/6

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls27256/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Clopidogrel STADA 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.-Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.-Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.Co je Clopidogrel STADA a k čemu se užívá2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Clopidogrel STADA užívat3.Jak se Clopidogrel STADA užívá4.Možné nežádoucí účinky5.Jak přípravek Clopidogrel STADA uchovávat6.Další informace

1. CO JE CLOPIDOGREL STADA A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Přípravek Clopidogrel STADA patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza).

Přípravek Clopidogrel STADA se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Přípravek Clopidogrel STADA Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko těchto závažných příhod, protože:

-trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a-prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin (onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo-prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám také měl předepsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK CLOPIDOGREL STADA UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Clopidogrel STADA•pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek přípravku Clopidogrel STADA;

/6

2

•pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed nebo krvácení do mozku;•pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti, poraďte se, než začnete přípravek Clopidogrel STADA užívat, se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel STADA je zapotřebíPokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete užívat přípravek Clopidogrel STADA :•máte zvýšené riziko krvácení jako např.:

- onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)- krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení (krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)- nedávné závažné zranění- nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)- plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.

•pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková mrtvice)•pokud užíváte nějaký další lék (viz bod 3 "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky")•pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte přípravek Clopidogrel STADA:•Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).•Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu jako jsou horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).•Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).•Váš lékař může provést krevní testy.•Pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v bodu 4 „Možné nežádoucí účinky“ nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte svého lékaře nebo lékárníka.

Přípravek Clopidogrel STADA není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyNěkteré další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání přípravku Clopidogrel STADA a naopak.Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti) spolu s přípravkem Clopidogrel STADA se nedoporučuje.

Zvláště byste měli svého lékaře upozornit pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, nebo pokud užíváte heparin, nebo jakýkoliv další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti, nebo pokud užíváte inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol) proti překyselení žaludku.

Pokud jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být přípravek Clopidogrel STADA předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití

/6

3

acetylsalicylové kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.

Užívání přípravku Clopidogrel STADA s jídlem a pitímPřípravek Clopidogrel STADA může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Těhotenství a kojeníJe vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.

Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete přípravek Clopidogrel STADA užívat, říci svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel STADA, ihned o tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte přípravek Clopidogrel STADA, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNení pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Clopidogrel STADAPřípravek Clopidogrel STADA obsahuje laktózu.Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost některých cukrů (např. laktózy), kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.Přípravek Clopidogrel STADA také obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může podráždit žaludek a způsobit průjem.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK CLOPIDOGREL STADA UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Clopidogrel STADA přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař Vám může předepsat přípravek Clopidogrel STADA v dávce 300 mg (4 tablety po 75 mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Clopidogrel STADA denně; k vnitřnímu užití spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.

Měl(a) byste užívat přípravek Clopidogrel STADA tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Pokud užijete více přípravku Clopidogrel STADA, než byste měliVyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Pokud zapomenete přípravek Clopidogrel STADA užítV případě, že zapomenete užít jednu léčebnou dávku a uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávku běžně užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu.V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl/a dávku užít, užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Clopidogrel STADANepřerušujte léčbu. Před ukončením kontaktujte Vašeho lékaře nebo lékárníka.

/6

4

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Clopidogrel STADA nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:- horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se vyskytujícího snížení počtu některých krvinek- známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo zmateností (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel STADA je zapotřebí“)- otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem (u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u přípravku Clopidogrel STADA je krvácení.Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel STADAPokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např. říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel STADA je zapotřebí“).

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním přípravku přípravku Clopidogrel STADA jsou:

Časté nežádoucí účinky (u 1 až 10 pacientů ze 100): průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky (u 1 až 10 pacientů z 1 000): bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocity brnění a znecitlivění.

Vzácné nežádoucí účinky (u 1 až 10 pacientů z 10 000):vertigo (závratě).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (u méně než 1 pacienta z 10 000):žloutenka, silná bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida); snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny chuti.Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

/6

5

5. JAK PŘÍPRAVEK CLOPIDOGREL STADA UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte přípravek Clopidogrel STADA po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původní obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Clopidogrel STADA obsahujeLéčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum.

Pomocnými látkami jsou Jádro: mannitol, laktóza, mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, butylhydroxyanizol, částečně předbobtnalý kukuřičný škrob 1500, hypromelóza, kyselina askorbová, hydrogenovaný ricinový olej.Potah: hydroxypropylcelulóza, hypromelóza, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172).

Jak přípravek Clopidogrel STADA vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Clopidogrel STADA jsou načervenalé, kulaté potahované tablety.Krabička obsahuje 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98,100, 126, 154 nebo 184 potahovaných tablet v Al/Al blistrech, Al/PVC/PVDC blistrech nebo v Al/PVC-PE-PVDC blistrech

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceStada Arzneimittel AGStadastrasse 2-18DE-61118 Bad VibelNěmecko

Výrobce:Generosan GmbHLeibnizstr. 9,D-89231 Neu-UlmNěmecko

Hameln rds.a.s.Horní 36900 01 Modra,Slovenská republika

Stada Arzneimittel AGStadastrasse 2-18DE-61118 Bad VibelNěmecko

/6

6

Cetrafarm Services B.VNieuwe Donk 94879 Etten LeurNizozemsko

Eurogenerics N.V.Heizel Esplanade b22 1020BruselBelgie

Stada Production Ireland Ltd.Waterford Road, Clonmel,CoTipperaryIrsko

LAMP PROSPERO S.p.A.Via della Pac,25/A4130 San Prospero ( Modena)Itálie

PharmaCo Dane ApSMarienlundvel 46 A2750 HerlevDánsko

Stada Arzneimittel GmbHMutgasse 36/21190 VídeňRakousko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech Evropského hospodářského prostoru pod těmito názvy:

DE

Clopidogrel STADA 75 mg Filmtabletten

AT

Clopidogrel STADA 75 mg Filmtabletten

BE

Clopidogrel Eurogenerics 75 mg filmomhulde tabletten

BG

Kaldera 75 mg film coated tablets

CZ

Clopidogrel STADA 75 mg potahované tablety

DK

Clopidogrel STADA

ES

Clopidogrel STADA Genéricos 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG

FI

Clopidogrel STADA

HU

Clopidix 75 mg filmtabletta

IT

Clopidogrel Eurogenerici 75 mg compresse rivestite con film

NO

Clopidogrel STADA 75 mg tabletter, filmdrasjerte

PT

Clopidogrel Ciclum

RO

Clopidix 75mg comprimate filmate

SK

Clopidogrel STADA 75 mg filmom obalené tablety

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 16.3.2010

/13

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls27256/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel STADA 75 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum.Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 5,0 mg hydrogenovaného ricinového oleje, 177,36 mg laktózy a 1,2 mg butylhydroxyanizolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Načervenalé, kulaté potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:

• U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin

• U pacientů s akutním koronárním syndromem:

- Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).- Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

•Dospělí a starší pacientiKlopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg, spolu s jídlem nebo bez něj.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:

-bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) by léčba klopidogrelem měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu

/13

2

acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).

-akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru studován (viz bod 5.1).

•FarmakogenetikaU pacientů se slabým metabolizmem CYP2C19 je snížená odpověď na klopidogrel. Optimální dávkovací režim pro tyto pacienty dosud nebyl určen (viz bod 5.2.).

•Použití u dětíBezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.

•Porucha funkce ledvinU pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

•Porucha funkce jaterU pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

•Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku.•Závažná porucha funkce jater.•Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik včetně cox-2 inhibitorů.. U pacientů by měly být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazívním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo délce) informovat svého lékaře.

/13

3

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka, někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě.

Farmakogenetika:Na základě literárních údajů je u pacientů s geneticky sníženou funkcí CYP2C19 nižší systémová expozice aktivním metabolitem klopidogrelu a menší inhibice agregace trombocytů. Obecně je u těchto pacientů vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu než u pacientů s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2.).

Jelikož je klopidogrel metabolizován na svůj aktivní metabolit částečně pomocí CYP2C19, při užití léků inhibujících aktivitu tohoto enzymu se očekává snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížení jeho klinické účinnosti. Současnému užívání léků inhibujících CYP2C19 by mělo být zabráněno (viz bod 4.5. seznam inhibitorů CYP2C19, viz také bod 5.2.).Ačkoli se ve skupině inhibitorů protonové pumpy výsledky inhibice CYP2C19 liší, klinické studie naznačují možnou interakci mezi klopidogrelem a všemi léky v této skupině. Proto musí být zabráněno současnému užívání klopidogrelu a inhibitorů protonové pumpy, pokud to není absolutně nezbytné. Neexistuje důkaz o interferenci s protidestičkovou aktivitou klopidogrelu u dalších léků tlumících kyselost žaludku, jako H2 blokátory nebo antacida,

Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.Tento přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může podráždit žaludek a způsobit průjem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnil klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

/13

4

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin ńespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID): V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiné kombinace:Jelikož je klopidogrel metabolizován na svůj aktivní metabolit částečně pomocí CYP2C19, při užití léků inhibujících aktivitu tohoto enzymu se očekává snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížení jeho klinické účinnosti. Současnému užívání léků inhibujících CYP2C19 by mělo být zabráněno (viz bod 4.4. a 5.2.).

Léky inhibující CYP2C19 zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin. moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy: Ačkoli se ve skupině inhibitorů protonové pumpy výsledky inhibice CYP2C19 liší, klinické studie naznačují možnou interakci mezi klopidogrelem a všemi léky v této skupině. Proto musí být zabráněno současnému užívání klopidogrelu a inhibitorů protonové pumpy, pokud to není absolutně nezbytné. Neexistuje důkaz o interferenci s protidestičkovou aktivitou klopidogrelu u dalších léků tlumících kyselost žaludku, jako H2 blokátory nebo antacida,

Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu, cimetidinu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila. Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu může inhibovat aktivitu cytochromu P450 2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, která jsoumetabolizována cytochromem P450 2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny. Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,

/13

5

hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6 Těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě přípravkem Clopidogrel STADA 75 mg během kojení pokračovat.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY A COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den ve studii CAPRIE byla celkově srovnatelná s tolerabilitou ASA 325 mg/den , bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh, kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

V CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.

V CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u placeba+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácení (život ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo během trvání studie: 0-1 měsíc (klopidogrel: 9,6%; placebo 6,6%), 1-3 měsíce (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 měsíců (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 měsíců: klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu + ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4% klopidogrel+ASA proti 5,3% placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu+ASA a 6,3% u placeba+ASA.

V CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA (17,4%) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9%). Incidence závažného/velkého krvácení byla u obou skupin podobná (1,3% oproti 1,1% pro klopidogrel + ASA skupinu oproti placebo + ASAskupině). Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

/13

6

V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6% oproti 0,5% v klopidogrel + ASA respektive placebo + ASA skupině).

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny, jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10,000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů

Časté(≥1/100 až <1/10)

Méně časté(≥1/1 000 až <1/100)

Vzácné(≥1/10,000 až <1/1 000)

Velmi vzácné(<1/10,000),Není známo

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytopenie,leukopenie, eozinofilie

Neutropenie včetně závažné neutropenie

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (viz bod 4.4), aplastická anémie, pancytopenie, agranulocytóza, těžká trombocytopenie, granulocytopenie, anémie

Poruchy imunitního systému

Sérová nemoc, anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

Halucinace, zmatenost

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení (včetně některých fatálních případů), bolest hlavy, parestezie, závratě

Poruchy chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do spojivky, oka, retiny)

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení a krvácení z operačních ran, vaskulitida, hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe

Krvácení do dýchacího traktu (hemoptýza, plicní krvácení), bronchospasmus, intersticiální pneumonie

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení,průjem, bolesti břicha a dyspepsie

Žaludeční a duodenální vřed, gastritida, zvracení, nevolnost, zácpa, flatulence

Retroperitoneální krvácení

Gastrointestinální a retroperitoneální krvácení s fatálními následky, pankreatitida, kolitida (včetně ulcerózní nebo lymfocytární kolitidy), stomatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Akutní jaterní selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních testů

Poruchy kůže a

Podlitiny

Vyrážka, svědění,

Bulózní dermatitida (toxická

/13

7

podkožní tkáně

krvácení do kůže (purpura)

epidermální nekrolýza, Steven-Johnsonův syndrom, erythema multiforme), angioedém, erythematózní vyrážka, urtikárie, ekzém, lichen planus

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální krvácení (haemartros), artralgie, artritida, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida, zvýšení hladiny kreatininu v krvi

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Krvácení v místě vpichu

Horečka

Laboratorní vyšetření

Prodloužení doby krvácivosti, snížený počet neutrofilů, snížený počet destiček

4.9 Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel je proléčivo, jeden jeho metabolit inhibuje agregaci trombocytů. Klopidogrel musí být metabolizován na aktivní metabolit prostřednictvím CYP450 enzymů, metabolit inhibuje agregaci trombocytů. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin difosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12, a ADP-zprostředkující aktivaci glykoproteinový komplex GPIIb/III, tak dochází k inhibici agregace trombocytů.

Díky ireverzibilní vazbě jsou destičky ovlivněny po celou jejich životnost (přibližně 7 – 10 dnů) a obnovení normálních destičkových funkcí je vázáno na rychlost obnovy jejich populace. Agregace destiček indukovaná jinými agonisty než ADP je rovněž inhibována blokováním zesílení destičkové aktivity uvolněním ADP.

Jelikož aktivní metabolit vzniká prostřednictvím CYP450 enzymů a některé z nich jsou polymorfní nebo inhibované jinými léky, není u všech pacientů dosaženo adekvátní inhibice agregace trombocytů.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

/13

8

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a CURE, CLARITY a COMMIT studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních tepenDo studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020 příhod ve skupině ASA (relativní snížení rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti IS: 0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let [interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndromDo studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6%) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozková příhoda] byl zaznamenán dosáhlo 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4%) ve skupině léčené placebem. Relativní snížení rizika (RRR) byl ve skupině léčené klopidogrelem 20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% relativní

/13

9

snížení rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc, bylo relativní snížení rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22% (IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14% (IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%; IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8%) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% relativní snížení rizika (95% IS 6%-21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8%) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace, věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u 2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE), prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: relativní snížení rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parmetr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo (n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den), fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1% fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a 63% statiny.

Patnáct procent (15%) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7% pacientů v placebové skupině dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% absolutní snížení rizika a 36%

/13

10

relativní snížení rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5% pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p=0,002) , což představuje absolutní snížení rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpcePo jedné i opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Průměrných maximálních plazmatických hladin nezměněného klopidogrelu (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml po jedné dávce 75 mg p.o.) je dosaženo přibližně 45 minut po podání. Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

DistribuceKlopidogrel a jeho hlavní cirkulující (neaktivní) metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické proteiny (z 98 % resp.z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací in vitro není tato vazba in vitro saturovatelná.

MetabolizmusKlopidogrel je rozsáhle metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma hlavními cestami: První zprostředkovaná esterázami vedoucí k hydrolýze na neaktivní deriváty kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů).Druhá cesta je zprostředkovaná četnými cytochromy P450. Klopidogrel je nejdříve metabolizován na přechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel Následný metabolizmus končí vznikem aktivního metabolitu, thiolového derivátu klopidogrelu. In vitro tato cesta probíhá pomocí CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B2. Aktivní thiolový metabolit, který byl in vitro izolován, se váže rychle a ireverzibilně na destičkové receptory a tak inhibuje jejich agregaci.

EliminacePo podání perorální dávky klopidogrelu značeného

14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí

a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jedné dávce 75 mg p.o. je poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního ) metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

FarmakogenetikaNěkteré polymorfní CYP450 enzymy aktivují klopidogrel. CYP2C19 se účastní vzniku jak aktivního metabolitu, tak přechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a antiagregační účinek aktivního metabolitu klopidogrelu, sledovaná rozborem ex vivo agregace trombocytů, se liší v závislosti na genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 odpovídá plně funkčnímu metabolizmu,

/13

11

zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 odpovídají metabolizmu sníženému. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 odpovídají za snížení funkce u bílé populace v 85 % a u asiatů v 99 %. Jiné alely způsobující snížený metabolizmus zahrnují CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8, ale tyto se v běžné populaci vyskytují méně často. Publikovaný výskyt častých fenotypů a genotypů CYP2C19 je uvedený v tabulce.

Výskyt fenotypů a genotypů CYP2C19

Frekvence (%)

Bílá populace(n=1356)

Černá populace(n=966)

Číňané (n=573)

Rozsáhlý metabolizmus: CYP2C19*1/*1

74

66

38

Střední metabolizmus: CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3

26

29

50

Slabý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo *3/*3

2

4

14

Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud zkoumán u 227 subjektů v 7 studiích. Snížený CYP2C19 metabolizmus u středních a slabých metabolizátorů snížil Cmax a AUC aktivního metabolitu o 30 – 50% po počátečních dávkách 300 – 600 mg a udržovacích 75 mg klopidogrelu. Nižší expozice aktivním metabolitem způsobila nižší inhibiční účinek na agregaci trombocytů nebo vyšší reziduální destičkovou reaktivitu. Dosud byla popsána snížená antiagregační odpověď na klopidogrel u středních a slabých metabolizátorů v 21 studiích zahrnujících 4 520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi u genotypových skupin záleží na metodě hodnocení odpovědi, ale obvykle je větší než 30%:

Vztah mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byl hodnocen ve 2 post hoc analýzách klinických studií (substudie CLARITY (n=465) a TRITON-TIMI 38 (n=1 477) a 5 kohortních studií (celkem n=6 489). Ve studii CLARITY a v jedné kohortní studii (n=765, Trenk) se výskyt kardiovaskulárních příhod významně nelišil podle genotypu. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve 3 kohortních studiích (N= 3 516, Collet, Sibbing, Giusti) byl u pacientů s narušenou metabolizací (kombinace středních a slabých metabolizátorů) vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (smrt, infarkt myokardu a mrtvice) nebo stentové trombózy ve srovnání s pacienty s rozsáhlou metabolizací. V páté kohortní studii (n=2 208, Simon) byl sledován vyšší výskyt příhod pouze u slabých metabolizátorů.

Farmakogenetický test může identifikovat genotyp s různou CYP2C19 aktivitou.

Vznik aktivního metabolitu klopidogrelu mohou ovlivňovat genetické varianty jiných CYP450 enzymů.

Zvláštní populaceV těchto zvláštních populacích není farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu známa.

Poškození ledvinPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25 %) než u zdravých jedinců, ačkoli prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech pacientů.

Poškození jaterPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u pacientů se závažným jaterním poškozením byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů podobná jako u zdravých jedinců. Prodloužení doby krvácivosti bylo v obou skupinách podobné.

/13

12

RasaPrevalence alel CYP2C19 zodpovědných za střední a slabý CYP2C19 metabolizmus se liší podle rasy/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). Z literárních omezených dat u asijské populace je možné odhadnout důsledek CYP genotypů na klinický výsledek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny. Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní enzymy pozorován.Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/intolerabilia (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25ti násobek expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:MannitolLaktózaMikrokrystalická celulózaKoloidní bezvodý oxid křemičitýButylhydroxyanizolČástečně předbobtnalý kukuřičný škrob 1500HypromelózaKyselina askorbováHydrogenovaný ricinový olej

Potah:HydroxypropylcelulózaHypromelózaMakrogol 8000Oxid titaničitý (E171)Červený oxid železitý (E172)

/13

13

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původní obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Krabička obsahuje 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98,100, 126, 154 nebo 184 potahovaných tablet v Al/Al blistrech, Al/PVC/PVDC blistrech nebo v Al/PVC-PE-PVDC blistrechNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Stada Arzneimittel AGStadastrasse 2-18DE-61118 Bad VibelNěmecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/060/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

3.2.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

16.3.2010

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel STADA 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu a hydrogenovaný ricinový olej. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Potahované tablety10 (14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 100, 126, 154, 184) potahovaných tablet

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použ. do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původní obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

2

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Stada Arzneimittel AGStadastrasse 2-18DE-61118 Bad VibelNěmecko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 16/060/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Clopidogrel STADA 75 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel STADA 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Stada Arzneimittel AG

3.

POUŽITELNOST

Použ. do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

JINÉ