1 /

5

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls125876/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

CLOPIDOGREL INVENT FARMA75 mg potahované tablety

clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je CLOPIDOGREL INVENT FARMA a k čemu se užívá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CLOPIDOGREL INVENT FARMA užívat

3.

Jak se CLOPIDOGREL INVENT FARMA užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak CLOPIDOGREL INVENT FARMA uchovávat

6.

Další informace

1. CO JE CLOPIDOGREL INVENT FARMA A K ČEMU SE UŽÍVÁ

CLOPIDOGREL INVENT FARMA patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza).

CLOPIDOGREL INVENT FARMA se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

CLOPIDOGREL INVENT FARMA Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko těchto závažných příhod, protože:-

trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a

-

prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte nemoc známou jako choroba periferních arterií (onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo

-

jste prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám také měl předepsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CLOPIDOGREL INVENT

FARMA UŽÍVAT

Neužívejte CLOPIDOGREL INVENT FARMA•

pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMA;

•

pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed nebo krvácení do mozku;

•

pokud trpíte závažnou poruchou jater.

2 /

5

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti, poraďte se, než začnete CLOPIDOGREL INVENT FARMA užívat, se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMA je zapotřebíPokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete užívat CLOPIDOGREL INVENT FARMA:•

máte zvýšené riziko krvácení jako např.:

-

onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)

-

krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení (krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)

-

nedávné závažné zranění

-

nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)

-

plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.

•

pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková mrtvice)

•

pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte CLOPIDOGREL INVENT FARMA:•

Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).

•

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu (rovněž známé jako trombotická trombocytopenická purpura nebo TTP) zahrnující horečku a podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenosti, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY").

•

Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).

•

Váš lékař může provést krevní testy.

CLOPIDOGREL INVENT FARMA není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMA a naopak.

Zvláště byste měl(a) svého lékaře upozornit, pokud užíváte:-

perorální antikoagulancia, tj. léčivé přípravky, které snižují srážení krve,

-

nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů,

-

heparin nebo jakýkoliv další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti,

-

inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol) z důvodu žaludečních obtíží,

-

flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin nebo chloramfenikol, což jsou léčivé přípravky k léčbě bakteriálních a mykotických infekcí,

-

cimetidin, léčivý přípravek k léčbě žaludečních obtíží,

-

fluoxetin, fluvoxamin nebo moklobemid k léčbě deprese,

-

karbamazepin nebo oxkarbazepin, léčivé přípravky k léčbě určitých forem epilepsie,

-

tiklopidin, další protidestičkový lék.

Pokud jste prodělal(a) silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být CLOPIDOGREL INVENT FARMA předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití

3 /

5

acetylsalicylové kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.

Užívání přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMA s jídlem a pitímCLOPIDOGREL INVENT FARMA může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Těhotenství a kojeníJe vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.

Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete CLOPIDOGREL INVENT FARMA užívat, říci svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMA, ihned o tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte CLOPIDOGREL INVENT FARMA, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNení pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMACLOPIDOGREL INVENT FARMA obsahuje isomalt. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost některých cukrů , kontaktujte před použitím tohoto léčivého přípravku svého lékaře.

3. JAK SE CLOPIDOGREL INVENT FARMA UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek CLOPIDOGREL INVENT FARMA přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař Vám může předepsat CLOPIDOGREL INVENT FARMA v dávce 300 mg (1 tabletu po 300 mg nebo 4 tablety po 75 mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMA denně; k perorálnímu podání spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.

Měl(a) byste užívat CLOPIDOGREL INVENT FARMA tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMA, než jste měl(a)Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu v nemocnici kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Jestliže jste zapomněl(a) CLOPIDOGREL INVENT FARMA užítV případě, že zapomenete užít jednu léčebnou dávku CLOPIDOGREL INVENT FARMA a uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávku běžně užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu.

V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl(a) dávku užít, užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

U balení se 7, 14, 28 a 84 tabletami si můžete den, kdy jste si naposledy vzal(a) tabletu CLOPIDOGREL INVENT FARMA, zkontrolovat podle kalendáře vytištěného na blistru.

4 /

5

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek CLOPIDOGREL INVENT FARMANepřerušujte léčbu. Před ukončením kontaktujte Vašeho lékaře nebo lékárníka.Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i CLOPIDOGREL INVENT FARMA nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:-

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se vyskytujícího snížení počtu některých krvinek

-

známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo zmateností (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMA je zapotřebí")

-

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMA je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů.Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMAPokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např. říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMA je zapotřebí").

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním přípravku CLOPIDOGREL INVENT FARMA jsou:Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů ze 100): průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000): bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000): vertigo (závratě).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka, silná bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida); snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny vnímání chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5 /

5

5. JAK CLOPIDOGREL INVENT FARMA UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Nepoužívejte CLOPIDOGREL INVENT FARMA po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na krabičce a blistru.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte CLOPIDOGREL INVENT FARMA, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co CLOPIDOGREL INVENT FARMA obsahuje

Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě sulfátu).

Pomocnými látkami jsou isomalt (E953), hyprolosa, částečně substituovaná hyprolosa a ester sacharosyv jádru tablety a hypromelosa (E464), makrogol 400, oxid titaničitý (E171) a červený oxid železitý (E172) v potahové vrstvě.

Jak CLOPIDOGREL INVENT FARMA vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek CLOPIDOGREL INVENT FARMA 75 mg potahované tablety jsou kulaté, bikonvexní, růžové tablety. CLOPIDOGREL INVENT FARMA je dodáván v papírových skládačkách obsahujících 7, 14, 28, 30, 84, 90 nebo 100 tablet v PA-Al-PVC/hliníkových blistrech nebo.50x1 tablet v PA-Al-PVC/hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:Invent Farma, S.L.Avda. Barcelona, 6908970 Sant Joan Despí(Barcelona) , Španělsko

Výrobce:Laboratorios Lesvi, S.L.Avda. Barcelona, 6908970 Sant Joan Despí(Barcelona), Španělsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 22.9.2010

1 /13

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls125876/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

CLOPIDOGREL INVENT FARMA 75 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě sulfátu).Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 120 mg isomaltu (E953).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.Růžové, kulaté, bikonvexní tablety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:

● U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po

ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s prokázanou chorobou periferních arterií.

● U pacientů s akutním koronárním syndromem:

-

Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

-

Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

●

Dospělí a starší pacienti

Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg, spolu s jídlem nebo bez něj.U pacientů s akutním koronárním syndromem:-

akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) : léčba klopidogrelem by měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 - 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod5.1).

2 /13

-

akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo beztrombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru studován (viz bod 5.1).

●

FarmakogenetikaStatus „poor metaboliser" („pomalý metabolizátor") CYP2C19 je spojován se sníženou odpovědí na klopidogrel. Pro tzv. „pomalé metabolizátory" dosud nebyl stanoven optimální dávkovací režim (viz bod 5.2).

●

Použití u dětíBezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.

●

Porucha funkce ledvinU pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

●

Porucha funkce jaterU pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace

●

Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku.

●

Závažná porucha funkce jater.

●

Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchyVzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů glykoproteinu Ilb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně cox-2 inhibitorů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazívním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka, někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií

3 /13

spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Nedávná cévní mozková příhodaVzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)Farmakogenetika: Podle literárních údajů dochází u pacientů s geneticky sníženými funkcemi CYP2C19 ke snížené systémové expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu, ke snížení antiagregační odpovědi a obecně vykazují vyšší četnosti kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu, než pacienti s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání léčivých přípravků, které inhibují CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvinTerapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jaterZkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Pomocné látkyCLOPIDOGREL INVENT FARMA obsahuje isomalt. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí fruktózy by neměli tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

4 /13

NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiná současná terapie:Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání léčivých přípravků, které inhibují CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy (PPI): Ve zkřížené klinické studii byl po dobu 5 dnů podáván buď samotný klopidogrel (300 mg úvodní dávka a následně dávka 75 mg /den), nebo klopidogrel souběžně s omeprazolem (80 mg ve stejnou dobu s klopidogrelem). Při poučasném podávání klopidogrelu a omeprazolu byla expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu snížena o 45 % (den 1) a o 40 % (den 5). Průměrná inhibice agregace destiček (IPA) s 5 uM ADP byla snížena o 39 % (24 hodin) a o 21 % (den 5), pokud byl klopidogrel podáván současně s omeprazolem. V další studii bylo prokázáno, že podávání klopidogrelu a omeprazolu v odstupu 12 hodin nezamezí jejich interakci, která je pravděpodobně způsobena inhibičním účinkem omeprazolu na CYP2C19. Podobné interakce s klopidogrelem je možné očekávat u esomeprazolu.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4). Nejsou k dispozici žádná jiná průkazná data týkající se farmakodynamické interakce klopidogrelu s jinými PPI.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 (s výjimkou cimetidinu, který je inhibitorem CYP2C19) nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Jiné léčivé přípravky: Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila. Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu může inhibovat aktivitu cytochromu P450 2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, které jsou metabolizována cytochromem P450 2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny. Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,

5 /13

hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6

Těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě přípravkem CLOPIDOGREL INVENT FARMA během kojení pokračovat.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den ve studii CAPRIE byla celkově srovnatelná s tolerabilitou ASA 325 mg/den , bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh, kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

V CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.

V CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u placeba+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácení (život ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo během trvání studie: 01 měsíc (klopidogrel: 9,6%; placebo 6,6%), 1-3 měsíce (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 měsíců (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 měsíců: klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu + ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4% klopidogrel+ASA proti 5,3% placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu+ASA a 6,3% u placeba+ASA.

V CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA (17,4%) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9%). Incidence závažného/velkého krvácení byla u obou skupin podobná (1,3% oproti 1,1% pro klopidogrel + ASA skupinu oproti placebo + ASA skupině). Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6% oproti 0,5% v klopidogrel + ASA respektive placebo + ASA skupině).

6 /13

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny, jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10,000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy

krve

a

lymfatickéhosystému

Trombocytopenie,leukopenie,eozinofilie

Neutropenie včetně

závažné

neutropenie

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (viz bod 4.4),

aplastická

anémie, pancytopenie, agranulocytóza, těžkátrombocytopenie, granulocytopenie, anémie

Poruchy imunitníhosystému

Sérová

nemoc,

anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

Halucinace, zmatenost

Poruchy nervovéhosystému

Intrakraniální krvácení

(včetně

některých fatálních případů),

bolest

hlavy, parestezie, závratě

Poruchy chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do spojivky,

oka,

retiny)

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení a krvácení z operačních ran,

vaskulitida,

hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe

Krvácení do dýchacího traktu

(hemoptýza,

plicní

krvácení),

bronchospasmus,intersticiálnípneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální

krvácení, průjem, bolesti břicha a dyspepsie

Žaludeční

a

duodenální

vřed,

gastritida, zvracení, nevolnost, zácpa, flatulence

Retroperitoneální krvácení

Gastrointestinální

a

retroperitoneální krvácení s fatálními následky, pankreatitida, kolitida (včetně ulcerózní nebo lymfocytární kolitidy), stomatitida

Poruchy

jater

a

žlučových cest

Akutní jaterní selhání, hepatitida, abnormální výsledky

jaterních

testů

7 /13

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění,

krvácení do kůže (purpura)

Bulózní

dermatitida

(toxická epidermální nekrolýza, Steven-Johnsonův syndrom,

erythema

multiforme), angioedém, erythematózní vyrážka,

urtikárie,

ekzém, lichen planus,

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální krvácení (haemartros), artralgie,

artritida,

myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida, zvýšení

hladiny

kreatininu v krvi

Celkové poruchy a reakce

v

místě

aplikace

Krvácení v místě

vpichu

Horečka

Laboratorní vyšetření

Prodloužení doby krvácivosti, snížený

počet

neutrofilů, snížený počet destiček

4.9

Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.

Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku jejich života (přibližně 7 - 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní inhibici agregace destiček.

8 /13

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE, CLARITY a COMMIT, studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání s ASA. V analýze "intention to treat" bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020 příhod ve skupině ASA (relativní snížení rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti IS: 0,2 -16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let [interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku < 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6%) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

9 /13

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4%) veskupině léčené placebem. Relativní snížení rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem 20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17% relativní snížení rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc, bylo relativní snížení rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22% (IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14% (IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%; IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8%) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% relativní snížení rizika (95% IS 6%-21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8%) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace, věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u 2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE), prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: relativní snížení rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parmetr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY aCOMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo (n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den), fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1% fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a 63% statiny.

10 /13

Patnáct procent (15%) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7% pacientů v placebové skupině dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36% relativní snížení rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5% pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p=0,002) , což představuje snížení absolutního rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpcePo jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 - 2,5 ng/ml po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

DistribuceKlopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické proteiny (z 98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

MetabolismusKlopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.

EliminacePo podání perorální dávky klopidogrelu značeného

14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí a

přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

FarmakogenetikaKlopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP450. CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i internediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček. Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou spojeny se sníženým metabolismem. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel se sníženou funkcí v bílé populaci a 99 % v asijské populaci. Ostatní alely spojované se sníženým metabolismem jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8, ty se však v

11 /13

celkové populaci vyskytují s menší frekvencí. Publikované údaje o obecné fenotypové a genotypové frekvenci CYP2C19 uvádí tabulka níže:

Fenotypová a genotypová frekvence CYP2C19

Frekvence (%)Běloši (n=1356)

Černoši (n=966)

Číňané (n=573)

Rychlý metabolismus: CYP2C19*1/*1

74

66

38

Středně

rychlý

/intermediální

metabolismus:CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3

26

29

50

Pomalý metabolismus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo *3/*3

2

4

14

Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud hodnocen u 227 subjektů ze 7 různých studií. Snížený metabolismus CYP2C19 u intermediárních a pomalých metabolizátorů snížil Cmax a AUC aktivního metabolitu o 30-50 % po podání 300 mg nebo 600 mg úvodní dávky a 75 mg udržovacích dávek. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek menší inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do současnosti byla popsána menší protisrážlivá odpověď na klopidogrel u intermediárních a pomalých metabolizátorů, a to celkem ve 21 studiích zahrnujících 4520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi mezi skupinami genotypů se ve studiích liší v závislosti na použité metodě hodnocení odpovědi, ale typicky je vyšší než 30 %.

Spojitost mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byla hodnocena v analýzách 2 „post hoc" klinických hodnocení (podstudie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5 kohortových studiích (celkem n=6 489). V CLARITY a v jedné kohortové studii (n=765; Trenk), neměl genotyp na podíl kardiovaskulárních příhod signifikantní vliv. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve 3 kohortových studiích (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) měli pacienti s poruchou metabolismu (kombinace středně rychlých a pomalých metabolizátorů) vyšší četnost kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu v porovnání s rychlými metabolizátory. V páté kohortové studii (n=2 208; Simon) byla zvýšená četnost příhod pozorována pouze u pomalých metabolizátorů.

Farmakogenetické testování může identifikovat genotypy spojené s variabilitou aktivity CYP2C19.

Schopnost tvořit aktivní metabolit klopidogrelu může být ovlivněna také genetickými variantami dalších enzymů CYP450.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvinPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 5 -15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25 %) než u zdravých jedinců, nicméně, prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jaterPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

12 /13

RasaPrevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny. Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25ti násobek expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro:

Isomalt (E953) HyprolosaČástečně substituovaná hyprolosaEster sacharosy

Potah:

Hypromelosa (E464)Oxid titaničitý (E171)Makrogol 400Červený oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

13 /13

6.5

Druh obalu a velikost balení

CLOPIDOGREL INVENT FARMA je dodáván v papírových skládačkách obsahujících 7, 14, 28, 30, 84, 90 nebo 100 potahovaných tablet v PA-Al-PVC/hliníkových blistrech PA-Al-PVC/hliníkové perforované jednodávkové blistry v papírových skládačkách obsahující 50x1 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Invent Farma, S.L.Avda. Barcelona, 6908970 Sant Joan Despí(Barcelona), Španělsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/728/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.9.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

22.9.2010

1

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Invent Farma 75 mg potahované tablety clopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě sulfátu).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: isomalt (E953). Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

28 potahovaných tablet50x1 potahovaných tablet84 potahovaných tablet100 potahovaných tablet30 potahovaných tablet90 potahovaných tablet14 potahovaných tablet7 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Žádné zvláštní podmínky uchovávání

2

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Invent Farma, S.L.Avda. Barcelona, 6908970 Sant Joan Despí(Barcelona), Španělsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/728/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Clopidogrel Invent Farma 75 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH(krabičky o 7, 14, 28 a 84 tabletách)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Invent Farma 75 mg potahované tablety clopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Invent Farma, S.L.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže

5. JINÉ

Kalendářní dnyPoÚtStČtPáSoNe

Týden 1Týden 2 (pouze pro krabičky se 14, 28 a 84 tabletami)Týden 3 (pouze pro krabičky s 28 a 84 tabletami)Týden 4 (pouze pro krabičky s 28 a 84 tabletami)

4

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR/krabičky o 30, 50x1, 90 nebo 100 tabletách

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Invent Farma 75 mg potahované tablety clopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Invent Farma, S.L.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže

5.

JINÉ