nahoru

Varianty

Kód	Náz.	Forma
0011473	INF CNC SOL 1X100ML/50MG	Koncentrát pro infuzní roztok, Infuze

nahoru

Příbalový létak CISPLATIN-TEVA 0,5 MG/ML

Příbalová informace

Informace pro použití. Čtěte pozorně!

CISPLATIN -TEVA 0,5 mg/ml

(cisplatinum)

infuzní roztok

Výrobce

PHARMACHEMIE B.V., Swensweg 5, Haarlem, Nizozemsko

Držitel

TEVA Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

Složení

Léčivá látka:

Cisplatinum 0,5 mg v 1 ml

10 mg, 25 mg, 50 mg a 100 mg ve 20 ml, 50 ml, 100 ml a 200 ml roztoku

Pomocné látky:

Chlorid sodný, roztok kyseliny chlorovodíkové 0,5 mol/l, voda na injekci.

Indikační skupina

Cytostatikum

Charakteristika

Cisplatina je protinádorová látka obsahující platinu. Je účinná v léčbě širokého spektra maligních onemocnění.

Působení cisplatiny je založeno na selektivní a dlouhodobé inhibici syntesy DNA v různých typech buněk.

Substance se váže na DNA a vytváří můstky mezi jednotlivými vlákny DNA i v rámci vláken a vyvolává smrt buněk v různých fázích buněčného cyklu. Přestože inhibice syntesy DNA je nejspíše hlavním mechanismem odpovědným za protinádorovou aktivitu této látky, nelze vyloučit podíl dalších mechanismů, jako např. imunosu-

presivních, radiosensitisačních a antimikrobiálních.

Mutagenita a karcinogenita

Mutagenita cisplatiny byla pozorována u bakterií. Cisplatina vyvolává chromozomové aberace v kulturách živočišných buněk. Látky s podobným mechanismem účinku a mutagenitou jako cisplatina jsou i karcinogenní.

Teratogenita

Teratogenita a embryotoxicita byla pozorována u myší.

Farmakokinetické údaje

Absorpce a distribuce

Po rychlé 15-60 minutové intravenosní infusi je okamžitě dosaženo maximálních plasmatických hladin platiny. Při podání v 6-24 hodinové infusi stoupají plasmatické koncentrace platiny postupně a vrcholu dosahují před ukončením infuse. Plocha pod křivkou nevázané látky (AUC) je stejná po podání ekvivalentní dávky intravenosní injekcí nebo 2-24 hodinovou infusí pacientům s normální funkcí ledvin a jater. Po intravenosním podání je cisplatina široce distribuována do tkání a tělesných tekutin, nejvyšší koncentrace dosahuje v ledvinách, játrech a prostatě. Nižší koncentrace byly pozorovány v močovém měchýři, svalu, varlatech, pankreatu a slezině. Cisplatina také proniká do tenkého i tlustého střeva, nadledvin, srdce, plic, lymfatických uzlin, štítné žlázy, žlučníku, thymu, mozku, mozečku, ovárií a uteru. Průnik do leukocytů a erytrocytů je minimální. Cisplatina se akumuluje v tkáních a je v nich detekována až 6 měsíců po podání poslední dávky. Látka špatně proniká do CNS. Přestože jsou hladiny cisplatiny v normální mozkové tkáni nízké, vysokých tkáňových hladin je dosahováno v intracerebrálních tumorech. Cisplatina se rychle a extensivně váže na tkáňové a plasmatické proteiny včetně albuminu, gamaglobulinů a transferinu. Vazba na tyto bílkoviny je v zásadě ireversibilní. Vazba na proteiny se zvyšuje v závislosti na čase a pouze méně než 2-10 % cisplatiny v oběhu zůstává několik hodin po i.v. podání nenavázáno.

Metabolismus

Cisplatina je rychle neenzymaticky přeměňována na inaktivní metabolity.

Poločas

Po podání i.v. bolusu dochází k bifazickému poklesu plasmatických hladin. Počáteční plasmatický poločas je 25-49 minut a terminální poločas je 58-73 hodin.

Vylučování

Cisplatina je vylučována především močí. Výrazná vazba na proteiny a v tkáních vede k prolongované nebo nekompletní exkreci s kumulativní močovou exkrecí dosahující po pěti dnech 27 až 43 %dávky. Údaje o biliárním a střevním vylučování jsou dosud nedostatečné.

Vliv snížené funkce ledvin na eliminaci cisplatiny nebyl dosud plně zhodnocen. Eliminace látky z organismu může být porušena u pacientů se sníženou renální funkcí. Některá zjištění svědčí pro to, že plasmatické hladiny volné platiny mohou být u pacientů se sníženou renální funkcí zvýšeny. Omezené údaje dále naznačují,

že cisplatina je minimálně eliminována hemodialysou.

Indikace

Cisplatina je určena k paliativní léčbě metastatických tumorů varlat, ovárií, pokročilého karcinomu močového měchýře u pacientů, kteří podstoupili patřičnou chirurgickou léčbu a radioterapii. Přípravku lze použít v monoterapii, častěji však v kombinacích s dalšími chemoterapeutiky.

Kontraindikace

Cisplatina je kontraindikována u pacientů s prokázanou alergií na cisplatinu nebo jiné látky obsahující platinu, u pacientů s poškozením ledvin nebo sluchu a u pacientů s útlumem kostní dřeně.

Těhotenství

Nebylo dosud potvrzeno, zda je cisplatina bezpečnou látkou pro podávání v těhotenství. Její užití v těhotenství je proto indikováno pouze po pečlivém zvážení možných rizik pro matku i plod. Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku by měly být upozorněny na možné riziko pro plod.

Kojení

Údaje o vylučování cisplatiny do mateřského mléka nejsou dosud k dispozici. Vzhledem k možnému poškození kojenců není kojení při léčbě cisplatinou doporučeno.

Nežádoucí účinky

Nefrotoxicita

Hlavním faktorem limitujícím výši dávky cisplatiny je kumulativní nefrotoxicita závislá na dávce. Renální toxicita byla popsána u 28 až 36 %pacientů léčených jednotlivou dávkou 50 mg/m² a je potencována aminoglykosidy a dalšími nefrotoxickými léky (viz Lékové interakce). Obyčejně druhý týden po podání dochází ke zvýšení plasmatické urey, kreatininu, kyseliny močové a k poklesu clearance kreatininu. Projevy renální toxicity jsou dlouhodobější a závažnější po opakovaném podání látky. Úprava renálních funkcí je podmínkou před podáním další léčebné kúry. Proto musí být hladiny kreatininu, urey, clearance kreatininu a hladina magnesia, natria, kalia a kalcia stanoveny před zahájením terapie a před každou následující léčebnou kúrou.

Porucha funkce ledvin je spojena s poškozením funkce tubulů. Nefrotoxické projevy cisplatiny lze snížit podáním látky v 6-8 hodinové infusi spolu s dostatečnou hydratací a osmotickou diuresou vyvolanou mannitolem.

Krvetvorba

Útlum kostní dřeně je pozorován přibližně u 30 % pacientů léčených cisplatinou. Změny cirkulujících trombocytů a leukocytů se objevují mezi 18.a 23.dnem, k úpravě dochází u většiny pacientů do 39.dne. Leukopenie a trombocytopenie jsou závažnější při použití dávek nad 50 mg/m². Anemie s poklesem hemoglobinu pod 20 g/l se vyskytuje přibližně stejně často jako trombocytopenie a leukopenie. Kromě anemie v důsledku dřeňového útlumu jsou zjišťovány Coombs pozitivní hemolytické anemie. Dojde-li k této komplikaci, je další kúra spojena se závažnější hemolysou a je třeba pečlivě zvážit rizika léčby.

Neurotoxicita

Neurotoxicita se obvykle projevuje periferní neuropatií, která se rozvíjí při dlouhodobém podávání (4-7 měsíců), ale neurologické příznaky byly popsány i po jednotlivé dávce, zvláště po podání cisplatiny ve vyšších dávkách nebo v kratších intervalech. Neurotoxicita cisplatiny se manifestuje jako parestesie s punčochovitou nebo rukavicovitou distribucí, areflexie, ztráta propriocepce a vibrační citlivosti. Ztráta motorické funkce byla též popsána. První symptomy jsou důvodem pro přerušení léčby. Předběžné údaje naznačují, že periferní neuropatie v souvislosti s cisplatinou mohou být ireversibilní. Popsána byla též autonomní neuropatie, Lhermittovo znamení, ztráta chuti a záchvaty křečí.

Ototoxicita

Ototoxicita se objevuje až u 31 % pacientů léčených 50 mg/m² cisplatiny v jednotlivé dávce. Může se manifestovat tinitem nebo ztrátou sluchu ve vyšších frekvencích (4000-8000 Hz), případně kompletní hluchotou. Projevy mohou být závažnější u dětí a po opakovaných dávkách. Ztráta sluchu může být jednostranná nebo oboustranná a ireversibilní. Ototoxicita se zvyšuje předchozím ozařováním lebky. Před zahájením terapie a před podáním každé následující kúry je nezbytné audiometrické vyšetření. Popsána byla též vestibulární toxicita.

Oční postižení

Vzácně je při standartním dávkování cisplatiny popisována neuritida optického nervu, papilární edém a korová slepota. Zlepšení nebo úplná úprava se obvykle dostavují po přerušení léčby. Po vyšších dávkách cisplatiny nebo při zkrácení intervalů mezi léčebnými kúrami bylo popsáno mlhavé vidění nebo změna vnímání barev. Změna vnímání barev se projevuje ztrátou schopnosti rozeznávat barvy především ve spektru modré a bílé. Jediným nálezem na fundu bývají nepravidelné retinální pigmentace v oblasti makuly.

Gastrointestinální systém

U většiny pacientů léčených cisplatinou se objevuje výrazná nauzea a zvracení, které může být tak silné, že je třeba přerušit léčbu. Příznaky se obvykle objeví 1-4 hodiny po podání a trvají 24 hodin. Nauzea a anorexie mohou přetrvávat i týden po podání. Jako prevence se používá metoklopramid ve vysokých dávkách.

Dentální účinky

Útlum kostní dřeně vede ke zvýšené incidenci mikrobiálních infekcí, zhoršeného hojení a krvácení z dásní. Vzácně může dojít ke stomatitidě s těžkými projevy.

Vaskulární účinky

Vzácně byla popsána vaskulární toxicita. Případy jsou klinicky heterogenní a mohou zahrnovat infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhody, trombotickou mikroangiopatii a cerebrální arteritidu. Mezi další komplikace patří Raynaudův fenomén, který se objevuje při léčbě kombinací bleomycinu s vinblastinem a cis-platinou. Dosud nebylo objasněno, zda příčinou Raynaudova fenoménu je samo onemocnění, postižení cév jinou chorobou, bleomycin, vinblastin nebo kombinace těchto faktorů.

Poruchy sérových iontů

Byla popsána hypomagnesemie, hypokalcemie, hyponatremie, hypokalemie a hypofosfatemie, které však mají souvislost spíše s poškozením renálních tubulů. U pacientů s hypomagnesemií a hypokalcemií se může objevit tetanie. K úpravě hladin elektrolytů dojde po jejich suplementaci a po přerušení léčby. Mezi další abnormality patří zvýšené hladiny plasmatického železa a syndrom nepatřičné sekrece antidiuretického hormonu.

Hyperurikemie

K hyperurikemii dochází přibližně stejně často jako ke zvýšení urey a kreatininu. Je výraznější při podání dávek vyšších než 50 mg/m² a kulminuje většinou mezi 3.a 5.dnem po podání. Dobře reaguje na podání alopurinolu.

Alergické reakce

Byly popsány anafylaktické reakce projevující se edémem v obličeji, bronchokonstrikcí, tachykardií a hypotensí několik minut po podání. Symptomy ustupují po léčbě adrenalinem, kortikosteroidy a antihistaminiky.

Lokální účinky

Vzácně jsou po intravenosním podání cisplatiny popisovány flebitidy v místě vpichu. Při extravasálním úniku látky byly pozorovány těžké celulitidy s residuální fibrosou a nekrosy kůže postihující všechny její vrstvy. Intraarteriální infuse cisplatiny může vyvolat lokální bolestivost, edém a erytém.

Jiné

Mezi vzácně uváděné toxické účinky patří postižení srdce, anorexie, zvýšení AST, vyrážka a alopecie.

Interakce

Cisplatina - aminoglykosidy: současné podávání cisplatiny s těmito látkami (např.gentamycin, kanamycin, streptomycin) vede ke zvýšenému riziku nefrotoxicity a ototoxicity.

Cisplatina - kličková diuretika: kličková diuretika vedou k aditivnímu ototoxickému účinku.

Cisplatina - antikonvulsiva: společné podávání vede k subterapeutickým plasmatickým hladinám antikonvulsiv.

Cisplatina - hypourikemika: cisplatina vyvolává vzestup kyseliny močové. Bývá nutná úprava dávek antiuretik.

Cisplatina - myelotoxické látky - radioterapie: dochází k potenciaci celkového účinku těchto látek včetně radioterapie; doporučuje se redukce dávek.

Cisplatina - vakcíny (usmrcené viry): obranné mechanismy organismu při terapii cisplatinou a také tvorba protilátek po podání vakcíny jsou oslabeny. Interval mezi imunosuprimující terapií a obnovou protilátkové odpovědi na podanou vakcínu závisí na typu imunosuprese, základním onemocnění a dalších faktorech.

Cisplatina - vakcíny (živé viry): obranné mechanismy jsou v průběhu terapie cisplatinou oslabeny a podání cisplatiny a vakcíny s živým virem může vést k potenciaci replikace viru. Rovněž je oslabena tvorba protilátek po podání vakcín. Indikaci imunisace těchto pacientů je třeba velmi pečlivě zvážit a provádět ji s největší opatrností po posouzení hematologické situace pacienta a se souhlasem lékaře odpovědného za léčbu cisplatinou.

Diagnostické interakce

Cisplatina může zvyšovat plasmatickou hladinu urey, kreatininu, transamináz a kyseliny močové.

Cisplatina může snížit clearance kreatininu, hladinu kalcia, magnesia a kalia.

Dávkování

Dávkování se v monoterapii i v kombinacích s dalšími cytostatiky pohybuje mezi 20-120 mg/m². Faktory ovlivňující velikost dávky jsou základní onemocnění, další terapie a toxické projevy u daného pacienta.

Další kúru nelze podat dokud neklesne hladina sérového kreatininu pod 130 µmol/l nebo hladina urey pod 10 µmol/l. Počet trombocytů musí být vyšší než 100 .10⁹ /l a leukocytů vyšší než 4 .10⁹ /l. Před každou kúrou je rovněž nutné audiometrické vyšetření.

Metastatické testikulární tumory - vyvolání remise

20 mg/m² intravenosně jednou denně.

Metastatické ovariální tumory

Sekvenční terapie:

50 mg/m² cisplatiny intravenosně jednou za 3 týdny (1.den)

50 mg/m² doxorubicinu intravenosně jednou za 3 týdny (1.den)

V monoterapii se podává 100 mg/m² cisplatiny intravenosně každé čtyři týdny.

Pokročilý karcinom močového měchýře

V této indikaci se podává cisplatina v monoterapii v dávce 50-70 mg/m² jednou za 3-4 týdny podle předchozí radioterapie nebo chemoterapie. U předléčených pacientů se doporučuje dávka 50 mg/m² opakovaná každé čtyři týdny.

Způsob podávání

Cisplatina není kompatibilní s infusními sety, jehlami a stříkačkami obsahujícími hliníkové části.

Při kontaktu s hliníkem vytváří cisplatina černý viditelný precipitát a ztrácí účinnost. Kompatibilní s cisplatinou je nerezová ocel typu SS304 a 316 (viz Upozornění). Cisplatina musí být podávána přísně intravenosně, nejlépe v infusi trvající 6-8 hodin. Roztoky Cisplatin-Teva 0,5 mg/ml se ředí  následujícími infúzními roztoky:

5% glukóza v 0,45% chloridu sodném s manitolem 1,875% w/v

0,9% chlorid sodný s manitolem 1,875% w/v

5% glukóza v 0,45% chloridu sodném

Před podáním látky je doporučena hydratace 1-2 litry tekutiny po dobu 8-12 hodin. Dostatečnou hydrataci je třeba zajistit i 24 hodin po podání.

Upozornění

Vzhledem k možnému rozvoji nefrotoxicity by neměla být cisplatina podávána častěji než jednou za 3-4 týdny. K prevenci rozvoje nefrotoxicity je nutná dostatečná hydratace před podáním látky. Podávají se 1-2 litry tekutin po dobu 8-12 hodin.

Dostatečnou hydrataci a diurézu je třeba zajistit i během 24 hodin po podání. Krevní obraz by měl být kontrolován jednou týdně. Pravidelně by měla být prováděna kontrola jaterních testů a neurologická vyšetření.

Předávkování

Pro cisplatinu není známé antidotum a předávkování je třeba předcházet všemi možnými způsoby.

Projevy

Nežádoucí účinky cisplatiny jsou závislé na velikosti dávky a jsou více vyjádřeny při předávkování.

Mezi nejčastější očekávané komplikace patří nefrotoxicita, ototoxicita, neurotoxicita a hematologické komplikace.

Léčba

Léčba předávkování je symptomatická. Po zjištění známek předávkování je nutné pacienta pečlivě sledovat po dobu 3-4 týdnů pro případ opožděných toxických projevů.

Uchovávání

Uchovávajte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chemická a fyzikální stabilita po naředění do infuzních roztoků

(5% glukóza v 0,45% chloridu sodném s mannitolem 1,875 w/v

0,9% chlorid sodný s mannitolem 1,875 w/v

5% glukóza v 0,45% chloridu sodném) na koncentrace 50 mg/l a 200 mg/l byla doložena na 72 hodin při teplotě 25°C, chráněno před světlem. Z mikrobiologického hlediska je však nutno přípravek použít ihned po naředění .

Manipulace

Bezpečná manipulace a používání se musí řídit speciálními opatřeními:

1. S lékem může zacházet pouze zkušený personál. Těhotné ženy nesmí s lékem zacházet vůbec.

2. S lékem se má zacházet pouze ve vybraných prostorech nejlépe v digestoři. Pracovní povrch musí být kryt absorbční podložkou na jedno použití, která je zespodu kryta plastikovou vrstvou.

3. Je třeba používat ochranné oděvy. V případě kontaktu látky s očima je třeba je vymýt velkým množstvím vody nebo fysiologického roztoku.

4. Doporučuje se používat injekční stříkačky a infusní sety s luerovým uzávěrem.

5. Všechen odpad a nepoužitý materiál, který přišel do styku s látkou, musí být umístěn do polyethylenového sáčku s dvojím uzávěrem a spálen. Tekutý odpad se musí spláchnout velkým množstvím vody.

Varování

Přípravek nesmí být používán po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Cisplatina musí být podávána přísně intravenosně a pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním protinádorových chemoterapeutik.

K zajištění správného průběhu terapie a k léčbě možných komplikací musí být dostupné adekvátní diagnostické i léčebné podmínky.

Vzhledem k možnému předávkování, které má především nefrologické a neurologické následky, musí být veškerý personál, přicházející s přípravkem do styku, seznámen s pravidly o správném používání léku.

K závažnějším projevům ototoxicity může dojít u dětí.(viz Vedlejší účinky).

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Balení

1 lahvička obsahující 20 ml, 50 ml a 100 ml,1 infusní lahev obsahující 100 ml a 200 ml.

Datum poslední revize

5.3. 2008

2/6

---

nahoru

Souhrn údajů o léku (SPC)

Souhrn údajů o přípravku

NÁZEV PŘÍPRAVKU

CISPLATIN-TEVA 0,5 mg/ml

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Cisplatinum 0,5 mg v 1 ml roztoku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

10 mg, 25 mg, 50 mg a 100 mg ve 20 ml, 50 ml, 100 ml a 200 ml roztoku.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Popis připravku: bezbarvý až slabě nažloutlý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Cisplatina je jako samostatný přípravek nebo jako součást zavedené kombinované léčby s dalšími schválenými chemoterapeutiky indikována k paliativní léčbě následujících nádorových onemocnění:

Metastazující testikulární nádory

Jako součást zavedené kombinované léčby s jinými schválenými chemoterapeutiky u pacientů s metastazujícími testikulárními nádory, kteří již byli léčeni chirurgicky a/nebo ozářením.

Metastazující ovariální nádory

Jako součást zavedené kombinované léčby s jinými schválenými chemoterapeutiky u pacientek s metastazujícími ovariálními nádory, které již byly léčeny chirurgicky a/nebo ozářením. Zavedena je kombinace cisplatiny a cyklofosfamidu.

Cisplatina jako monoterapie je indikována jako sekundární léčba u pacientek s metastazujícími ovariálními nádory, refrakterními vůči standardní chemoterapii, které dosud nebyly léčeny cisplatinou.

Pokročilý zhoubný nádor močového měchýře

Cisplatina jako monoterapie je indikována u pacientů se zhoubným nádorem močového měchýře z přechodných buněk, u něhož již není vhodná lokální léčba např. chirurgická a/nebo ozářením.

4.2. Dávkování a způsob podání

Cisplatina se podává v dávce v rozmezí 20-120 mg/m2 a podává se jako monoterapie nebo v kombinaci s cytostatiky, výhradně interavenózně infuzí v trvání 6-8 hodin. Velikost dávky určuje lékař s ohledem na léčené onemocnění, souběžně podávanou léčbu a toxické projevy u individuálního nemocného.

Doporučuje se nemocného předem hydratovat 1-2 litry tekutiny, infundované 8-12 hodin před dávkou cisplatiny. Adekvátní hydratace musí být udržována po následujících celých 24 hodin.

Opakovaná kúra cisplatiny se nesmí podat, dokud sérový kreatinin neklesne pod 130 mikromol/l (1,5 mg/100 ml) nebo urea pod 9 mmol/l (25 mg/100 ml). Hodnoty krevního obrazu musí být přijatelné (destičky > 100 000/mm3, leukocyty > 4 000/mm3). Další dávky cisplatiny se nepodávají, dokud audiometrická vyšetření nevykáže sluchovou aktivitu v mezích normálu.

Metastazující testikulární nádory: Indukce remise

Účinná kombinace pro léčbu pacientů s metastazujícím zhoubným nádorem varlat zahrnuje cisplatinu, bleomycin a vinblastin.

Terapie k navozeni remise

Cisplatina 20 mg/m2/den po 5 dní (1.-5. den) každé tři týdny; podají se 3 kúry (celkem 15 dávek).

Bleomycin 30 jednotek i.v. týdně (2. den každého týdne), podá se 12 po sobě následujících dávek (celkem 12 dávek).

Vinblastin 0,15-0,2 mg/kg tělesné váhy i.v. dvakrát týdně (1. a 2. den), každé tři týdny; podají se 4 kúry (celkem 8 dávek).

Udržovací léčba

Udržovací léčba pacientů, kteří odpověděli na výše uvedený režim, sestává z vinblastinu 0,3 mg/kg tělesné váhy i.v. každé 4 týdny po celkově 2 roky.

Metastazující ovariální nádory

Cisplatina: 50 mg/m2 intravenózně jednou každé 3 týdny (1. den).

Doxorubicin: 50 mg/m2 intravenózně jednou každé 3 týdny (1. den).

V kombinační léčbě se cisplatina a doxorubicin podávají sekvenčně.

Při monoterapii se podává 100 mg/m2 cisplatiny intravenózně každé 4 týdny.

Pokročilý zhoubný nádor močového měchýře

Cisplatinu je třeba podávat jako jediný lék. Dávkování 50-70 mg/m2 se jednou za 3-4 týdny, v závislosti na předešlé terapii ozářením nebo chemoterapii. U dříve masivně léčených pacientů se doporučuje úvodní dávka 50 mg/m2 opakovaná každé 4 týdny.

Příprava intravenózního podání

Cisplatin-Teva 0,5 mg/ml lze ředit pomocí následujících infuzních roztoků:

5% glukóza v 0,45% chloridu sodném s mannitolem 1,875 w/v

0,9% chlorid sodný s mannitolem 1,875 w/v

5% glukóza v 0,45% chloridu sodném

Roztoky cisplatiny reagují s hliníkem. Hliník se v roztoku rozpouští a tvoří s platinou černý precipitát. To vede ke ztrátě účinnosti roztoku cisplatiny. Proto se při přípravě nebo podávání cisplatiny nesmí užívat pomůcky obsahující hliník. Kompatibilní s cisplatinou je nerezová ocel typu 55304 a S5316.

4.3. Kontraindikace

Cisplatina je kontraindikována u pacientů:

- se známou přecitlivělostí na lék nebo jiné platinu obsahující sloučeniny

- s preexistujícím poškozením ledvin nebo poruchou sluchu

- s útlumem kostní dřeně

- s dehydratací.

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Varování

Cisplatina se smí podávat pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v oblasti chemoterapie zhoubných nádorů. Zajištění řádného průběhu terapie a zvládnutí eventuálních komplikací vyžaduje pohotovou dostupnost náležitého diagnostického a terapeutického vybavení.

Upozornění

Vzhledem ke kumulativní toxicitě se cisplatina nesmí podávat častěji než jednou za 3-4 týdny. Ke snížení nefrotoxicity se doporučuje provést před léčbou hydrataci 1 až 2 litry tekutin, podaných infuzně během 8 až 12 hodin, a udržovat adekvátní hydrataci a výdej moči i během 24 hodin po podání. Po podání cisplatiny je třeba týdně kontrolovat krevní obraz a sledovat funkci jater. Je nutno pravidelně provádět neurologické vyšetření.

Nauzeu a zvracení je třeba tlumit profylaktickým podáním antiemetika. Při objevení se neurologických příznaků se léčba cisplatinou musí přerušit.

Cisplatina je inkompatibilní s intravenózními sety, jehlami a stříkačkami, které obsahují hliník. Při kontaktu s hliníkem vytváří viditelný černý precipitát.

Nefrotoxicita

Cisplatina způsobuje kumulativní toxicitu, která je potencována nefrotoxickými léky, např. aminoglykosidy a antibiotiky (viz Interakce). Před zahájením léčby a před každou další kúrou je třeba vyšetřit sérový kreatinin, ureu, klírens kretininu a dále hladiny hořčíku, sodíku, draslíku a vápníku. Cisplatinu v doporučeném dávkování nelze podávat častěji než jednou za 3-4 týdny (viz Nežádoucí účinky).

Pokud není před podáním léku provedena hydratace, je hlášena renální toxicita po jediné dávce asi u jedné třetiny pacientů. Lze ji pozorovat od 2. týdne po podání a projeví se zvýšením urey, sérového kreatininu a kyseliny močové a/nebo poklesem klírens kreatininu.

Další dávku cisplatiny je možno podat až po návratu funkce ledvin k normálu.

Neurotoxicita

K závažným neuropatiím došlo u pacientů, kteří dostávali cisplatinu v dávkách vyšších nebo častěji podávaných, než jak je doporučováno, anebo po dlohodobé léčbě (4-7 měsíců). Tyto neuropatie mohou být ireverzibilní a projevují se paresteziemi na periferii končetin (ponožky-rukavice), areflexií, ztrátou propriocepce a vibračního čití. Byla hlášena i ztráta motorické funkce.

Ototoxicita

Ototoxicita se může projevit tinitem a/nebo ztrátou vysokých frekvencí a příležitostně i hluchotou. Vzhledem k tomu, že je ototoxicita cisplatiny kumulativní, je třeba pacienta audiometricky vyšetřit před zahájením léčby a opakovaně vždy před každou další dávkou léku (viz Nežádoucí účinky).

Hypersenzitivivní reakce

Byly hlášeny anafylaktoidní reakce po platině, projevující se otokem obličeje, bronchokonstrikcí, tachykardií a hypotenzí během minut podávání léku. Ke zmírnění příznaků bylo účinně užito noradrenalinu, kortikosteroidů a antihistaminik. Pacienti, kteří dostávají cisplatinu, musí být pečlivě sledováni z hlediska možného vzniku anafylaktoidních reakcí. Při aplikaci přípravku musí být dostupné náležité vybavení a léky k zvládnutí těchto příhod.

Užití u dětí

Ototoxické účinky cisplatiny mohou být u dětí závažnější (viz Nežádoucí účinky).

Užití u starších osob

Neexistují žádné specifické geriatrické informace. U starších pacientů je ovšem větší pravděpodobnost poškození ledvin v souvislosti s věkem, které vyžaduje u nemocných léčených cisplatinou redukci dávkování a pečlivé sledování krevního obrazu.

Interakce s s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Cisplatina/aminoglykosidy

Souběžné podávání cisplatiny s aminoglykosidovými antibiotiky (např. gentamicinem, kanamycinem, streptomycinem) může vyvolat zvýšenou nefrotocitu a ototoxicitu.

Cisplatina/kličková diuretika

Společné podávání cisplatiny a kličkových diuretik může mít aditivní ototoxický účinek.

Cisplatina/antikonvulziva

Během léčby cisplatinou může dojít k poklesu antikonvulziv na subklinické hladiny.

Cisplatina/antihyperurikemika

Cisplatina může zvýšit koncentrace kyseliny močové v krvi. Proto může být nezbytné upravit dávkování léků snižujících koncentraci kyseliny močové.

Cisplatina/léky s depresivním účinkem na kostní dřeň/radiační léčba

Souběžné použití může zvýšit celkový účinek této medikace a ozařování; doporučuje se snížit dávkování.

Cisplatina/vakcíny obsahující usmrcené viry: Vzhledem k tomu, že léčba cisplatinou může tlumit normální obranné mechanizmy, může být protilátková odpověď na vakcínu snížena.

Interval mezi vysazením léčby, způsobující imunosupresi, a obnovením pacientovy schopnosti odpovědět na vakcínu závisí na intenzitě a typu užitého imunosupresivního léku, na základním onemocnění a dalších faktorech. Odhaduje se, že může trvat od 3 měsíců do jednoho roku.

Cisplatina/vakcíny obsahující živé viry: Protože normální obranné schopnosti mohou být v důsledku léčby cisplatinou utlumeny, může souběžné podání vakcíny, obsahující živé viry, posílit replikaci virů vakcíny a zvýraznit jejich nežádoucí účinky a/nebo snížit pacientovu protilátkovou odpověď na vakcínu. Imunizaci těchto pacientů je možné provádět pouze s mimořádnou opatrností, po pečlivém hematologickém vyšetření a s vědomím a souhlasem lékaře, řídícího léčbu cisplatinou. Interval mezi vysazením léčby, způsobující imunosupresi, a obnovou pacientovy schopnosti odpovědět na vakcínu závisí na intenzitě a typu užitého imunosupresi působícího léku, základním onemocnění a dalších faktorech. Odhaduje se, že může trvat od 3 měsíců do jednoho roku.

Pacientům s leukémií v remisi se vakcína se živými viry podává nejdříve za tři měsíce od poslední chemoterapie. U osob, které jsou v těsném kontaktu s pacientem, zejména rodinných příslušníků, je třeba posunout imunizaci perorální vakcínou s poliovirem.

Cisplatina/etoposid

Existují ojedinělé zprávy o vzniku leukemií u nemocných léčených etoposidem v kombinaci s cisplatinou, a to jak s preleukemickou fází, tak bez ní.

Diagnostické interference

Cisplatina může zvýšit sérové hladiny močoviny, kreatininu, transazninázy AST a kyseliny močové.

Cisplatina může snížit klírens kreatininu, a hladiny kalcia, hořčíku a draslíku v séru.

4.6. Těhotenství a kojení

Užití v těhotenství

Bezpečnost užití cisplatiny v těhotenství nebyla určena. Proto lze užití léku u těhotných pacientek doporučit jen v případě, že očekávaný užitek z léčby převyšuje možná rizika pro matku a plod.

U žen v plodném věku se léčba cisplatinou zahajuje až po vyloučení těhotenství. Pacientky je nutno plně upozornit na závažné riziko pro plod, pokud by během léčby otěhotněly.

Užití v době laktace

Vzhledem k nedostatečným informacím o exkreci cytostatik do mateřského mléka a možným rizikům pro dítě se kojení po dobu užívání cisplatiny nedoporučuje.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neuvádí se.

4.8. Nežádoucí účinky

Nefrotoxicita

Hlavním toxickým účinkem cisplatiny, který limituje dávkování, je na dávce závislá, kumulativní nefrotoxicita s vývojem renální insufcience. Renální toxicita byla pozorována u 28% až 36% pacientů léčených jednorázovou dávkou 50 mg/m2. Lze ji pozorovat od 2. týdne po podání a projeví se zvýšením močoviny, kreatininu, sérové kyseliny močové a/nebo poklesem klírens kreatininu. S opakovanými kúrami léku se renální toxicity prodlužuje a nabývá na závažnosti. Další dávku cisplatiny je možno podat až po obnově normální funkce ledvin.

Porucha ledvin je dávána do souvislosti s poškozením renálních tubulů. Pro snížení nefrotoxicity se cisplatina podává v 6-8hodinové infuzi při intravenózní hydrataci a manitolem stimulované diuréze.

Hemopoetický systém

Útlum kostní dřeně byl pozorován asi u 30% pacientů léčených cisplatinou. Ke změnám počtu cirkulujících destiček a leukocytů dochází mezi 18. a 23. dnem a většina pacientů se zotaví k 39. dni. Leukopenie a trombocytopenie jsou výraznější při dávkách převyšujících 50 mg/m2. Anémie s poklesem o více než 20 g hemoglobinu/l se vyskytuje přibližně stejně často a ve stejnou dobu jako leukopenie a trombocytopenie. Vedle sekundární anémie následkem imunosuprese byla hlášena i hemolytická anémie s pozitivním Coombsovým testem. Při cisplatinou vyvolané hemolytické anémie musí lékař zvážit riziko eventuální další léčebné kúry, která může být za těchto okolností provázena zvýšenou hemolýzou.

U pacientů léčených etoposidem v kombinaci s cisplatinou byla vzácně byla hlášena akutní leukémie, které v některých případech předcházela preleukemická fáze.

Neurotoxicita

Periferní neuropatie: K závažným neuropatiím došlo u pacientů, kteří dostávali cisplatinu v dávkách vyšších nebo častěji podávaných, než jak je doporučováno, anebo po dlohodobé léčbě (4-7 měsíců). Tyto neuropatie mohou být ireverzibilní a projevují se paresteziemi na periferii končetin (ponožky-rukavice), areflexii a ztrátou propriocepce a vibračního čití. Došlo i ke ztrátě motorické funkce. Při prvním objevení se příznaků je třeba léčbu přerušit.

Je znám i vznik Lhermitteova příznaku, myelopatie dorsálních provazců a autonomní neuropatie.

Existují zprávy o ztrátě chuti jako smyslu a záchvatových stavech.

Popsány jsou svalové křeče ve formě místně ohraničených, bolestivých samovolných kontrakcí kosterních svalů, které vznikají náhle a mají krátké trvání.

Ototoxicita

Ototoxicita byla hlášena u pacientů léčených jednorázovou dávkou 50 mg/m2. Projevuje se tinitem nebo ztrátou sluchu v rozsahu vysokých frekvencí (4000 až 8000 Hz), příležitostně je postižena i schopnost vnímat zvuky charakteru normální konverzace. Ototoxické účinky mohou být závažnější u dětí, zejména mladších 12 let. Ztráta sluchu může být jednostranná nebo oboustranná a je častější a závažnější při opakování dávek. Ototoxicitu může zhoršovat předešlé nebo souběžné kraniální ozařování. Byly hlášeny i projevy vestibulární toxicity. Není jasné, zda je ototoxicita reverzibilní.

Vzhledem ke kumulativnímu charakteru ototoxických účinků cisplatiny je třeba pacienta audiometricky vyšetřit před zahájením léčby a opakovaně vždy před každou další dávkou léku.

Toxické poškození zraku

U pacientů, kteří dostávali standardní doporučené dávky cisplatiny, sporadicky došlo k optické neuritidě, edému papily a cerebrální slepotě. Po vysazení léku obvykle nastalo zlepšení a/nebo úplné zotavení. Léčebně bylo užito steroidů, někdy s manitolem, avšak účinnost této léčby nebyla určena.

Bylo popsáno neostré vidění a porušené vnímání barev po cisplatině, podávané v dávkách vyšších nebo častěji aplikovaných, než je doporučeno. Porušené vnímání barev se projevilo jako ztráta schopnosti rozlišovat barvy, zejména modrou a žlutou. Jediným nálezem při vyšetření očního pozadí je nepravidelná pigmentace sítnice v oblasti makuly.

Gastrointestinální systém

U většiny pacientů léčených cisplatinou se projeví nauzea a zvracení, které mohou být tak silné, že je nutno lék vysadit. Gastrointestinální vedlejší účinky se obvykle dostaví během 1-4 hodin po léčbě a trvají až 24 hodin. Nauzea různé intenzity může spolu s anorexií přetrvávat až týden po léčbě.

K profylaxi zvracení po léčbě cisplatinou byl podáván metoklopramid ve vysokých dávkách.

Stomatologické účinky

Útlum kostní dřeně způsobený cisplatinou může vést k zvýšenémi výskytu mikrobiální infekce, opožděnému hojení a krvácení z dásní.

Zřídka může cisplatina působit pro pacienta značně obtížnou stomatitidu.

Cévní systém

Vzácně byla hlášena vaskulární toxicita koincidující s užitím cisplatiny v kombinaci s jinými protinádorovými prostředky. Tyto příhody jsou klinicky nesourodé a mohou zahrnovat infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhody, trombotickou mikroangiopatii nebo mozkovou arteritidu. Výklad mechanizmu vzniku těchto cévních komplikací je různý. Existují také zprávy o Raynaudově fenomenu u pacientů léčených kombinací bleomycinu s vinblastinem nebo kombinací bleomycinu s vinblastinem a cisplatinou. Byl vysloven názor, že hypomagnesémie, koincidující s užitím cisplatiny, může být přídatným, ač ne hlavním faktorem souvisejícím s touto příhodou. Nicméně v současnosti není známo, zda příčinou Raynaudova fenoménu je v těchto případech nemoc, existující cévní poškození, bleomycin, vinblastin, hypomagnesemie nebo kombinace těchto faktorů.

Poruchy elektrolytů v séru

Byla zjištěna hypomagnesémie, hypokalcémie a hypofostatémie, pravděpodobně související s poškozením renálních tubulů. U pacientů s hypokalcémií a hypomagnesémií se příležitostně vyskytla tetanie. Normální hladiny sérových elektrolytů mohou být obnoveny jejich suplementací a vysazením cisplatiny.

Byla popsána zvýšená hladina plazmatického železa a syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu.

Hyperurikémie

Hyperurikémie je přibližně stejně často hlášena jako zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu. Je výraznější po dávkách vyšších než 50 mg/m2 a nejvyšší hladiny kyseliny močové obvykle nastávají mezi 3. a 5. dnem po podání dávky. Léčba allopurinolem hladinu kyseliny močové účinně snižuje.

Hematologické účinky

U pacientů léčených cisplatinou může dojít k útlumu kostní dřeně. Nejnižší počty cirkulujících destiček a leukocytů se objevují mezi 18. až 23. dnem (rozmezí 7,5 - 45) a většina pacientů se zotaví k 39. dni (13 - 62).

Anémie (s poklesem o více než 20 g hemoglobinu/l) je pozorována přibližně stejně často a ve stejnou dobu jako leukopenie a trombocytopenie, které jsou výraznější po vyšších dávkách cisplatiny.

Vedle sekundární anémie následkem imunosuprese byla hlášena i hemolytická anémie s pozitivním Coombsovým testem. V přítomnosti cisplatinou vyvolané hemolytická anémie může být podání další kúry léčby provázeno zvýšenou hemolýzou.

Ojediněle byl u lidí hlášen vývoj akutní leukémie v koincidenci s užitím cisplatiny. Cisplatina byla v popsaných případech většinou podávána v kombinaci s jinými leukemogenními prostředky.

Leukemogenní efekt

Akutní leukémie, které v některých případech předcházela preleukemická fáze, byla vzácně hlášena u pacientů léčených etoposidem, kombinovaným s dalšími antineoplastickými léky včetně cisplatiny.

Hypersenzitivita

(viz též Zvláštní upozornění)

---