Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls33838/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Citegin 200 mg

Citegin 1 g

prášek pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než je Vám tento přípravek podán.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to itehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnetejakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělteto svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je přípravek Citegin a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než je vám přípravek Citegin podán

3.

Jak se přípravek Citegin používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Citegin uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK CITEGIN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Citegin patří do skupiny přípravků nazývaných cytostatika. Tyto přípravky usmrcují dělící se buňky,včetně nádorových buněk.

V závislosti na typu nádoru může být přípravek Citegin podán samostatně nebo v kombinaci s dalšímiprotinádorovými přípravky.

Citegin je používán k léčbě následujících typů nádorů:



nemalobuněčný nádor plic (NSCLC), samotný nebo společně s cisplatinou;



nádor slinivky;



nádor prsu, společně s paklitaxelem;



nádor vaječníku, společně s karboplatinou;



nádor močového měchýře, společně s cisplatinou.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ JE VÁM PŘÍPRAVEK CITEGIN

PODÁN

Přípravek Citegin by Vám neměl být podán:



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na kteroukoli další složku přípravkuCitegin;



jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Citegin je zapotřebí:

Před první infuzí Vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater. Předkaždou infuzí Vám bude odebírána krev ke kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, aby Vám mohl být přípravek Citegin podán. Váš lékař může změnit dávku nebo odložit další léčbu v závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek.

Krev Vám bude ke zjištění funkce ledvin a jater odebírána pravidelně.

Oznamte svému lékaři, pokud:



trpíte, nebo jste dříve trpěl onemocněním jater, srdečními chorobami nebo cévními chorobami;



jste nedávno podstoupil/a nebo se chystáte podstoupit ozařování;



jste byl/a v nedávné době očkován/a;



se u Vás objevují potíže s dýcháním, nebo se cítíte slabý/á a jste velmi bledý/á (může jít oznámku selhávání ledvin).

V průběhu léčby přípravkem Citegin a po dobu až 6 následujících měsíců po léčbě se mužůmnedoporučuje zplodit potomka. Pokud máte v úmyslu v průběhu léčby nebo v následujících 6 měsícíchdítě zplodit, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Před zahájením léčby můžete vyhledatkonzultaci o způsobu uchovávání spermatu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jsteužíval/a v nedávné době, a to i o očkováních a lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení

Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo hodláte otěhotnět. V průběhu těhotenství by se nemělpřípravek Citegin podávat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika používání přípravku Citegin během těhotenství.

Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři.

Během léčby přípravkem Citegin se musí kojení přerušit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Citegin může způsobit, že se cítíte ospalý/á, obzvláště pokud jste konzumoval/a alkohol.Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud si nebudete jistý/á, že léčba přípravkemCitegin Vám ospalost nezpůsobuje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Citegin

Citegin obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku v jedné 200mg injekční lahvičce a 17,5 mg (<1 mmol)sodíku v jedné 1g injekční lahvičce. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietoukontrolující množství sodíku.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK CITEGIN POUŽÍVÁ

Obvyklá dávka přípravku Citegin je 1000-1250 mg na každý čtvereční metr povrchu Vašeho těla. Tato plocha se vypočítá z Vaší výšky a váhy a lékař poté z tohoto údaje vypočte potřebnou dávku. Tatodávka může být upravena, případně léčba může být oddálena v závislosti na počtu Vašich krvinek aVašem celkovém zdravotním stavu.

Frekvence podání přípravku Citegin závisí na typu nádoru, pro který jste léčen/a.

Než je Vám přípravek podán, nemocniční lékárník nebo lékař prášek přípravku Citegin rozpustí.

Přípravek Citegin Vám bude podán vždy v infuzi do žíly. Tato infuze bude trvat přibližně 30 minut.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebolékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Citegin nežádoucí účinky, které se ale nemusívyskytnout u každého.

Výskyt pozorovaných nežádoucích účinků je definován následovně:



velmi časté: postihují více než 1 pacienta z 10;



časté: postihují 1 až 10 pacientů ze 100;



méně časté: postihují 1 až 10 pacientů z 1000;



vzácné: postihují 1 až 10 pacientů z 10000;



velmi vzácné: postihují méně než 1 pacienta z 10000;



není známo: z dostupných údajů nelze určit.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovatsvého lékaře:



Horečka nebo infekce (časté): pokud máte teplotu 38 °C nebo vyšší, pocení nebo jiné známkyinfekce (protože můžete mít méně bílých krvinek, než jich je normálně, což je velmi časté);



Nepravidelný srdeční tep (arytmie) (frekvence není známa);



Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech (časté);



Alergické reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka (velmi časté)/svědění (časté), nebo horečka(velmi časté);



Únava, pocit na omdlení, snadnější zadýchávání se nebo jste bledý/á (protože můžete mít méněkrevního barviva hemoglobinu než je tomu normálně, což je velmi časté);



Krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně zastavuje, načervenalánebo narůžovělá moč, neočekávaná tvorba modřin (protože můžete mít nižší počet krevníchdestiček, než je tomu normálně, což je velmi časté);



Obtížné dýchání (je velmi časté, že máte mírné dýchací potíže brzy po podání přípravkuCitegin, které brzy odezní. Nicméně méně často nebo vzácně se mohou objevit závažnější plicnípotíže).

Nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku Citegin mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky

Nízká hladina krevního barviva hemoglobinu (anémie)

Nízký počet bílých krvinek

Nízký počet krevních destiček

Obtížné dýchání

Zvracení

Nevolnost

Kožní vyrážka - alergická kožní vyrážka často svědivá

Ztráta vlasů

Jaterní problémy: zjištěné prostřednictvím abnormálních krevních testů

Krev v moči

Abnormální nálezy v moči: bílkoviny v moči

Příznaky podobné chřipce, včetně horečky

Otok (otékání kotníků, prstů, chodidel, tváře)

Časté nežádoucí účinky

Horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie)

Anorexie (snížená chuť k jídlu)

Bolest hlavy

Nespavost

Spavost

Kašel

Rýma

Zácpa

Průjem

Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech

Svědění

Pocení

Bolest svalů

Bolest zad

Horečka

Slabost

Zimnice

Méně časté nežádoucí účinky

Intersticiální pneumonie (zánět plic způsobující jizvení plicních sklípků)

Křeče dýchacích cest (sípání)

Abnormální výsledky rentgenu plic (zjizvení plic)

Mozková mrtvice

Nepravidelný srdeční tep (arytmie)

Srdeční selhání

Závažné poškození jater, včetně jaterního selhání

Selhání ledvin

Hemolyticko-uremický syndrom (stav, kdy náhlá, rychlá destrukce červených krvinek způsobuje akutní selhání ledvin)

Vzácné nežádoucí účinky

Srdeční infarkt (infarkt myokardu)

Nízký krevní tlak

Šupinatění kůže, tvorba vřídků nebo puchýřů

Reakce v místě aplikace injekce

Tekutina v plicích

Syndrom dechové tísně dospělých (těžký zánět plic způsobující selhání dýchání)

Klinické příznaky periferní vaskulitidy a gangrény prstů na rukou nebo nohou.

Kožní reakce na ozáření (kožní vyrážka vypadající jako těžké spálení sluncem), které se mohou objevit na kůži, která byla předtím vystavena radio či chemoterapii.

Radiační toxicita - zjizvení plicních sklípků nebo enteritida nebo zánět jícnu, spojené s radioterapií

Zvýšení hladiny jaterních enzymů (zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GMT))

Velmi vzácné nežádoucí účinky

Zvýšený počet krevních destiček

Anafylaktická reakce (závažná přecitlivělost/alergická reakce)

Odlupování kůže a závažná tvorba puchýřů

Ischemická kolitida ( zánět sliznice tlustého střeva způsobený sníženým zásobením krví)

Jakýkoliv z těchto projevů nebo stavů se u Vás může vyskytnout. Pokud zpozorujete některý z těchtonežádoucích účinků, musíte to co nejdříve oznámit svému lékaři. Pokud se obáváte některého z nežádoucích účinků, promluvte o tom se svým lékařem. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

5.

JAK PŘÍPRAVEK CITEGIN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za zkratkou EXP.

Neotevřená injekční lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Naředěný roztok: přípravek se musí použít ihned. Pokud je připraven podle návodu, pak chemická afyzikální stabilita připraveného rekonstituovaného infuzního roztoku gemcitabinu byla prokázána podobu 24 hodin při teplotě 30 °C. Zdravotnickým personálem může být provedeno další naředění.Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchovávánv chladničce.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Jakýkoliv nepoužitý roztok musí býtzlikvidován v souladu s místními požadavky.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Citegin obsahuje

Léčivou látkou je gemcitabinum. Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg nebo 1 g (veformě gemcitabini hydrochloridum).

Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), trihydrát octanu sodného (E262), kyselina chlorovodíková(E507) (pro úpravu pH) a hydroxid sodný (E524) (pro úpravu pH).

Jak přípravek Citegin vypadá a co obsahuje toto balení

Citegin je bílý až téměř bílý prášek pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce. Jedna injekčnílahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg nebo 1g. Balení přípravku Citegin obsahuje 1 injekčnílahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Výrobce

Tecnimede - Sociedade Técnico - Medicinal, SA

Quinta da Cerca, Caixaria

2565-187 Dois Portos

Portugalsko

a

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 5.9.2011

Tento léčivý přípravek je registrován v členských zemích EHP pod následujícími názvy:

Dánsko

Gemcitabine egis 200 mg; Gemcitabine egis 1 g

Pulver til infusionsvæske, opløsning

Bulharsko

Дерцин 200 mg; Дерцин 1 g прах за инфузионен разтвор

Maďarsko

Dercin 200 mg; Dercin 1 g por oldatos infúzióhoz

Polsko

Dercin 200 mg; Dercin 1 g proszek do sporządzania roztworu do wlewów

Rumunsko

Dercin 200 mg; Dercin 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Česká republika

Citegin 200 mg; Citegin 1 g, prášek pro přípravu infuzního roztoku

Slovensko

Citegin 200 mg; Citegin 1 g prášok na infúzny roztok

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci.

1.

Při rekonstituci a jakémkoli dalším ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuzepoužívejte aseptickou techniku.

2.

Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Citegin.

3.

Rekonstituujte 200 mg injekční lahvičky s 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek, nebo 1 g injekční lahvičky s 25 ml sterilníhoinjekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Protřepejte, abyse prášek rozpustil. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (injekční lahvička 200 mg) nebo26,3 ml (injekční lahvička 1 g). Koncentrace gemcitabinu je poté 38 mg/ml, včetně zohledněníobjemu nevyužitelného lyofilizovaného prášku. Další ředění roztoku může být provedenosterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek.Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý.

4.

Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestlineobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice,roztok nepodávejte.

5.

Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchovávánv chladničce. Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin přiteplotě 30°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použitokamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění jsou v odpovědnosti uživatele anormálně by doba neměla být delší než 24 hodin při pokojové teplotě, pokud rekonstituce(případně další ředění) neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.

Roztok gemcitabinu je určen pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky

Příprava a bezpečnostní opatření při podání

Při přípravě a zacházení s infuzním roztokem musí být dodržovány běžné bezpečnostní zásady propráci s cytostatiky. S roztokem pro infuzi by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použitíochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannoumaskou a brýlemi.

Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde kekontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

Likvidace

Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls33838/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Citegin 200 mg

prášek pro přípravu infuzního roztoku

Citegin 1 g

prášek pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 200 mg.

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 1000 mg.

Po rekonstituci roztok obsahuje gemcitabinum 38 mg/ml.

Pomocné látky:

Jedna injekční lahvička přípravku Citegin 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Jedna injekční lahvička přípravku Citegin 1 g obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu infuzního roztoku

Bílý až téměř bílý prášek

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebometastazujícím karcinomem močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícímadenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin v kombinaci s cisplatinou je indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilýmnebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem můžebýt zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin v kombinaci s karboplatinou je indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebometastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu poterapii první linie založené na platině.

Gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem je indikován k léčbě pacientek s neresekovatelným, lokálněrelabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantníchemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinickykontraindikovány.

4.2. Dávkování a způsob podání

Gemcitabin by měl být předepsán pouze lékařem s kvalifikací pro používání protinádorovéchemoterapie.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýře:

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30minutovou infuzí. Dávka by měla být

podávána 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávkacisplatiny je 70 mg/m

2 podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního cyklu.

Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů jemožno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatu:

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělobýt opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cyklyjsou čtyřtýdenní: 3 týdny je lék podáván jednou týdně, 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u všechcyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plic

Monoterapie

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo

být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté by měl následovat jeden týden bez léčby. Tentočtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů jemožno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m

2 tělesné plochy podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí

1. a 8. den 21denního cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možnopřistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75–100 mg/m

2

jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

Použití v kombinaci

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/m

2)

aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/m

2)

v 30minutové infuzi 1. a 8. den 21denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklůje možno provést individuálně dle míry toxicity u pacientky. Pacientky by měly mít před podánímkombinace gemcitabin+paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1500(x10

6/l).

Karcinom ovaria

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1000 mg/m

2 podávaná

30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1.denpodána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Sníženídávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity upacienta.

Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity

Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicity

U pacientů užívajících gemcitabin by měla být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jaterních aledvinových funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všechcyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta.

Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, by měla být terapie gemcitabinem přerušena, nebo by měly být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky by neměly být podány, dokud příznaky toxicity podle mínění lékaře nevymizí.

Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii vizodpovídající souhrny údajů o přípravku.

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity

Zahájení cyklu

U všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu krevníchdestiček a granulocytů. Před zahájením cyklu by pacienti měli mít absolutní počet granulocytůnejméně 1500(x10

6/l) a počet krevních destiček 100000(x106/l).

V průběhu cyklu

V průběhu cyklu by dávky gemcitabinu měly být upraveny podle následující tabulky:

Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu při

léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatu

Absolutní počet granulocytů

(x10

6/l)

Počet krevních destiček

(x10

6/l)

Procento standardní dávky

přípravku Citegin

(%)

>1000

a

>100000

100

500–1000

nebo

50000–100000

75

<500

nebo

<50000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500(x10

6/l) a počtu krevních destiček 50000(x106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě karcinomu

prsu

Absolutní počet granulocytů

(x10

6/l)

Počet krevních destiček

(x10

6/l)

Procento standardní dávky

přípravku Citegin

(%)

≥1200

a

>75000

100

1000–<1200

nebo

50000–75000

75

700–<1000

a

≥50000

50

<700

nebo

<50000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1500(x10

6/l) a počet krevních destiček 100000(x106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu

ovaria

Absolutní počet granulocytů

(x10

6/l)

Počet krevních destiček

(x10

6/l)

Procento standardní dávky

přípravku Citegin

(%)

>1500

a

≥100000

100

1000–1500

nebo

75000–100000

50

<1000

nebo

<75000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1500(x10

6/l) a počet krevních destiček 100000(x106/l).

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikace

Dávka gemcitabinu by měla být snížena na 75 % původní dávky v zahajovacím cyklu v případěnásledujících hematologických toxicit:



Absolutní počet granulocytů <500x10

6/l po dobu více než 5 dnů



Absolutní počet granulocytů <100x10

6/l po dobu více než 3 dnů



Febrilní neutropenie



Počet krevních destiček <25000x10

6/l



Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podání

Citegin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případěextravazálního podání by měla být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy.Pacienti by měli být po podání pečlivě sledováni.

Pokyny pro rekonstituci viz bod 6.6.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly jasné doporučení prodávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, by měl být gemcitabintěmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (>65 let)

Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jinýchúprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Děti (<18 let)

Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnostinedoporučuje.

4.3. Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená dávková frekvence zvyšujítoxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anemií.

U pacientů užívajících gemcitabin by měla být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevníchdestiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, měla by býtzvažována modifikace dávek léku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméněkrátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.

Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. Upacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně by měla být léčba zahájena se zvýšenou opatrností.Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jinýmchemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Jaterní nedostatečnost

Podávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s hepatitidou,alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci jaterní nedostatečnosti.

Pravidelně by měla být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetněvirologických testů).

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasná doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, měl bybýt gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Současná radioterapie

Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášenatoxicita (pro více informací a doporučení viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínou

U pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkováníjinými vakcínami z živých oslabených kmenů (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchy

Z důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštnípozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní poruchy

V souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jakoje plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom respirační tísně dospělých - ARDS). Etiologietěchto poruch není známa. V těchto případech by mělo být zváženo přerušení léčby gemcitabinem.Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů.

Renální poruchy

U pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). Terapie gemcitabinem by měla být přerušena přijakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anémie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového hladin bilirubinu, sérového kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.

Fertilita

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3).Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství běhemléčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledatpřed léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6).

Sodík

Jedna injekční lahvička přípravku Citegin 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku. Tato skutečnostby měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

Jedna injekční lahvička přípravku Citegin 1 g obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku. Tato skutečnost byměla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).

Radioterapie

Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤7 dnů od podání gemcitabinu): toxicita spojenás multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávkygemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílovátkáň a cílový objem.

Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. V jedné studii, ve které byl Citegin podáván v dávce 1000 mg/m

2 souběžně s terapeutickým ozářením hrudníku

nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4795 cm

3). Následující studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde

bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m

2, čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m2, dvakrát) naznačily, že společně

s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná >7 dnů od podání gemcitabinu) – analýzy dat nenaznačují zvýšenítoxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařováním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno poodeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.

Radiační poškození v cílové tkáni (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak vespojitosti se současným podáním gemcitabinu, tak i s podáním gemcitabinu více než 7 dní odozařování.

Ostatní

Vzhledem k riziku systémové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, senedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné vakcíny ze živých oslabených kmenů.

4.6. Těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatechprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích nazvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu by tento přípravek neměl být v těhotenstvípoužíván, pokud to není nezbytně nutné. Ženy by měly být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde.

Kojení

Není známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučenynežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.

Fertilita

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3).Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství běhemléčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledatpřed léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však,že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu.Pacienti by měli být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než seprokáže, že nemají příznaky ospalosti.

4.8. Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Citegin zahrnují:

u přibližně 60 % pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnotyjaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50 % pacientů proteinurie ahematurie, u 10-40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem);alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny sesvěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infúze aintervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezinežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studií

Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méněčasté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (≥1/10000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

 leukopenie (neutropenie stupeň

3=19,3 %, stupeň 4=6 %). Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2)

 trombocytopenie

 anémie

Časté

 febrilní neutropenie

Velmi vzácné

 trombocytóza

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné

 anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

 anorexie

Poruchy nervového systému

Časté

 bolest hlavy

 nespavost

 spavost

Méně časté

 cévní mozková příhoda

Srdeční poruchy

Méně časté

 arytmie, převážně supraventrikulární

povahy

 srdeční selhání

Vzácné

 infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné

 klinické příznaky periferní vaskulitidy a

gangrény

 hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

 dyspnoe–obvykle mírná a rychle

ustupující bez nutnosti léčby

Časté

 kašel

 rinitida

Méně časté

 intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4)

 bronchospazmus - obvykle mírný a

přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu

Vzácné

 plicní edém

 syndrom respirační tísně dospělých (viz

bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

 zvracení

 nauzea

Časté

 průjem

 stomatitida a ulcerace v ústech

 zácpa

Velmi vzácné

 ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

 zvýšení hladiny jaterních transamináz

(AST a ALT) a alkalické fosfatázy

Časté

 zvýšená hladina bilirubinu

Méně časté

 závažná hepatotoxicita, včetně selhání

jater a úmrtí

Vzácné

 zvýšená hladina gama-glutamyl

transferázy (GMT)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

 alergická kožní reakce často spojená

s pruritem

 alopecie

Časté

 svědění

 pocení

Vzácné

 závažné kožní reakce, včetně

deskvamace a bulózní kožní vyrážky

 ulcerace

 tvorba puchýřků a boláků

 šupinatění kůže

Velmi vzácné

 toxická epidermální nekrolýza

 Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

 bolest zad

 myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

 hematurie

 mírná proteinurie

Méně časté

 selhání ledvin (viz bod 4.4)

 hemolyticko-uremický syndrom (viz

bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

 symptomy podobné chřipce - nejčastější

příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, astenie a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, pocení a problémy se spánkem.

 edém/periferní edém, včetně edému

obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby

Časté

 horečka

 astenie

 zimnice

Vzácné

 reakce v místě podání - obvykle mírné

povahy

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Vzácné

 radiační toxicita (viz bod 4.5)

 kožní reakce na ozáření (radiační recall)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsu

Frekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud jegemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojenose zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinacis paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií,obvykle odezní po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

Paklitaxel versus gemcitabin+paklitaxel

Počet (%) pacientů

paclitaxel

(N=259)

gemcitabin+paclitaxel

(N=262)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

-

anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

-

trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

-

neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nelaboratorní

-

febrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

-

únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

-

průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

-

motorická neuropatie

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

-

senzorická neuropatie

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

*neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6 % pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5 % pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

MVAC versus gemcitabin+cisplatina

Počet (%) pacientů

MVAC (metotrexát, vinblastin,

doxorubicin a cisplatina)

(N=196)

Gemcitabin+cisplatina

(N=200)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

-

anémie

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

-

trombocytopenie

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Nelaboratorní

-

nauzea a zvracení

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

-

průjem

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

-

infekce

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

-

stomatitida

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

karboplatina versus gemcitabin+karboplatina

Počet (%) pacientů

karboplatina

(N=174)

gemcitabin+karboplatina

N=175)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

-

anémie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

-

neutropenie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

-

trombocytopenie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

-

leukopenie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Nelaboratorní

-

krvácení

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

0 (0,0)

-

febrilní neutropenie

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

0 (0,0)

-

infekce bez neutropenie

0 (0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotnékarboplatiny.

4.9. Předávkování

Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5700 mg/m

2 byly podávány

intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezřenína předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrnáléčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy pyrimidinu

ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách

Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturámnádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, vekterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze.In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelech

Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování.Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálnímprotinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může býtpodáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů umyší.

Mechanismus účinku

Buněčný metabolismus a mechanismus účinku:

Gemcitabin (2‘2‘-difluorodeoxycytidin, dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analog.Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosid kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát(dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojímmechanismem - pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, kteráje jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézuDNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidůobecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazenído řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy sníženáintracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza ypsilon není schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu doDNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastávákompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, žegemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinom močového měchýře

Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícímkarcinomem z přechodních buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny,gemcitabin/cisplatina oproti metotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střednídobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinacegemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatu

V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8 %, respektive 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic

V randomizované studii fáze 3 u 522 pacientů s neoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší

četnost odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).

V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV prokázalakombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší četnost odpovědi než kombinace cisplatiny aetoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou vesrovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.

V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria

V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovariarelabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčběgemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylove srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p=0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2 % ve skupině GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsu

V randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperabilním lokálně rekurentním nebometastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázalgemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentovanéprogrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelemoproti 15,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost odpovědi byla 41,4 %, respektive 26,2 % (p=0,0002).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následujícífarmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2592 mg/m

2,

které byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovalyod 3,2 do 45,5 μg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1000 mg/m

2/30 minut byly větší než 5 μg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než

0,4 μg/ml po další následující hodinu.

Distribuce

Distribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m

2 a 17,5 l/m2 u mužů (interindividuální

variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m

2.

Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví. Vazba na plazmatické proteiny bylapovažována za zanedbatelnou.

Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. Udoporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

Metabolismus

Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi adalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát

(dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity.

Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

Exkrece

Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m

2 do 92,2 l/hod/m2 v závislosti na věku a

pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je nižší přibližně o 25 % ve srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1000 mg/m

2 podané jako 30minutová infuze nevyžadují

nižší hodnoty clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.

Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky.

Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m

2.

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 %močí převážně ve formě dFdU a 1 % dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit může být nalezen v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedenéinformace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od35 do 350 mg/m

2/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-5 μg/ml. Při

koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 μg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, žepřeměna je v těchto buňkách saturována.

Eliminační poločas: 0,7–12 hodin.

Kinetika dFdU

Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1000 mg/m

2): 28-

52 μg/ml.

Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 μg/ml bez zjevnékumulace.

Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze–65 hodin (rozmezí 33–84 hodin).

Vznik dFdU z původní látky: 91 %-98 %.

Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m

2 (rozmezí 11-22 l/m2).

Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m

2 (rozmezí 96-228 l/m2).

Tkáňová distribuce: rozsáhlá

Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m

2 (rozmezí 1-4 l/hod/m2)

Exkrece močí: kompletní

Gemcitabin a paklitaxel v kombinaci

Kombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.

Gemcitabin a karboplatina v kombinaci

Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Renální poškození

Mírná až středně závažná renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálývýznamný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezemreverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně.Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vlivna plodnost u samic nebyl zjištěn.

Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vadya jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Citegin 200 mg obsahuje:

mannitol (E421),

trihydrát octanu sodného (E262),

kyselinu chlorovodíkovou (E507) (pro úpravu pH),

hydroxid sodný (E524) (pro úpravu pH).

Citegin 1 g obsahuje:

mannitol (E421),

trihydrát octanu sodného (E262),

kyselinu chlorovodíkovou (E507) (pro úpravu pH),

hydroxid sodný (E524) (pro úpravu pH).

6.2. Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsouuvedeny v bodě 6.6.

6.3. Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 3 roky

Rekonstituovaný roztok:

Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba apodmínky uchovávání přípravku po naředění jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by dobaneměla být delší než 24 hodin při pokojové teplotě, pokud rekonstituce (případně další ředění)neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchovávánv chladničce.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku viz bod 6.3.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Skleněná injekční lahvička typ I opatřená šedou bromobutylovou gumovou zátkou s hliníkovýmkrytem a chráničem z polypropylenu.

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

Při přípravě a zacházení s infuzním roztokem by měly být dodržovány běžné bezpečnostní zásady propráci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použitíochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannoumaskou a brýlemi.

Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde kekontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

Pokyny pro rekonstituci (a případné další ředění)

Jediným schváleným rozpouštědlem pro rekonstituci sterilního gemcitabinového prášku je injekčníroztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. S ohledem na rozpustnost jemaximální koncentrace gemcitabinu po rekonstituci 40 mg/ml. Rekonstituce v koncentracích vyššíchnež 40 mg/ml může vést k neúplnému rozpuštění a nemá se proto používat.

1.

Při rekonstituci a jakémkoli dalším ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.

Pro rekonstituci přidejte 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)bez konzervačních látek do 200mg injekční lahvičky nebo 25 ml sterilního injekčního roztokuchloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek do 1g injekční lahvičky. Celkovýobjem po rekonstituci je 5,26 ml (injekční lahvička 200 mg) nebo 26,3 ml (injekční lahvička 1 g). Koncentrace gemcitabinu je poté 38 mg/ml, včetně zohlednění objemu nevyužitelnéholyofilizovaného prášku. Protřepejte, aby se prášek rozpustil. Další ředění roztoku může býtprovedeno sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačníchlátek. Rekonstituovaný roztok je čirý bezbarvý až světle žlutý.

3.

Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Citegin 200 mg: 44/346/08-C

Citegin 1 g: 44/347/08-C

9.

DATUM REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.8.2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

5.9.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALUKrabička (1 g)

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Citegin 1 g

prášek pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 1 g.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: mannitol (E421), trihydrát octanu sodného (E262), kyselina chlorovodíková (E507) a hydroxid sodný (E542). Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

1 injekční lahvička, prášek pro přípravu infuzního roztoku

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

K intravenóznímu podání po rekonstituci.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze k jednorázovému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Rekonstituovaný roztok neuchovávejte v chladničce.

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neotevřená injekční lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Pro podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku čtěte příbalovou informaci.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vřaťte do lékarny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLCH-1106 Budapešť, Keresztúri 30-38.Maďarsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. číslo: 44/347/08-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Štítek injekční lahvičky (1 g)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Citegin 1 g

prášek pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabinum

K intravenóznímu podání po rekonstituci.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

gemcitabinum 1 g

6.

JINÉ

Logo EGIS