/6

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls100772/2008

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Clopidogrel Orion 75 mg

potahované tablety

clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.-Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.-Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.Co je Clopidogrel Orion a k čemu se užívá2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel Orion užívat3.Jak se Clopidogrel Orion užívá4.Možné nežádoucí účinky5.Jak Clopidogrel Orion uchovávat6.Další informace

1. CO JE CLOPIDOGREL ORION A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Clopidogrel Orion patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi malé částečky v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza).

Clopidogrel Orion se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Clopidogrel Orion Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko těchto závažných příhod, protože:-trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a-prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin (onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo jste-prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám také měl předepsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CLOPIDOGREL ORIONUŽÍVAT

Neužívejte Clopidogrel Orion•pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek přípravku Clopidogrel Orion;•pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed nebo krvácení do mozku;

/6

2

•pokud trpíte závažnou poruchou jater;

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti, poraďte se, než začnete Clopidogrel Orion užívat, se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel Orion je zapotřebíPokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete užívat Clopidogrel Orion :•máte zvýšené riziko krvácení jako např.:- onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)- krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení (krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)- nedávné závažné zranění- nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)- plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.•pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v tepně v mozku (ischemická cévní mozková příhoda)•pokud užíváte nějaký další lék (viz "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky")•pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte Clopidogrel Orion:•Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).•Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu jako jsou horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz bod 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).•Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle než obvykle. To souvisí s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).•Váš lékař může provést krevní testy.•Pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v odstavci 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte svého lékaře nebo lékárníka.

Clopidogrel Orion není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyNěkteré další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání přípravku Clopidogrel Orion a naopak.Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti) spolu s přípravkem Clopidogrel Orion se nedoporučuje.

Zvláště byste měli svého lékaře upozornit pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, nebo pokud užíváte heparin, nebo jakýkoliv další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti, nebo pokud užíváte inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol) proti překyselení žaludku.

/6

3

Pokud jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být Clopidogrel Orion předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.

Užívání přípravku Clopidogrel Orion s jídlem a pitímClopidogrel Orion může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Těhotenství a kojeníJe vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.

Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete Clopidogrel Orion užívat, říci svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel Orion, ihned o tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte Clopidogrel Orion, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNení pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Clopidogrel OrionClopidogrel Orion obsahuje laktózu.

Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost některých cukrů, kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.

3. JAK SE CLOPIDOGREL ORION UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Clopidogrel Orion přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař Vám může předepsat Clopidogrel Orion v dávce 300 mg (4 tablety po 75 mg) jednou na začátku léčby.Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta Clopidogrel Orion denně; k vnitřnímu užití spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.

Měl(a) byste užívat Clopidogrel Orion tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Pokud užijete více přípravku Clopidogrel Orion, než byste měliVyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Pokud zapomenete Clopidogrel Orion užítV případě, že zapomenete užít jednu léčebnou dávku a uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávku běžně užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu.

V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl/a dávku užít, užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

/6

4

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Clopidogrel OrionNepřerušujte léčbu. Před ukončením kontaktujte Vašeho lékaře nebo lékárníka.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Clopidogrel Orion nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Jejich četnost výskytu je definována podle následujících konvencí:Velmi časté

u více než 1 pacienta z 10

Časté

u 1 až 10 pacientů ze 100

Méně časté

u 1 až 10 pacientů z 1 000

Vzácné

u 1 až 10 pacientů z 10 000

Velmi vzácné

u méně než 1 pacienta z 10 000

Není známo

z dostupných údajů nelze určit

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:- horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se vyskytujícího snížení počtu některých krvinek- známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo zmateností (viz bod 2. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel Orion je zapotřebí)- otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u přípravku Clopidogrel Orion je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel OrionPokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např. říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel Orion je zapotřebí).

Jiné nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním přípravku přípravku Clopidogrel Orionjsou:Časté nežádoucí účinky: průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky: bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, abnormální hmatové vjemy.

Vzácné nežádoucí účinky: vertigo (závratě).

Velmi vzácné nežádoucí účinky: žloutenka, silná bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech, horečka,dýchací potíže někdy spojené s kašlem, celkové alergické reakce, otoky v ústech, puchýře na pokožce, kožní alergie, zánět dutiny ústní (stomatitida), snížení krevního tlaku;, zmatenost, halucinace;, bolest kloubů a svalů, poruchy chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

/6

5

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK CLOPIDOGREL ORION UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte přípravek Clopidogrel Orion po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co Clopidogrel Orion obsahujeLéčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum

Pomocnými látkami jsou Jádro tablety:Mannitol (E 421), laktosa, mikrokrystalická celulosa, butylhydroxyanizol (E 320), koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelózy, natrium-stearyl-fumarát

Potah tablety:Polyvinylalkohol, mastek, oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350, sójový lecitin, červený oxid železitý (E 172)

Jak Clopidogrel Orion vypadá a co obsahuje toto baleníClopidogrel Orion jsou růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně s vyraženým„C“ a "75" na druhé straně.Clopidogrel Orion 75 mg je dodáván v OPA/Al/PVC/Al blistrechVelikost balení:14, 28, 30, 50, 84, 90 a 100 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

Výrobce:Orion Corporation, Orion PharmaOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

/6

6

Dr. Reddy´s Laboratories (UK) Limited6 Riverview RoadBeverleyEast Yorkshire Velká Británie

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 20.10.2010

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls145226/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Orion 75 mg

potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 175 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „C“ na jedné starně a "75" na straně druhé. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů: • U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s prokázanou chorobou periferních arterií. • U pacientů s akutním koronárním syndromem: - Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA). - Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu. Pro další informace viz bod 5.1. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí a starší pacienti Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg, spolu s jídlem nebo bez něj. U pacientů s akutním koronárním syndromem: -bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) by léčba klopidogrelem měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).

/13

1

-akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru studován (viz bod 5.1). •Farmakogenetika U pacientů se slabým metabolizmem CYP2C19 je snížená odpověď na klopidogrel. Optimální dávkovací režim pro tyto pacienty dosud nebyl určen (viz bod 5.2.). •Použití u dětí Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. •Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4). •Porucha funkce jater U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace •Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku. •Závažná porucha funkce jater. •Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik včetně cox-2 inhibitorů.. U pacientů by měly být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazívním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5). Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně. Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo délce) informovat svého lékaře. Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi vzácně, někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

/13

2

Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě. Farmakogenetika: Na základě literárních údajů je u pacientů se sníženou funkcí CYP2C19 nižší systémová expozice aktivním metabolitem klopidogrelu a menší inhibice agregace trombocytů. Obecně je u těchto pacientů vyšší poměr kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu než u pacientů s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2.). Jelikož je klopidogrel metabolizován na svůj aktivní metabolit částečně pomocí CYP2C19, při užití léků inhibujících aktivitu tohoto enzymu se očekává snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížení jeho klinické účinnosti. Současnému užívání léků inhibujících CYP2C19 by mělo být zabráněno (viz bod 4.5., seznam inhibitorů CYP2C19, viz také bod 5.2.). Ačkoli se ve třídě inhibitorů protonové pumpy výsledky inhibice CYP2C19 liší, klinické studie naznačují možnou interakci mezi klopidogrelem a všemi léky v této třídě. Proto musí být zabráněno současnému užívání klopidogrelu a inhibitorů protonové pumpy, pokud to není absolutně nezbytné. Neexistuje důkaz o interferenci s protidestičkovou aktivitou klopidogrelu u dalších léků tlumících kyselost žaludku, jako H2 blokátory nebo antacida,

Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2). Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2). Clopidogrel Orion obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4). Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnil klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1). Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4). Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin ńespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

/13

3

Nesteroidní antiflogistika (NSAID): V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4). Jiné kombinace: Jelikož je klopidogrel metabolizován na svůj aktivní metabolit částečně pomocí CYP2C19, při užití léků inhibujících aktivitu tohoto enzymu se očekává snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížení jeho klinické účinnosti. Současnému užívání léků inhibujících CYP2C19 by mělo být zabráněno (viz bod 4.4. a 5.2.). Léky inhibující CYP2C19 zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin. moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin a chloramfenikol. Inhibitory protonové pumpy: Ačkoli se ve skupině inhibitorů protonové pumpy výsledky inhibice CYP2C19 liší, klinické studie naznačují možnou interakci mezi klopidogrelem a všemi léky v této skupině. Proto musí být zabráněno současnému užívání klopidogrelu a inhibitorů protonové pumpy, pokud to není absolutně nezbytné. Neexistuje důkaz o interferenci s protidestičkovou aktivitou klopidogrelu u dalších léků tlumících kyselost žaludku, jako H2 blokátory nebo antacida,

Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu, cimetidinu nebo estrogenu. Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila. Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu. Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu může inhibovat aktivitu cytochromu P450 2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, která jsou metabolizována cytochromem P450 2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze bezpečně podávat současně s klopidogrelem. Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny. Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů, hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí. 4.6 Těhotenství a kojení Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

/13

4

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě přípravkem Clopidogrel Orion během kojení pokračovat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY A COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den ve studii CAPRIE byla celkově srovnatelná s tolerabilitou ASA 325 mg/den , bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně. Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh, kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby. Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA. Ve studii CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u placeba+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácení (život ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo během trvání studie: 0-1 měsíc (klopidogrel: 9,6%; placebo 6,6%), 1-3 měsíce (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 měsíců (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 měsíců: klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu + ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4% klopidogrel+ASA proti 5,3% placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu+ASA a 6,3% u placeba+ASA. Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA (17,4%) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9%). Incidence závažného/velkého krvácení byla u obou skupin podobná (1,3% oproti 1,1% pro klopidogrel + ASA skupinu oproti placebo + ASA skupině). Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie. Ve studii COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6% oproti 0,5% v klopidogrel + ASA respektive placebo + ASA skupině). Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny, jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10,000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

/13

5

Třídy orgánových systémů

Časté Méně časté Vzácné Velmi

vzácné

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytopenie,

leukopenie, eozinofilie

Neutropenie včetně závažné neutropenie

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (viz bod 4.4), aplastická anémie, pancytopenie, agranulocytóza, těžká trombocytopenie, granulocytopenie, anémie

Poruchy imunitního systému

Sérová

nemoc,

anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

Halucinace,

zmatenost

Poruchy nervového systému

Intrakraniální

krvácení (včetně některých fatálních případů), bolest hlavy, parestezie, závratě

Poruchy

chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do spojivky, oka, retiny)

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení a krvácení z operačních ran, vaskulitida, hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe

Krvácení do dýchacího traktu (hemoptýza, plicní krvácení), bronchospasmus, intersticiální pneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení, průjem, bolesti břicha a dyspepsie

Žaludeční a duodenální vřed, gastritida, zvracení, nevolnost, zácpa, flatulence

Retroperitoneální krvácení

Gastrointestinální a retroperitoneální krvácení s fatálními následky, pankreatitida, kolitida (včetně ulcerózní nebo lymfocytární kolitidy), stomatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Akutní jaterní selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních testů

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění, krvácení do kůže (purpura)

Bulózní dermatitida (toxická epidermální nekrolýza, Steven-Johnsonův syndrom, erythema multiforme), angioedém, erythematózní vyrážka, urtikárie, ekzém, lichen planus

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální

krvácení

(haemartros), artralgie, artritida, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida,

zvýšení

hladiny kreatininu v krvi

/13

6

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Krvácení v místě vpichu

Horečka

Laboratorní vyšetření

Prodloužení

doby

krvácivosti, snížený počet neutrofilů, snížený počet destiček

4.9 Předávkování Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie. Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC-04. Klopidogrel je proléčivo, jeden jeho metabolit inhibuje agregaci trombocytů. Klopidogrel musí být metabolizován na aktivní metabolit prostřednictvím CYP450 enzymů, metabolit inhibuje agregaci trombocytů. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin difosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12, a ADP-zprostředkující aktivaci glykoproteinový komplex GPIIb/III,

tak dochází k inhibici agregace trombocytů. Díky ireverzibilní vazbě jsou destičky ovlivněny po celou jejich životnost (přibližně 7 – 10 dnů) a obnovení normálních destičkových funkcí je vázáno na rychlost obnovy jejich populace. Agregace destiček indukovaná jinými agonisty než ADP je rovněž inhibována blokováním zesílení destičkové aktivity uvolněním ADP. Jelikož aktivní metabolit vzniká prostřednictvím CYP450 enzymů a některé z nich jsou polymorfní nebo inhibované jinými léky, není u všech pacientů dosaženo adekvátní inhibice agregace trombocytů. Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie. Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a CURE, CLARITY a COMMIT studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií. Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních tepen Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin

/13

7

užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů po infarktu ASA. Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020 příhod ve skupině ASA (relativní snížení rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti IS: 0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let [interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %). V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku ≤ 75 let. Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody. Akutní koronární syndrom Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6%) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem. Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozková příhoda] byl zaznamenán dosáhlo 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4%) ve skupině léčené placebem. Relativní snížení rizika (RRR) byl ve skupině léčené klopidogrelem 20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% relativní snížení rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc, bylo relativní snížení rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22% (IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14% (IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4). Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%; IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).

/13

8

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8%) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% relativní snížení rizika (95% IS 6%-21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8%) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris. Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace, věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u 2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE), prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: relativní snížení rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parmetr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie. Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75-325 mg 1x denně). U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a COMMIT. Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo (n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den), fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1% fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a 63% statiny. Patnáct procent (15%) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7% pacientů v placebové skupině dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% absolutní snížení rizika a 36% relativní snížení rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu. Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci

/13

9

bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5% pacientů bylo léčeno fibrinolytiky. Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p=0,002) , což představuje absolutní snížení rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Průměrných maximálních plazmatických hladin nezměněného klopidogrelu (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml po jedné dávce 75 mg p.o.) je dosaženo přibližně 45 minut po podání. Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %. Distribuce Klopidogrel a jeho hlavní cirkulující (neaktivní) metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické proteiny (z 98 % resp.z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací in vitro není tato vazba in vitro saturovatelná. Metabolizmus Klopidogrel je rozsáhle metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma hlavními cestami: První zprostředkovaná esterázami vedoucí k hydrolýze na neaktivní deriváty kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů). Druhá cesta je zprostředkovaná četnými cytochromy P450. Klopidogrel je nejdříve metabolizován na přechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel Následný metabolizmus končí vznikem aktivního metabolitu, thiolového derivátu klopidogrelu. In vitro tato cesta probíhá pomocí CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B2. Aktivní thiolový metabolit, který byl in vitro izolován, se váže rychle a ireverzibilně na destičkové receptory a tak inhibuje jejich agregaci. Eliminace Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jedné dávce 75 mg p.o. je poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního ) metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání. Farmakogenetika Některé polymorfní CYP450 enzymy aktivují klopidogrel. CYP2C19 se účastní vzniku jak aktivního metabolitu, tak přechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a antiagregační účinek aktivního metabolitu klopidogrelu, sledovaná rozborem ex vivo agregace trombocytů, se liší v závislosti na genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 odpovídá plně funkčnímu metabolizmu, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 odpovídají metabolizmu sníženému. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 odpovídají za snížení funkce u bílé populace v 85 % a u asiatů v 99 %. Jiné alely způsobující snížený metabolizmus zahrnují CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8, ale tyto se v běžné populaci vyskytují méně často. Publikovaný výskyt častých fenotypů a genotypů CYP2C19 je uvedený v tabulce.

/13

10

Výskyt fenotypů a genotypů CYP2C19

Četnost výsyktu (%)

Bílá populace(n=1356)

Černá populace(n=966)

Číňané (n=573)

Rozsáhlý metabolizmus: CYP2C19*1/*1

74

66

38

Střední metabolizmus: CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3

26

29

50

Slabý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo *3/*3

2

4

14

Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud zkoumán u 227 subjektů v 7 studiích. Snížený CYP2C19 metabolizmus u středních a slabých metabolizátorů snížil Cmax a AUC aktivního metabolitu o 30 – 50% po počátečních dávkách 300 nebo 600 mg a

udržovacích 75 mg klopidogrelu. Nižší expozice aktivním metabolitem způsobila nižší inhibiční účinek na agregaci trombocytů nebo vyšší reziduální destičkovou reaktivitu. Dosud byla popsána snížená antiagregační odpověď na klopidogrel u středních a slabých metabolizátorů v 21 studiích zahrnujících 4 520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi u genotypových skupin záleží na metodě hodnocení odpovědi, ale obvykle je větší než 30%: Vztah mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byl hodnocen ve 2 post hoc analýzách klinických studií (substudie CLARITY (n=465) a TRITON-TIMI 38 (n=1 477) a 5 kohortních studií (celkem n=6 489). Ve studii CLARITY a v jedné kohortní studii (n=765, Trenk) se výskyt kardiovaskulárních příhod významně nelišil podle genotypu. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve 3 kohortních studiích (N= 3 516, Collet, Sibbing, Giusti) byl u pacientů s narušenou metabolizací (kombinace středních a slabých metabolizátorů) vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (smrt, infarkt myokardu a mrtvice) nebo stentové trombózy ve srovnání s pacienty s rozsáhlou metabolizací. V páté kohortní studii (n=2 208, Simon) byl sledován vyšší výskyt příhod pouze u slabých metabolizátorů. Farmakogenetický test může identifikovat genotypy s různou CYP2C19 aktivitou. Vznik aktivního metabolitu klopidogrelu mohou ovlivňovat genetické varianty jiných CYP450 enzymů. Zvláštní populace V těchto zvláštních populacích není farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu známa. Poškození ledvin Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25 %) než u zdravých jedinců, ačkoli prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech pacientů. Poškození jater Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u pacientů se závažným jaterním poškozením byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů podobná jako u zdravých jedinců. Prodloužení doby krvácivosti bylo v obou skupinách podobné. Rasa Prevalence alel CYP2C19 zodpovědných za střední a slabý CYP2C19 metabolizmus se liší podle rasy/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). Z omezených literárních údajů u asijské populace je možné odhadnout důsledek CYP genotypů na klinický výsledek.

/13

11

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny. Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní enzymy pozorován. Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/intolerabilia (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení). Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25ti násobek expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den). Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu. Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro: Mannitol (E 421) Laktosa Mikrokrystalická celulosa Butylhydroxyanisol (E 320) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-stearyl-fumarát Potah: Polyvinylalkohol Mastek Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 Sójový lecitin Červený oxid železitý (E 172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky

/13

12

/13

13

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C. 6.5 Druh obalu a velikost balení OPA/AL/PVC/Al blistr Velikost balení: 14, 28, 30, 50, 84, 90 a 100 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 16/818/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 20.10.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 12.1.2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Orion 75 mg

potahované tablety

clopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety14 (28, 30, 50, 84, 90, 100) potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použ. do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

2

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 16/818/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

clopidogrel orion 75 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Orion 75 mg

potahované tablety

clopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation

3.

POUŽITELNOST

Použ. do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

JINÉ