Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls27849/2011

1

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Clopidogrel Pharmiks 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.- Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnetejakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělteto svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je Clopidogrel Pharmiks a k čemu se užívá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel Pharmiks užívat3. Jak se Clopidogrel Pharmiks užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak Clopidogrel Pharmiks uchovávat6. Další informace

1. CO JE CLOPIDOGREL PHARMIKS A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Clopidogrel Pharmiks patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska v krvi, která se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza)

Clopidogrel Pharmiks se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých krevních cévách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazýváaterotrombóza, a může vést k aterotrombotickým příhodám (jako např. cévní mozková příhoda(mrtvice), srdeční infarkt nebo smrt).Přípravek Clopidogrel Pharmiks Vám byl předepsán, aby pomohl předcházet tvorbě krevních sraženin (trombů) a snížil riziko těchto závažných příhod, protože : - trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza) a- prodělal(a) jste srdeční infarkt (infarkt myokardu) či cévní mozkovou příhodu (mrtvici), nebo trpítenemocí známou jako onemocnění periferních tepen.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CLOPIDOGREL PHARMIKSUŽÍVAT

Neužívejte Clopidogrel Pharmiks• pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látekpřípravku Clopidogrel Pharmiks• pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludečnívřed nebo krvácení do mozku,• pokud máte závažnou poruchu jater,

Pokud se domníváte, že se Vás některé z uvedených obtíží týkají, nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete Clopidogrel Pharmiks užívat.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku

2

Clopidogrel Pharmiks je zapotřebí

Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete užívat Clopidogrel Pharmiks:

• máte zvýšené riziko krvácení z důvodu např.:- jakéhokoli onemocnění s rizikem vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed), - krevní poruchy, při níž je zvýšená pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení (do tkání, orgánů, kloubů),- nedávného závažného zranění,- nedávného chirurgického zákroku (včetně zubního) - plánované operace (včetně zubní) v příštích 7 dnech

• pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková mrtvice)• trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte Clopidogrel Pharmiks:

• Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).• Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu (rovněžznámé jako trombotická trombocytopenická purpura nebo TTP) zahrnující horečku a podkožnípodlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez nevysvětlitelnévýrazné únavy, zmatenosti, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz bod 4 „MOŽNÉNEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).• Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisís mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případělehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto,pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4„MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).• Váš lékař může provést krevní testy.

Clopidogrel Pharmiks není určen pro podávání dětem nebo mladistvým do 18 let.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyInformujte prosím svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Některé jiné léčebné přípravky mohou ovlivňovat použití Clopidogrelu Pharmiks a naopak.

Zvláště byste měl(a) svého lékaře upozornit, pokud užíváte:- perorální antikoagulancia, tj. léčivé přípravky, které snižují srážení krve,- nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebozánětlivých stavů svalů nebo kloubů,- heparin nebo jakýkoliv další injekční léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti,- omeprazol, esomeprazol nebo cimetidin, léčivé přípravky používané k léčbě žaludečních obtíží,- flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin nebo chloramfenikol, což jsou léčivé přípravky k léčběbakteriálních a mykotických infekcí,-- fluoxetin, fluvoxamin nebo moklobemid k léčbě deprese,- karbamazepin nebo oxkarbazepin, léčivé přípravky k léčbě určitých forem epilepsie,- tiklopidin, další protidestičkový lék.

Příležitostné užití acetylsalicylové kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale

3

dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měla(a)

konzultovat s Vaším lékařem.

Užívání přípravku Clopidogrel Pharmiks s jídlem a pitímPřípravek Clopidogrel Pharmiks může být užíván s jídlem nebo bez něj.

Těhotenství a kojení

Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství .

Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, informujte o tom svého lékaře ještěpřed zahájením léčby. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel Pharmiks, ihned o tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte tento léčivý přípravek, neměla byste kojit. Pokud kojíte nebo plánujete kojit, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Před užíváním jakéhokoliv léčivého přípravku během těhotenství a kojení se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNení pravděpodobné, že přípravek Clopidogrel Pharmiks ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Clopidogrel PharmiksPřípravek Clopidogrel Pharmiks obsahuje laktosu. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost některých cukrů (např. laktosy), kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.

3. JAK SE CLOPIDOGREL PHARMIKS UŽÍVÁVždy užívejte přípravek Clopidogrel Pharmiks přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Clopidogrel Pharmiks denně k perorálnímu podání spolu s jídlem nebo bez jídla a každý den ve stejnou dobu.

Měl(a) byste užívat Clopidogrel Pharmiks tak dlouho, dokud Vám ho Váš lékař předepisuje.

Pokud užijete více Clopidogrelu Pharmiks, než byste měliOkamžitě vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší nemocniční lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Pokud zapomenete Clopidogrel Pharmiks užítV případě, že zapomenete užít přípravek Clopidogrel Pharmiks a uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávku běžně užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned. Další tabletu pak užijte v obvyklou dobu.

V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl/a dávku užít, užijte následujícídávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Clopidogrel PharmiksNepřerušujte léčbu dokud Vám to nestanoví Váš lékař. Před ukončením léčby kontaktujte Vašeko lékaře nebo lékárníka.

Mátelékárníka.

4

-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKYPodobně jako všechny léky, může mít i Clopidogrel Pharmiks nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Četnost možných nežádoucích účinků uvedených níže je definována následovně:

- velmi časté: postihují více než 1 uživatele z 10 - časté: postihují 1 až 10 uživatelů ze 100 - méně časté: postihují 1 až 10 uživatelů z 1000 - vzácné: postihují 1 až - velmi vzácné: postihují 1 až 10 uživatelů ze 100000

10 uživatelů z 10000

není známo: frekvence nemohla být z dostupných dat stanovena.

-

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:-

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se

vyskytujícího snížení počtu některých krvinek-

známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí

být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebozmateností (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel Pharmiks je zapotřebí“)-

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou

to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným upřípravku Clopidogrel Pharmiks je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel PharmiksPokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno spůsobením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např.říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácenímznepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použitípřípravku Clopidogrel Pharmiks je zapotřebí“).

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním přípravku Clopidogrel Pharmiks jsou:Časté nežádoucí účinky: průjem, bolesti břicha, poruchytrávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky: bolest hlavy, žaludeční vřed,zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění anecitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky: vertigo (závratě).

Velmi vzácné nežádoucí účinky: žloutenka, silnábolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkovéalergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida);snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny vnímání chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, knebo lékárníkovi.

5

teré nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři

5. JAK CLOPIDOGREL PHARMIKS UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Nepoužívejte přípravek Clopidogrel Pharmiks po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na krabičce a na blistru za označením EXP.

Nepoužívejte Clopidogrel Pharmiks, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.Pokud je Clopidogrel Pharmiks dodáván v PVC/PVdC/Al blistrech, uchovávejte při teplotě do 30 °C.Pokud je Clopidogrel Pharmiks dodáván v PA/Al/PVC/Al (celohliníkových) blistrech, nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svéholékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životníprostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co Clopidogrel Pharmiks obsahuje- Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve forměbesylátu).

Pomocnými látkami jsou : mikrokrystalická celulosa, mannitol usušený rozprášením, hyprolosa,krospovidon, monohydrát kyseliny citronové, makrogol 6000, kyselina stearová, mastek.Potahová vrstva Opadry 32K14834 růžová, (hypromelosa(E 421), červený oxid železitý (E 172) monohydrát laktosy, triacetin (E 1518), oxid titaničitý (E 171).)

Jak Clopidogrel Pharmiks vypadá a co obsahuje toto baleníPotahované tablety přípravku Clopidogrel Pharmiks jsou růžové, kulaté a bikonvexní.Jsou dodávány v PVC/PVdC/Al blistrech nebo PA/Al/PVC/Al blistrecha v papírových skládačkách obsahujících 14, 28, 30, 50, 84, 90 nebo 100 potahovanýchtablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:Pharmiks Europe s.r.o.Popovičky 67251 01 ŘíčanyČeská republika

Výrobce:Pharmathen S.A.,6 Dervenakion15351 Pallini AttikisŘecko

nebo

Pharmathen International S.A.Industrial Park, Sapes, Rodopi prefecture, Block No5, Rodopi, 69300Řecko

Další informace o tomto přípravku získáte u

6

držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 25.3.2011

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls27849/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Pharmiks 75 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě besylátu)Pomocné látky: Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,6 mg monohdrátu laktosyÚplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tableta.Růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:

• U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), poischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo sprokázanou chorobou periferních artérií.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

• Dospělí a starší pacientiKlopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg.

•

Pokud zapomenete užít dávku:

-

Pokud od pravidelného času užití uplynulo méně než 12 hodin: pacienti by měli užít dávku ihned a další dávku užít v pravidelném čase užití.

-

Pokud od pravidelného času užití uplynulo více než 12 hodin: pacienti by měli vyčkat a užít následující dávku až v pravidelném čase užití. Dávku nezdvojujte.

• Použití u dětské populace Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla dosud stanovena.

• Porucha funkce ledvinU pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

2

• Porucha funkce jaterU pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsouterapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podání:Pro perorální podání.Přípravek může být podáván s jídlem nebo bez něj.

4.3 Kontraindikace

• Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku • Závažná porucha funkce jater.• Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchyVzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví běhemléčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jinévhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíváns opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledkujiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu a inhibitorůglykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně Cox-2 ihibitorů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazívním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, jetřeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli informovat lékaře a stomatologa o tom, že užívají klopidogrel dříve než je naplánován chirurgický zákrok nebo před užíváním jakéhokoliv nového léčivého přípravku. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohlaby zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytunebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickouanémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálněfatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Nedávná ischemická cévní mozková příhodaVzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemickécévní mozkové příhodě.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

3

Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou slabými CYP2C19 metabolizátory, klopidogrel v doporučené dávce vytváří méně aktivního metabolitu klopidogrelu, a má nižší antiagregační účinek na funkci krevních destiček.

K dispozici jsou testy schopné identifikovat pacientův genotyp CYP2C19.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, jemožné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevitsnížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvinTerapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Připodávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jaterZkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici kekrvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Pomocné látkyPřípravek Clopidogrel Pharmiks obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii senedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv podávání klopidogrelu 75mg denně nemělo vliv na farmakokinetiku S-warfarinu nebo INR (Mezinárodní normalizovaný poměr) u pacientů s dlouhodobou léčbou warfarinem, současné podávání klopidogrelu swarfarinem zvyšuje riziko krvácení z důvodů nezávislých účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytůindukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dálevýznamně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možnáfarmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí kezvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA až po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelunevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současnépodávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Jemožná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému rizikukrvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

4

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrinnespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktemmyokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytickýchlátek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID): V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilosoučasné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálníhotraktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné,dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno kpodávání kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiná současná terapie: Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, jemožné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést kesnížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných CYP2C19 inhibitorů (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin,oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy (PPI):

Omeprazol (80 mg jednou denně podávaný ve stejnou dobu s klopidogrelem nebo střídavě v odstupu 12

hodin) – podání obou léčiv snížilo expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu o 45 % (úvodní dávka ) a o 40 % (udržovací dávka ). Pokles byl spojen se snížením inhibice agregace destiček o 39 % ( úvodní dávka ) a o 21 % (udržovací dávka ). Podobné interakce s klopidogrelem je možné očekávat u esomeprazolu.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinickýchdůsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážnýchkardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podáváníomeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4). Méně prodloužená redukce expozice metabolitu byla pozorována při použití pantoprazolu nebo lansoprazolu. Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu byly sníženy o 20% /úvodní dávka) a o 14% (udržovací dávka) při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg denně. To bylo spojeno se snížením průměrné inhibice agregace destiček o 15% ( v případě úvodní dávky) resp. o 11% ( v případě udržovací dávky). Tyto výsledky naznačují, že klopidogrel může být podáván současně s pantoprazolem.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátoryH2 (s výjimkou cimetidinu, který je inhibitorem CYP2C19) nebo antacida, interferují s antiagregačníaktivitou klopidogrelu.

Jiné léčivé přípravky: Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jinýchléčivých přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetickýchinterakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současnémpodávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně.

5

Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současnýmpodáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid jež jsou metabolizovány pomocí CYP2C9 lzebezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalšíchléčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podávánomnožství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik, ainhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíNejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se zpreventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývojiembrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

KojeníNení známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázalyvylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se mělo během léčbypřípravkem Clopidogrel Pharmiks kojení ukončit.

FertilitaVe studiích na zvířatech klopidogrel nevykazoval žádné ovlivnění fertility (plodnosti).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeKlopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinkyKlopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastniliklinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY ACOMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den ve studii CAPRIE byla celkověsrovnatelná s tolerabilitou ASA 325 mg/den , bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností zklinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokolikrvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobná u klopidogrelu a u ASA.

6

Ve studii CURE u těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu a ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci . U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operacíklopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu s ASA a 6,3% u placeba s ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem a ASA oproti skupině léčené placebem a ASA Incidence závažného/velkého krvácení bylau obou skupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupníchcharakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté(≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10,000, <1/1 000), velmi vzácné(<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídyorgánovýchsystémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy krve alymfatickéhosystému

Trombocytopenie,leukopenie,eozinofilie

Neutropenievčetně závažnéneutropenie

Trombotickátrombocytopenickápurpura (TTP) (vizbod 4.4), aplastickáanémie,pancytopenie,agranulocytóza, těžkátrombocytopenie,granulocytopenie,anémie

Poruchyimunitníhosystému

Sérová nemoc,anafylaktoidní reakce

Psychiatricképoruchy

Halucinace,zmatenost

Poruchynervovéhosystému

Intrakraniálníkrvácení (včetněněkterýchfatálníchpřípadů), bolesthlavy, parestezie,závratě

Poruchy oka

Oční krvácení (dospojivky, oka,

7

retiny)

Poruchy ucha alabyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení akrvácení zoperačních ran,vaskulitida,hypotenze

Respirační, hrudnía mediastinálníporuchy

Epistaxe

Krvácení dodýchacího traktu(hemoptýza, plicníkrvácení),bronchospasmus,intersticiálnípneumonie

Gastrointestinálníporuchy

Gastrointestinálníkrvácení,průjem, bolestibřicha adyspepsie

Žaludeční aduodenální vřed,gastritida,zvracení,nevolnost, zácpa,flatulence

Retroperitoneálníkrvácení

Gastrointestinální aretroperitoneálníkrvácení s fatálníminásledky,pankreatitida,kolitida (včetněulcerózní nebolymfocytárníkolitidy), stomatitida

Poruchy jater ažlučových cest

Akutní jaterníselhání, hepatitida,abnormální výsledkyjaterních testů

Poruchy kůže apodkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění,krvácení do kůže(purpura)

Bulózní dermatitida(toxická epidermálnínekrolýza, Steven-Johnsonův syndrom,erythemamultiforme),angioedém,erythematóznívyrážka, urtikárie,ekzém, lichen planus,

Poruchy svalové akosterní soustavy apojivové tkáně

Muskuloskeletálníkrvácení(haemartros),artralgie, artritida,myalgie

úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

8

Poruchy ledvin amočových cest

Hematurie

Glomerulonefritida,zvýšení hladinykreatininu v krvi

Celkové poruchy areakce v místěaplikace

Krvácení v místěvpichu

Horečka

Laboratorní vyšetření

Prodloužení dobykrvácivosti,snížený početneutrofilů,snížený početdestiček

4.9 PředávkováníPředávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivýmkomplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musíbýt metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregacidestiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin difosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12, čímž brání ADP-zprostředkované aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa, dochází tak k inhibici agregace trombocytů. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází sestejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Klopidogrel rovněž brání agregaci destiček indukované jinými agonisty, a to blokádou amplifikace destičkové aktivace uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfnínebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátníinhibici agregace destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytůjiž od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při dennídávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původnímhodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterýchbylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a CURE,CLARITY a COMMIT studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravkypodávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

9

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocněníperiferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávnýminfarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) neboprokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupinužívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledovánipo dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů po infarktu ASA.Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametrzahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnánís ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020příhod ve skupině ASA (relativní snížení rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti IS:0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let[interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýzacelkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl meziklopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozkovápříhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je upacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarktmyokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak upacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 ; p=0,258 ). U pacientů, kteří byli dostudie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný nežASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7; p=0,639 ). Dále se při analýzepodskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než upacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivýchkvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpcePo jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/mlpo jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základěměření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

DistribuceKlopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmaticképroteiny (z 98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

MetabolismusKlopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizovándvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze nainaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována

10

mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxoklopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivnímetabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychlea ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.

Maximální plazmatická koncentrace Cmax aktivního metabolitu je dvojnásobně vyšší po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu nežli po čtyřdenní udržovací dávce 75 mg denně. Cmax se dosahuje přibližně za 30 až 60 minut po podání.

EliminacePo podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močía přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločasklopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

FarmakogenetikaCYP2C19 je zapojen do tvorby jak aktivního metabolitu tak do tvorby okamžitého metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktivního metabolitu a jeho protidestičkový účinek měřené ex vivo agregací destiček se liší v závislosti na genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 koresponduje s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují většinu alel se sníženou funkcí v bílé populaci (85%) a v asijské populaci (99%) slabých metabolizátorů. Ostatní alely spojované s chybějícím nebo sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Pacient, který je slabý metabolizátor, je nositelem dvou nefunkčních alel, popsaných výše. Publikované četnosti výskytu genotypů slabých metabolizátorů CYP2C19 jsou přibližně 2% pro bílou rasu, 4% pro černochy a 14% pro čínskou rasu. K dispozici jsou testy ke stanovení pacientova genotypu CYP2C19.

Zkřížená (crossover) studie u 40 zdravých dobrovolníků, po 10 z každé ze čtyř skupin CYP2C19 metabolizátorů (velmi rychlí, extenzivní, střední a slabí metabolizátoři) hodnotila farmakokinetickou a protidestičkovou odpověď po použití dávky 600 mg následované dávkou 75 mg denně a po použití dávky 600 mg následované dávkou 150 mg denně, každou celkem po dobu 5 dnů (rovnovýžný stav). Nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly mezi expozicí aktivnímu metabolitu a průměrné inhibice agregace destiček (IPA) mezi velmi rychlými, extenzivními a středními metabolizátory. U slabých metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71% oproti extenzivním metabolizátorům. Po režimu 300 mg / 75 mg byla u pomalých metabolizátorů snížena protidestičková odpověď s průměrným IPA (5µMADP) na 24% (24 hodin) a na 37% (den 5) v porovnání s IPA 39% (24 hodin) a 58% (den 5) u extenzivních metabolizátorů a 37% (24 hodin) a 60% (den 5) u středních metabolizátorů. Pokud slabí metabolizátoři dostávali režim 600 mg / 150 mg, expozice hlavnímu metabolitu byla vyšší než při režimu 300 mg / 75 mg. Navíc IPA byl 32% (24 hodin) a 61% (den 5), což bylo více než u slabých metabolizátorů užívajících režim 300 mg / 75 mg a bylo to podobné ostatním skupinám CYP2C19 metabolizátorů užívajících režim 300 mg / 75 mg. Odpovídající dávkovací režim pro tyto populace pacientů nebyl stanoven ve výstupech klinických studií.

Konzistentně s výše uvedenými výsledky, bylo v metaanalýze zahrnující 6 studií se 335 pacienty léčenými klopidogrelem v rovnovážném stavu ukázáno, že expozice aktivnímu metabolitu byla snížena o 28% u středních metabolizátorů a o 72% u slabých metabolizátorů, zatímco inhibice agregace destiček (5 µMADP) byla snížena s rozdílem v IPA 5,9% resp. 21,4% v porovnání s extenzivními metabolizátory.

11

Běloši (n=1356)

Černoši (n=966)

Číňané (n=573)

74

66

38

26

29

50

2

4

14

Vliv genotypu CYP2C19 na klinické výsledky u pacientů léčených perorálním klopidogrelem nebyl hodnocen v prospektivních randomizovaných kontrolovaných studiích. Nicméně bylo provedeno množství retrospektivních analýz ke zhodnocení těchto efektů u pacientů léčených klopidogrelem ve studiích ve kterých jsou genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), a ACTIVE-A (n=601), stejně tak jako řada publikovaných kohortových studií.

Ve studii TRITON.TIMI 38 a ve 3 kohortových studiích (Collet, Sibbing, Giusti) měla kombinovaná skupina pacientů se statutem středních a slabých metabolizátorů vyšší poměr kardiovaskulárních příhod (smrt, infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda) nebo trombózu stentu v porovnání s extenzivními metabolizátory.

Ve studii CHARISMA a jedné kohortové studii (Simon) byl pozorován zvýšený poměr příhod pouze u slabých metabolizátorů v porovnání s extenzivními metabolizátory.

Ve studiích CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné z kohortových studií (Trenk) nebyl v závislosti na statutu metabolizátora pozorován žádný zvýšený poměr příhod.

Žádné z těchto analýz neměly dostatečnou velikost souboru, aby mohly detekovat rozdíly ve výsledcích u slabých metabolizátorů.

Tabulka není uvedena v anglickém textu.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvinPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí(clearance kreatininu 5 -15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně, prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravýchdobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá uvšech pacientů.

Porucha funkce jaterPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchoufunkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravýchdobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

RasaPrevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se

12

liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupnéomezené literární údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženopři podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněnév metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterníenzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/intolerabilia(gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnůmyším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25ti násobekexpozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnougenotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani upotkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývojepotomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značenýmklopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze protovyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Mikrokrystalická celulosaMannitol usušený rozprášenímHyprolosaKrospovidon Monohydrát kyseliny citronovéMakrogol 6000Kyselina stearováMastek

Potah:Opadry 32K II 14834 růžová Hypromelosa (E421)Červený oxid železitý (E172)Monohydrát laktosyTriacetin (E1518)Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

13

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

PVC/PVdC/Al blistr: uchovávejte při teplotě do 30 °C. PA/Al/PVC/Al blistr: nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVdC/Al blistr nebo PA/Al/PVC/Al blistr v papírové krabičce.Balení obsahující 14, 28, 30, 84, 90 nebo 100 potahovaných tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIPharmiks Europe s.r.o.Popovičky 67251 01 ŘíčanyČeská republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/763/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

29.9.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

25.3.2011

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALUpapírová skládačka pro 14, 28, 30, 50, 84, 90 nebo 100 potahovaných tablet

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Pharmiks 75 mg potahované tabletyclopidogrelum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě besylátu)

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje laktosu. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

14, 28, 30, 50, 84, 90, 100 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁNMIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Použitelné do :

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C (pro PVC/PVdC/Al blistr)Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání (pro PA/Al/PVC/Al blistr).

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮNEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmiks Europe s.r.o.Popovičky, Česká republika

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg.č.: 16/763/10-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Clopidogrel Pharmiks 75mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECHBLISTRY obsahující 14, 28, 30, 50, 84, 90 nebo 100 potahovaných tablet

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Pharmiks 75 mg potahované tabletyclopidogrelum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmiks Europe s.r.o.

3. POUŽITELNOST

EXP {MM/RRRR}

4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5. JINÉ