 do 1200 mg je charakterizováno přibližně přímou úměrou mezi dávkou a AUCtf. Střední zjevná perorální clearance ribavirinu po podání jednotlivé dávky 600 mg přípravku Copegus kolísá mezi 22 a 29 litry/hodinu. Distribuční objem přípravku Copegus je přibližně 4500 litrů. Ribavirin se neváže na plazmatické bílkoviny.

Farmakokinetika ribavirinu podávaného ve formě jedné perorální dávky přípravku Copegus vykazuje velkou inter- a intraindividuální variabilitu (intraindividuální variabilita 25 % AUC i Cmax), která

může být dána rozsáhlým metabolizmem prvního průchodu játry a přesunem uvnitř a vně krevního kompartmentu.

Transport ribavirinu v neplazmatických kompartmentech byl intenzivně studován v červených krvinkách a za nejdůležitější cestu transportu je považován transport uskutečňovaný prostřednictvím ekvilibračního přenašeče nukleosidů typu es. Tento přenašeč se nachází prakticky na všech druzích buněk, což je příčinou velkého distribučního objemu ribavirinu. Poměr koncentrace ribavirinu v krvi a v plazmě odpovídá přibližně poměru 60:1; vysoká hladina ribavirinu v krvi je způsobena jeho sekvestrací v červených krvinkách.

Ribavirin je metabolizován dvěma způsoby: 1) reverzibilní fosforylací, 2) odbouráváním, které spočívá v deribozylaci a hydrolýze amidů za vzniku metabolitů kyseliny triazolkarboxylové. Ribavirin a oba jeho metabolity - triazolkarboxamid a kyselina triazolkarboxylová - jsou vylučovány ledvinami.

Při opakovaném podávání dochází k značné akumulaci ribavirinu v plazmě, AUC12hod opakovaného podávání je vůči jednorázovému podání šestinásobná (podle literárních údajů). Ustáleného stavu je při podávání 600 mg přípravku v perorální formě dvakrát denně dosaženo přibližně po 4 týdnech, střední ustálený stav koncentrace přípravku v plazmě odpovídá přibližně 2200 ng/ml. Po ukončení podávání přípravku je jeho poločas zhruba 300 hodin, což pravděpodobně odráží jeho pomalou eliminaci z neplazmatických kompartmentů.

Vliv jídla: Jídlo s vysokým obsahem tuků podávané současně s jednou dávkou 600 mg přípravku Copegus zvyšuje biologickou dostupnost přípravku. Expoziční parametry ribavirinu – AUC(0-192 hod) a Cmax se zvyšují o 42 %, resp. 66 %, jestliže je přípravek Copegus podán společně se snídaní s vysokým obsahem tuků na rozdíl od podání nalačno. Klinický význam výsledků této studie hodnotící podání jedné dávky přípravku není zřejmý. Expozice ribavirinu při opakovaném podávání přípravku společně s jídlem byla porovnávána u nemocných léčených kombinací peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus s nemocnými léčenými kombinací interferonu alfa-2b a ribavirinu. K dosažení optimální plazmatické koncentrace ribavirinu je doporučeno užívat ribavirin společně s jídlem.

Funkce ledvin: Zjevná clearance ribavirinu je snížena u pacientů s clearance kreatininu <50 ml/min, včetně pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou trvale závislí na hemodialýze, a představuje přibližně 30 % hodnoty zjištěné u pacientů s normální funkcí ledvin. Na základě malé studie u pacientů se středně závažným nebo závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min), kterým byly podávány snížené denní dávky 600 mg a 400 mg přípravku Copegus, byla zjištěna vyšší plazmatická expozice ribavirinu (AUC) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >80 ml/min), kterým byla podávána standardní dávka přípravku Copegus. U pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou trvale závislí na hemodialýze a kterým byly podávány denní dávky 200 mg přípravku Copegus, představovala průměrná hodnota expozice ribavirinu (AUC) přibližně 80 % hodnoty zjištěné u pacientů s normální funkcí ledvin, kterým byla podávána standardní denní dávka 1000/1200 mg přípravku Copegus. Ribavirin v plazmě je odstraňován hemodialýzou s extrakčním poměrem přibližně 50 %; nicméně z důvodu jeho velkého distribučního objemu nelze významné množství ribavirinu z těla hemodialýzou odstranit efektivně. Zvýšené počty nežádoucích účinků léku byly zaznamenány u pacientů se středně závažným nebo závažným poškozením ledvin, kterým byly podávány dávky hodnocené v této studii. Přestože by dávka ribavirinu podávaná pacientům s významným poškozením ledvin měla být snížena, nejsou k dispozici dostatečné informace o bezpečnosti a účinnosti ribavirinu u těchto pacientů, podle kterých by bylo možno podpořit zvláštní doporučení týkající se úpravy dávkování přípravku (viz body 4.2 a 4.4).

Funkce jater: Farmakokinetika jedné dávky ribavirinu je u nemocných s mírnou, středně těžkou i těžkou jaterní dysfunkcí (klasifikace Child-Pugh A, B nebo C) obdobná jako u zdravých jedinců.

Podávání přípravku pacientům starším 65 let: U starších jedinců nebyly provedeny zvláštní farmakokinetické studie. Ve farmakokinetických studiích, které byly publikovány, nehrál věk nemocných v ovlivnění kinetiky ribavirinu významnou roli; rozhodujícím faktorem byly renální funkce.

Podávání přípravku pacientům ve věku do 18 let: U nemocných mladších 18 let nebyly farmakokinetické vlastnosti ribavirinu podrobně zkoumány. Přípravek Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2 nebo interferonem alfa-2a je určen k léčbě chronické hepatitidy C pouze u nemocných ve věku 18 let a starších.

Populační farmakokinetika: Populační farmakokinetické analýzy byly provedeny za použití hodnot plazmatické koncentrace získaných v pěti klinických studiích. Statisticky významné spoluproměnné v modelu clearance byly rasový původ a tělesná hmotnost, klinicky významná však byla pouze tělesná hmotnost. Clearance se zvyšovala s rostoucí tělesnou hmotností v rozmezí od 17,7 do 24,8 l/h v rozmezí tělesné hmotnosti od 44 do 155 kg. Clearance kreatininu (snížená až na 34 ml/min) neměla vliv na clearance ribavirinu.

Přenos do ejakulátu: Byl studován přenos ribavirinu ejakulátem. Koncentrace ribavirinu v ejakulátu jsou přibližně dvakrát vyšší než v séru. Byla však odhadnuta systémová expozice ribavirinu u partnerky po sexuálním styku s pacientem léčeným ribavirinem a je extrémně nízká ve srovnání s léčebnými plazmatickými hladinami ribavirinu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na všech zvířecích modelech, které byly příslušným způsobem studovány, byl prokázán jednoznačný embryotoxický a/nebo teratogenní účinek ribavirinu a to již v dávkách nižších než jsou dávky doporučené v humánní medicíně. Vrozené vady se projevily na lebce, patře, oku, čelisti, končetinách, skeletu a na gastrointestinálním traktu. Vyšší dávkování vedlo k častějšímu výskytu závažnějších vrozených vad. Přežití plodů a mláďat bylo nižší.

Studie na zvířatech (včetně studií provedených na psech a opicích) prokázaly, že hlavním místem, kde se projevuje toxicita ribavirinu je erytrocyt. K rozvoji anémie dochází časně po zahájení podávání přípravku, po ukončení léčby dochází však k jejímu rychlému ústupu. Rozvoj hypoplastické anémie byl zaznamenán pouze u potkanů při podávání vysokých dávek přípravku (160 mg/kg/den) v rámci subchronické studie.

Snížený počet leukocytů a/nebo lymfocytů byl zaznamenán ve studiích toxicity, ve kterých byly opakované dávky ribavirinu podávány hlodavcům a psům; přechodné snížení těchto parametrů bylo zjištěno při subchronickém podávání ribavirinu u opic. U potkanů byl při opakovaném podávání zaznamenán úbytek lymfoidní tkáně v thymu a/nebo úbytek lymfoidní tkáně v oblastech na thymu závislých – ve slezině (periarteriolární lymfoidní folikuly a bílá dřeň) a v mezenterických lymfatických uzlinách. U psů vedlo opakované podávání ribavirinu k rozšíření krypt duodena a k rozvoji jejich nekróz, stejně jako k rozvoji chronického zánětu tenkého střeva a erozí ilea.

Účinek ribavirinu na varlata a sperma myší se při opakovaném podávání ribavirinu projevil již při použití dávek nižších, než jsou dávky terapeutické. V průběhu jednoho až dvou cyklů spermiogeneze po ukončení podávání ribavirinu jeho účinek na varlata prakticky úplně odezněl.

Ve studiích byla prokázána jistá genotoxicita ribavirinu. Ribavirin vykazoval aktivitu ve zkoušce transformace in vitro. Genotoxicita byla pozorována také in vivo u myši v mikronukleovém testu. Hlavní zkouška letality byla u potkanů negativní, což znamená, že mutace vzniklé u potkanů nebyly přenášeny prostřednictvím samčích gamet. Ribavirin je potencionálním kancerogenem člověka.

Současné podávání kombinace ribavirinu s peginterferonem alfa-2a nevedlo u opic k rozvoji předpokládané toxicity. Hlavní změnou, která léčbu provázela, byl rozvoj reverzibilní mírné až středně těžké anémie, ta byla závažnější než při samostatném podávání jednotlivých přípravků.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: předbobtnalý kukuřičný škrob sodná sůl karboxymethylškrobu (typu A) mikrokrystalická celulosa kukuřičný škrob magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety: hypromelosa mastek oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) disperse ethylcelulosy 27% triacetin

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

4 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek Copegus je dodáván v lahvích z polyetylénu (HDPE), které jsou opatřeny šroubovacím uzávěrem z polypropylenu s dětskou pojistkou, lahvička obsahuje 168 tablet.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ROCHE ROMANIA S.R.L., Str. Dimitrie Pompei, Nr. 9-9A, Cladirea 19, Intrarea B, Etaj 3, Sector 2, Bucuresti, Rumunsko

Souběžný dovozce: Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799, 190 00 Praha 9, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/199/03-C/PI/001/12

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

31.10.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

31.10.2012

TEXT NA OBAL PŘÍPRAVKU Vnější obal

Copegus 200 mg

Ribavirinum

168 potahovaných tablet

Perorální podání

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny

Tablety nerozlamujte ani nedrťte.

Polkněte vždy celou tabletu

1 potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 mg

Držitel rozhodnutí o registraci referenčního přípravku v ČR

ROCHE s.r.o., Praha, Česká republika

Souběžný dovozce:

Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799, 190 00 Praha 9, Česká republika

Reg. číslo: 42/199/03-C/PI/001/12

Použitelné do:

č. š.:

Informace v Braillově písmu:

copegus 200 mg Nálepka na vnitřní obal: Copegus 200 mg potahované tablety Ribavirinum 168 potahovaných tablet Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 mg Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Tablety nerozlamujte ani nedrťte. Polkněte vždy celou tabletu Držitel rozhodnutí o registraci referenčního přípravku v ČR ROCHE s.r.o., Praha, Česká republika Souběžný dovozce: Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799, 190 00 Praha 9, Česká republika

Reg. číslo: 42/199/03-C/PI/001/12 Použitelné do: č. š.: