Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls30094/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Clopidogrel Actavis 75 mg

Potahované tablety

Clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy,má-li stejné příznaky jako Vy.Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.Co je Clopidogrel Actavis 75 mg a k čemu se užívá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg užívat3. Jak se přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg uchovávat6. Další informace

1.

CO JE CLOPIDOGREL ACTAVIS 75 MG A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Clopidogrel Actavis 75 mg, patří do skupiny léků zvaných protidestičkové léčivé přípravky. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska v krvi, které se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza).

Clopidogrel Actavis 75 mg se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých tepnách (artériích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Clopidogrel Actavis 75 mg Vám byl předepsán, aby napomohl zabránění vzniku krevních sraženin a snížil riziko těchto závažných příhod, protože:-

trpíte kornatěním tepen (které se rovněž nazývá ateroskleróza), a

prodělal/a jste srdeční infarkt, mozkovou mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin (onemocnění, při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK CLOPIDOGREL ACTAVIS 75 MG UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg



pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel, sojový olej, podzemnicový olej nebo některou z pomocných látek přípravku Clopidogrel Actavis 75 mg (úplný seznam pomocných látek je uveden v bodě 6. Pomocné látky)



pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed nebo krvácení do mozku



pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti, poraďte se, než začnete přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg užívat, se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel Actavis 75 mg je zapotřebí

Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete užívat přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg :Máte zvýšené riziko krvácení jako např.:



onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)



krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení (krvácení do tkání, orgánů nebo kloubů)



nedávné závažné zranění



nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)



plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech

Pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková mrtvice).Pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg:



Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).



Informujte neprodleně svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu, jako jsou horečka nebo podkožní podlitiny (rovněž známé jako trombotická trombocytopenická purpura nebo TTP), které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).



Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí s mechanizmem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).



Váš lékař může nechat provést krevní testy.

Přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg není určen pro podávání dětem nebo dospívajícím.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/av nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání přípravku Clopidogrel Actavis 75 mg a naopak.

Zvláště byste měl(a) svého lékaře upozornit, pokud užíváte:

-

perorální antikoagulancia (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti)

-

nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky, obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů

-

heparin, nebo jakýkoli další injekčně podávaný léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti

-

omeprazol, esomeprazol nebo cimetidin, léčivé přípravky používané k léčbě žaludečníchobtíží

-

flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin nebo chloramfenikol, což jsou léčivé přípravky k léčbě bakteriálních a myotických infekcí

-

fluoxetin, fluvoxamin nebo moklobemid k léčbě deprese,

-

karbamazepin nebo oxkarbazepin, léčivé přípravky k léčbě určitých forem epilepsie,

-

tiklopidin, další protidestičkový lék.

Příležitostné užití kyseliny acetylsalicylové by obecně nemělo způsobit potíže, pokud neužíváte více než 1000 mg během 24 hodin, ale dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl/a konzultovat se svým lékařem.

Užívání přípravku Clopidogrel Actavis 75 mg s jídlem a pitímPřípravek Clopidogrel Actavis 75 mg může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Těhotenství a kojení Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství. Jestliže jste těhotná nebo máte podezření, že jste těhotná, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkoviještě než začnete přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg užívat. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel Actavis 75 mg, ihned o tom informujte svého lékaře, protože užívání klopidogrelu se během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte tento léčivý přípravek, neměla byste kojit.Jestliže kojíte nebo kojení plánujete, poraďte se před zahájením užívání tohoto léčivého přípravku sesvým lékařem.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNení pravděpodobné, že přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg ovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Clopidogrel Actavis 75 mgPřípravek Clopidogrel Actavis 75 mg obsahuje laktózu. Jestliže Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry (např. laktózu), obraťte se na svého lékaře dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Clopidogrel Actavis obsahuje sojový olej. Nepoužívejte tento přípravek, jestliže jste alergický/á na arašídy nebo sóju.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK CLOPIDOGREL ACTAVIS 75 MG UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Clopidogrel Actavis 75 mg denně. Lék se užívá ústy , s jídlem nebo bez jídla, každý den ve stejnou dobu.

Užívejte lék pravidelně a každý den ve stejnou dobu.

Přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg užívejte tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Jestliže jste užil/a více tablet přípravku Clopidogrel Actavis 75 mg, než jste měl/aVyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Clopidogrel Actavis 75 mgV případě, že zapomenete užít jednu léčebnou dávku přípravku Clopidogrel Actavis 75 mg a uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávku běžně užíváte, vezměte se ihned opomenutou tabletu a další tabletu užijte v obvyklou dobu. V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl/a dávku užít, užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.U balení se 7, 14, 28 a 56 tabletami si můžete den, kdy jste si naposledy vzal/a tabletu přípravku Clopidogrel Actavis 75 mg, zkontrolovat podle kalendáře vytištěného na blistru.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Clopidogrel Actavis 75 mgNepřerušujte léčbu, pokud Vám to lékař nedoporučí. Před ukončením se obraťte na svého lékaře nebo lékárníka.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Četnost možných nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následující konvence:-

velmi časté (postihují více než 1 uživatele z 10)

-

časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 uživatelů ze 100)

-

méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 uživatelů z 1000)

-

vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000)

-

velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 uživatele z 10 000)

-

není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit).

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:-

horečka, známky infekce nebo nadměrná únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se vyskytujícího snížení počtu některých krvinek

-

známky jaterního onemocnění jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí souviset s krvácením (které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží)a/nebo zmateností (viz odstavec „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel Actavis75 mg je zapotřebí“)

-

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u klopidogrelu je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči.U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání klopidogreluPokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. To je spojeno s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např. říznutí, poraněni při holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně pokud jste krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz odstavec „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel Actavis 75 mg je zapotřebí“).

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním klopidogrelu jsou:

Časté nežádoucí účinky: průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky: bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážka, svědění, závratě, pocit brnění a necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky: závratě

Velmi vzácné nežádoucí účinky: žloutenka, silná bolest břicha s bolestí v zádech nebo bez ní; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida); snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; poruchy chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK CLOPIDOGREL ACTAVIS 75 MG UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obaluza Použitelné do:/EXP.Přípravek v PVC/PE/PVdC/hliníkových blistrech: uchovávejte při teplotě do 25 °C.Přípravek v Al/Al blistrech a kontejnerech s tabletami: uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg obsahujeLéčivou látkou je clopidogrelum ve formě clopidogreli sulfas. Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu.Pomocné látky:-

Jádro tablety: laktosa, mikrokrystalická celulosa, krospovidon typ A, glycerol-dibehenát,

mastek.

-

Potah tablety: polyvinylalkohol, mastek, makrogol 3350, lecithin (sojový olej) (E322), oxid

titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172).

Jak přípravek Clopidogrel Actavis 75 mg vypadá a co obsahuje toto baleníPotahovaná tabletaRůžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 9 mm, na jedné straně s vyraženým "I".

Velikosti baleníBlistry: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.Kontejner na tablety: 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraciActavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfordurIsland

VýrobceActavis Ltd.BLB016, Bulebel IndustrialZejtunMalta

Tento léčivý přípravek je schválen v členských státech EU pod těmito názvy:Bulharsko, Estonsko, Island, Lotyšsko, Maďarsko, Polsko: Clopidogrel ActavisDánsko: Clopidogrel PergamusLitva: Clopidogrel Actavis 75 mg plėvele dengtos tabletėsRumunsko: Clopidogrel Actavis 75 mg comprimate filmateSlovenská republika: Clopidogrel Actavis 75 mgSlovinsko: Klopidogrel Actavis 75 mg filmsko oblozene tablet

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:

29.3.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls30094/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Actavis 75 mg Potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 97,86 mg clopidogreli sulfas, což odpovídá 75 mg clopidogrelum. Pomocné látky: jedna potahovaná tableta obsahuje 78,14 mg laktosy a 0,29 mg lecitinu (obsahuje sojový olej) (E322). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Růžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 9 mm, na jedné straně s vyraženým "I".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Prevence aterotrombotických příhodKlopidogrel je indikován udospělých pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s prokázanou chorobou periferních arterií

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacienti Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg.

V případě zapomenuté dávky:

- - V průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient by měl užít dávku

okamžitě a další dávku užije již v pravidelnou dobu.

- - Po více než 12 hodinách: pacient by měl užít další dávku v pravidelnou dobu a

dávku nezdvojovat.

Pediatrická populaceKlopidogrel nemá být použit u dětí z důvodu obav ohledně účinnosti (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podání

Perorální podáníPřípravek může být užit s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace 

Přecitlivělost na léčivou látku, sojový olej, podzemnicový olej nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.



Závažná porucha funkce jater.



Aktivní patologické krvácení jako krvácení z peptického vředu nebo intrakraniální krvácení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Krvácení a hematologické poruchyVzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií se má klopidogrel používat s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a u pacientů léčených ASA, heparinem, inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidními antiflogistiky (NSAIDS), včetně inhibitorů COX-2. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5). Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo před užíváním jakéhokoli nového léku upozornit lékaře a zubního lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván opatrně pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu). Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že musí o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)Velmi vzácně byla po použití klopidogrelu hlášena trombotická trombocytopenická purpura (TTP), někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plazmaferézy.

Nedávná cévní mozková příhodaVzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizéry CYP2C19, se při podávání doporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu klopidogrelu a podávání klopidogrelumá tak menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

Jelikož se klopidogrel metabolizuje na svůj aktivní metabolit z části pomocí cytochromového systému CYP2C19, lze předpokládat, že použití léčivých přípravků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu bude mít za následek nižší lékové hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Preventivně je proto nutné vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (seznam inhibitorů CYP2C19 je uveden v bodu 4.5; viz rovněž bod 5.2).

Porucha funkce ledvinTerapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jaterU pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke krvácení, jsou zkušenosti omezené. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Intolerance galaktózy, deficit laktázy, malabsorpce glukózy-galaktózyTento přípravek obsahuje monohydrát laktósy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktosy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

LecitinClopidogrel Actavis obsahuje lecitin (sójový olej). Pacient s přecitlivělostí na arašídy nebo soju by neměl tento lék užívat.

Kontejner na tablety obsahuje vysoušedlo, které se nesmí spolknout.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv podávání klopidogrelu v dávce 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo farmakokinetiku S-warfarinu ani INR (International Normalised Ratio), současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa: klopidogrel se má používat s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace krevních destiček, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci krevních destiček indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg kyseliny acetylsalicylové 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou až po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukované klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost souběžného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických trombolytických látek a heparinu byla posuzována u pacientů s akutním infarktem

myokardu. Výskyt klinicky významného krvácení byl podobný jako při podávání trombolytik a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID): V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně inhibitorů COX-2 a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiná souběžná léčbaJelikož se klopidogrel metabolizuje na svůj aktivní metabolit zčásti pomocí cytochromového systému CYP2C19, lze předpokládat, že použití léčivých přípravků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu bude mít za následek nižší lékové hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a slabší klinickou účinnost.Klinický význam této interakce je nejasný. Preventivně je nutné vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.4 a 5.2). K léčivým přípravkům inhibujícím CYP2C19 patří omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemide, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy (PPI): Omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu 12 hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 % (úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21% (udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček.. Podobné interakce s klopidogrelem je možné očekávat u esomeprazolu.Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny nekonzistentní údaje týkající se klinických důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo lansoprazolu.Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace aktivního metabolitu sníženy o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo spojeno se snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 % resp. o 11 %. Tyto výsledky značí, že klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 (s výjimkou cimetidinu, který je inhibitorem CYP2C19) nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Ostatní léčivé přípravky: Byla provedena řada klinických studií s klopidogrelem a jinými souběžně používanými léčivými přípravky s cílem zjistit potenciál farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Při podávání klopidogrelu spolu s atenololem, nifedipinem a společně s atenololem i nifedipinem nebyly pozorovány klinicky významné farmakodynamické interakce. Farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna společným podáváním s fenobarbitalem nebo estrogenem.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila. Antacida rozsah absorpce klopidogrelu neovlivňují.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny. Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, inhibitorů ACE, blokátorů vápníkových kanálů, hypolipidemik, koronárních vasodilatancií, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíJelikož nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, z preventivních důvodů se nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat. Studie na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

KojeníNení známo, zda se klopidogrel u člověka vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě přípravkem Clopidogrel Actavis pokračovat během kojení.

FertilitaVe studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že klopidogrel ovlivňuje fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Klopidogrel nemá žádný nebo jen nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 44 000 pacientech, kteří se zúčastnili klinických studií, včetně více než 12 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Celkově byl klopidogrel 75 mg/den ve studii CAPRIE srovnatelný s ASA 325 mg/den, bez ohledu navěk, pohlaví a rasu. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A jsou uvedeny níže Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh, kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byl u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo kyselinou acetylsalicylovou celkový výskyt jakéhokoli krvácení 9,3 %. Výskyt závažných případů byl obdobný u klopidogrelu aiASA.

V CURE nedošlo při užívání klopidogrelu plus ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci koronárního bypassu u pacientů, jimž bylo přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací. U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu plus ASA a 6,3 % u placeba plus ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení výskytu krvácení ve skupině léčené klopidogrelem plus ASA oproti skupině léčené placebem plus ASA. Incidence závažného krvácení byla u obou skupin podobná.. Toto zvýšení bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet závažných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Ve studii ACTIVE-A byl výskyt velkého krvácení vyšší ve skupině léčené klopidogrelem + ASA nežve skupině s placebem + ASA (6,7 % vs.4,3 %). V obou skupinách měly případy velkého krvácení převážně extrakraniální původ krvácení (5,3 % ve skupině s klopidogrelem + ASA; 3,5 % ve skupině s placebem + ASA), především šlo o krvácení z gastrointestinálního traktu (3,5 % oproti 1,8 %).V případě intrakraniálního krvácení byl větší výskyt zaznamenán ve skupině léčené klopidogrelem + ASA ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo + ASA (1,4 % oproti 0,8 %). Žádný statisticky významný rozdíl mezi skupinami nebyl zaznamenán ve výskytu fatálního krvácení (1,1 % ve skupině klopidogrel + ASA a 0,7 % ve skupině placebo + ASA) a hemoragické mozkové příhody (0,8 % oproti 0,6 %).

V tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, které se vyskytly buď v klinických studiích, nebo byly spontánně hlášeny. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté (≥1/100, <1/10)méně časté (≥1/1 000, <1/100)vzácné (≥1/10 000, <1/1 000)velmi vzácné (<1/10 000).V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy

krve

a

lymfatického

systému

Trombocytopenie,leukopenie, eozinofilie

Neutropenie včetně

závažné

neutropenie

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (viz bod 4.4), aplastická anémie, pancytopenie, agranulocytóza, těžká trombocytopenie, granulocytopenie, anémie

Poruchy imunitního systému

Sérová

nemoc,

anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

Halucinace, zmatenost

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení (včetně některých fatálních případů),

bolest

hlavy, parestézie, závratě

Poruchy

vnímání

chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do spojivky,

oka,

retiny)

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematom

Závažné krvácení a krvácení

z

operačních

ran,

vaskulitida, hypotenze

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Epistaxe

Krvácení

do

dýchacího

traktu

(hemoptýza, plicní krvácení), bronchospazmus, intersticiální pneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení, průjem,

bolesti

břicha

a

dyspepsie

Žaludeční a

duodenální

vřed,

gastritida,

zvracení, nevolnost, zácpa, flatulence

Retroperitoneální krvácení

Gastrointestinální a retroperitoneální krvácení s fatálními následky, pankreatitida, kolitida

(včetně

ulcerózní

nebo

lymfocytární kolitidy), stomatitida

Poruchy

jater

a žlučových cest

Akutní

jaterní

selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních testů

Poruchy

kůže

a podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění, krvácení do kůže (purpura)

Bulózní dermatitida (toxická epidermální nekrolýza, Steven-Johnsonův syndrom, erythema multiforme), angioedém, erythematózní vyrážka, kopřivka, ekzém,

lichen

planus

Poruchy svalové a

kosterní

soustavy

a

pojivové tkáně

Muskuloskeletální krvácení (haemartros), artralgie, artritida, myalgie

Poruchy

ledvin

a močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida, zvýšení

hladiny

kreatininu v krvi

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Krvácení v místě vpichu

Horečka

Vyšetření

Prodloužení doby krvácivosti, snížený

počet

neutrofilů, snížený

počet

destiček

4.9 Předávkování Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie. Nebylo nalezeno žádné

antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfuzi krevních destiček.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je proléčivo a jeden z jeho metabolitů je inhibitor agregace destiček. Aby došlo k tvorbě aktivního metabolitu, který inhibuje agregaci destiček, musí být klopidogrel metabolizován enzymy cytochromového systému CYP450. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin difosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12 a následnou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa zprostředkovanou ADP, a tím inhibuje agregaci destiček. Jelikož je tato vazba ireverzibilní, destičky jsou postižené po zbytek jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální funkce destiček dochází rychlostí, která je shodná s přeměnou destiček. Inhibována je rovněž agregace destiček vyvolaná jinými agonisty než ADP, a to blokádou zvýšení aktivace uvolněným ADP.Jelikož aktivní metabolit se vytváří enzymy cytochromového systému CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo podléhají inhibici jinými léčivými přípravky, nemusí docházet u všech pacientů k dostatečné inhibici destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla ustáleného stavu mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení ustáleného stavu činila při denní dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 5 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 88 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a studie CURE, CLARITY, COMMIT a

ACTIVE-A porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léky

podávány v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou a jinou běžnou terapií.

Nedávno prodělaný infarkt myokardu (IM), cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zařazeno 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávno prodělaným infarktem myokardu (<35 dní), nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázaným onemocněním periferních tepen (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala ASA po dobu prvních několika dnů po infarktu.

Klopidogrel v porovnání s ASA významně snížil výskyt nových ischemických příhod (kombinovaný výsledný parametr zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt). V analýze záměru léčit (intention to treat) bylo ve skupině s klopidogrelem pozorováno 939 příhod a ve skupině s ASA 1020 příhod (relativní snížení rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti: 0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let [interval spolehlivosti: 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako sekundárního výsledného parametru, neprokázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u pacientů zahrnutých do studie z důvodu PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; interval spolehlivosti: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; interval spolehlivosti: -5,7

- 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale statisticky se od ASA nelišil (RRR = -4,0 %; interval spolehlivosti: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE neměla sílu hodnotit účinnost jednotlivých podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Pediatrická populaceVe studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců s rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01; 0,1 a 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg bylo dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 μM ADP-indukovaná agregace destiček), což bylosrovnatelné s podáváním klopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou (CLARINET), kterázahrnovala 906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečnímivadami, kterým byl zaveden systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni k léčběklopidogrelem 0,2 mg/kg (n=467) nebo placebem (n=439) při současném podávání základní léčby aždo doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby vrámci studie byla 20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od 1 do 23 mg/kg/den). Mezi skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cílestudie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením 120dnů věku, které následovaly po události trombotického původu (89 [19,1%] ve skupině léčenéklopidogrelem a 90 [20,5%] ve skupině s placebem) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášeným nežádoucímúčinkem ve skupině s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácenínebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnosti v této studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli v jednom roce věku stále zaveden shunt, klopidogrel až do věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná novápodezření ohledně bezpečnosti přípravku.

Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu.Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletamiprokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpcehlavního (inaktivního) metabolitu v oběhovém systému.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceKlopidogrel se po jednorázovém i opakovaném perorálním podání dávky 75 mg denně rychle vstřebává. Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 –2,5 ng/ml po jednorázové perorální dávce 75 mg) bylo dosaženo přibližně za 45 minut po jeho podání. Na základě vylučování metabolitů klopidogrelu močí bylo zjištěno, že absorpce je nejméně 50%.

DistribuceKlopidogrel a jeho hlavní cirkulující (neaktivní) metabolit se in vitro ireverzibilně váží na lidské plazmatické proteiny (klopidogrel z 98 % a metabolit z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

MetabolizmusKlopidogrel se ve velké míře metabolizuje v játrech. In vitro i in vivo se klopidogrel metabolizuje dvěma hlavními metabolickými drahami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k jeho hydrolýze na neaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů) a druhá je zprostředkována četnými cytochromy P450. Klopidogrel se nejdříve metabolizuje na intermediární metabolit 2-oxo-

klopidogrel. Další metabolizmus intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vede k tvorbě aktivního metabolitu, kterým je thiolový derivát. In vitro je tato metabolická dráha regulována cytochromovými systémy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový derivát, který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory a tím inhibuje agregaci trombocytů.Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

EliminacePo podání perorální dávky klopidogrelu značeného

14C se u člověka během 120 hodin po podání

vyloučí přibližně 50 % látky močí a přibližně 46 % stolicí. Po jednorázovém perorálním podání 75 mg klopidogrelu je jeho poločas přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

FarmakogenetikaCYP2C19 se podílí na tvorbě aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protidestičkové účinky aktivního metabolitu klopidogrelu se liší podle genotypu CYP2C19, jak bylo zjištěno analýzami agregace destiček ex vivo. Alela CYP2C19*1 odpovídá plně funkčnímu metabolizmu a alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují většinu alel podílejících se na snížené funkci v kavkazské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojené s nepřítomností nebo se sníženým metabolizmem jsou méně časté a zahrnují CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2 % v kavkazské populaci, 4% v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

V překřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600 mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední hodnotou IPA (5 μmol ADP) 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi sníženy, ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace destiček (5 μmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých metabolizátorů.Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz, z nichž jsou známy výsledky genotypu: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), and ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství publikovaných kohortních studií.

V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve srovnání s rychlými metabolizátory.V CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze u pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt příhod na základě metabolického statutu.Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace U těchto zvláštních populací není známa farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu.

Porucha funkce ledvinPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu denně s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla inhibice ADP-indukované agregace destiček nižší (25 %) než u zdravých subjektů, avšak míra prodloužení doby krvácivosti byla podobná jako u zdravých subjektů užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost klopidogrelu byla dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jaterPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu denně po dobu 10 dnů pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin byla inhibice ADP-indukované agregace destiček obdobná jako u zdravých subjektů. U obou skupin bylo rovněž obdobné průměrné prodloužení doby krvácivosti.

RasaPrevalence alel CYP2C19 vedoucích k intermediárnímu a slabému metabolizmu CYP2C19 se liší podle rasy či etnika (viz Farmakogenetika). V literatuře jsou k dispozici pouze omezené údaje o asijské populaci, které by umožnily vyhodnotit klinický dopad genotypizace tohoto CYP na klinický výsledek příhod.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny. K těmto změnám docházelo při dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg denně a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy podílející se na metabolizmu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách klopidogrelu tento účinek na jaterní enzymy pozorován. Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány potíže s žaludeční snášenlivostí (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu samců nebo samic potkanů a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje potomků. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem prokázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká přijatelnost).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro: LaktosaMikrokrystalická celulosaKrospovidon typ AGlycerol-dibehenátMastek

Potah tablety: PolyvinylalkoholMastekMakrogol 3350Lecithin (sojový olej) (E322)Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti PVC/PE/PVdC/Al blistrové balení: 1 rok Al/Al blistrové balení a kontejner na tablety: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání PVC/PE/PVdC/Al blistrové balení: uchovávat při teplotě do 25 C.Al/Al blistrové balení a kontejner na tablety: uchovávat při teplotě do 30 C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PE/PVdC/Al blistr nebo Al/Al blistr. HDPE kontejner s LDPE zaklapávacím uzávěrem s pojistným kroužkem a vysoušedlem (silikagel).

Velikosti baleníBlistry: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.Kontejner na tablety: 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjordurIsland

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

16/012/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13.1.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

29.3.2012

ÚDAJE ÚVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

Krabička na blistry Al/Al

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Actavis 75 mgPotahované tabletyClopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (jako clopidogreli sulfas).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu, lecitin (sojový olej) (E322).aj.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety7 potahovaných tablet10 potahovaných tablet14 potahovaných tablet20 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet56 potahovaných tablet60 potahovaných tablet90 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjordurIsland

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 16/012/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Clopidogrel Actavis 75 mg

ÚDAJE ÚVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

Krabička na blistry PVC/PE/PVDC-Al

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Actavis 75 mgPotahované tabletyClopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (jako clopidogreli sulfas).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu, lecitin (sojový olej) (E322).aj.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety7 potahovaných tablet10 potahovaných tablet14 potahovaných tablet20 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet56 potahovaných tablet60 potahovaných tablet90 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjordurIsland

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 16/012/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Clopidogrel Actavis 75 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr PVC/PE/PVDC-Al a Al/Al kalendářní

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Actavis 75 mgPotahované tabletyClopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT

5.

JINÉ

POÚTSTČTPÁSONE

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr PVC/PE/PVDC-Al a Al/Al bez kalendáře

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Actavis 75 mgPotahované tabletyClopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT

5.

JINÉ

ÚDAJE ÚVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

Krabička a etiketa na lahvičku

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Actavis 75 mgPotahované tabletyClopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (jako clopidogreli sulfas).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu, lecitin (sojový olej) (E322).aj.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Pozor! Lahvička obsahuje vysoušedlo, nesmí se polykat.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjordurIsland

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 16/012/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

[Pouze na krabičce]Clopidogrel Actavis 75 mg