Certican 0,75 Mg Tablety

Kód 0016986 ( )
Registrační číslo 59/ 016/05-C
Název CERTICAN 0,75 MG TABLETY
Režim prodeje na lékařský předpis
Stav registrace registrovaný léčivý přípravek
Držitel registrace Novartis s.r.o., Praha, Česká republika
ATC klasifikace

nahoru

Varianty

Kód Náz. Forma
0016985 POR TBL NOB 100X0.75MG Tableta, Perorální podání
0016986 POR TBL NOB 250X0.75MG Tableta, Perorální podání
0016983 POR TBL NOB 50X0.75MG Tableta, Perorální podání
0016984 POR TBL NOB 60X0.75MG Tableta, Perorální podání

nahoru

Příbalový létak CERTICAN 0,75 MG TABLETY

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls220818/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Certican 0,25 mg tablety Certican 0,75 mg tablety

Certican 1 mg tablety

Everolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat znovu přečíst.

Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Certican a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Certican užívat

3.

Jak se Certican užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Certican uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE CERTICAN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Léčivou látkou přípravku Certican je everolimusum. Certican patří do skupiny léků známých jako imunosupresiva. Užívá se proto, aby zabránil imunitnímu systému těla odmítnout transplantovanou ledvinu, srdce nebo játra. Certican se užívá ještě s dalšími léky, jako je cyklosporin při transplantaci ledvin a srdce, takrolimus při transplantaci jater a kortikosteroidy. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CERTICAN UŽÍVAT

Neužívejte Certican

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na everolimus nebo na kteroukoli další složku Certicanu uvedenou v bodu 6 této příbalové informace;

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na sirolimus.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, řekněte to svému lékaři a neužívejte Certican. Zvláštní pozornosti při použití Certicanu je zapotřebí:

Léky, které tlumí imunitní systém (jako Certican), snižují schopnost organismu bojovat s infekcí. Je doporučené konzultovat s Vaším lékařem nebo transplantačním centrem v případě horečky, malátnosti nebo místních příznaků jako je kašel, pocit pálení při močení, které jsou závažné nebo trvají více dní nebo v případě příznaků zmatenosti, poruch řeči, ztráty paměti, bolesti hlavy, poruch zraku a záchvatů (progresivní multifokální leukoencefalopatie-PML).

Pokud jste v nedávné době podstoupil(a) chirurgický zákrok nebo pokud stále máte nezahojenou operační ránu, může Certican zvýšit riziko obtíží při hojení ran.

Léky, které tlumí imunitní systém (jako Certican), zvyšují riziko vzniku karcinomů, především kůže a lymfatického (mízního) systému. Měl(a) byste nosit přiměřené oblečení a často aplikovat ochranný sluneční krém s vysokým ochranným faktorem, abyste omezil(a) expozici slunečnímu záření a UV paprskům.

Váš lékař Vám bude pečlivě kontrolovat funkci ledvin, hladinu krevních tuků (lipidů) a cukru ve Vaší krvi, stejně jako hladinu proteinů ve Vaší moči.

Jestliže trpíte nebo jste někdy v minulosti trpěl(a) onemocněním jater, informujte o tom, prosím, lékaře. Lékař může upravit dávkování Certicanu.

Pokud se u Vás objeví dýchací potíže (např. kašel, obtíže s dechem a sípání), informujte, prosím, svého lékaře. Lékař může rozhodnout, zda a jak je nutno pokračovat v léčbě přípravkem Certican a/nebo zda budete užívat další léky, aby se stav upravil.

Certican může u mužů snižovat možnost otcovství snížením tvorby spermií. Účinek je obecně dočasný (vratný). Muži, kteří by chtěli počít dítě, by měli konzultovat svou léčbu se svým lékařem.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky: Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některé léky mohou ovlivňovat působení Certicanu. Především byste měl(a) lékaře informovat o tom, že užíváte některý z následujících léků:

imunosupresivní léky (léky potlačující funkci imunitního systému) jiné než cyklosporin, takrolimus nebo kortikosteroidy,

antibiotika jako rifampicin, rifabutin, klaritromycin, erythromycin nebo telitromycin,

antivirotika jako ritonavir, efavirenz, nevirapin užívaný k léčbě AIDS, nelfinavir, indinavir nebo amprenavir,

přípravky používané pro léčbu plísňových infekcí jako vorikonazol, flukonazol, ketokonazol nebo itrakonazol,

přípravky na léčbu epilepsie jako fenytoin, fenobarbital nebo karbamazepin,

přípravky na léčbu vysokého krevního tlaku nebo problémů se srdcem jako verapamil, nikardipin nebo diltiazem,

přípravky na snížení cholesterolu v krvi jako atorvastatin, pravastatin nebo fibráty,

přípravky k léčbě akutních záchvatů nebo používané jako sedativa před nebo v průběhu chirurgického zákroku nebo jiných lékařských výkonů, jako je midazolam,

třezalku, rostlinný přípravek pro léčbu deprese a jiných onemocnění,

pokud máte být očkován(a), řekněte to nejdříve svému lékaři.

Užívání Certicanu s jídlem a pitím Přítomnost jídla může ovlivnit, kolik Certicanu je vstřebáno. Pro udržení stálé hladiny užívejte Certican stále stejně, buď s jídlem nebo nalačno. Certican neužívejte s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem, protože to může ovlivňovat jeho účinek v těle. Těhotenství a kojení Jste-li těhotná, neužívejte Certican, pokud lékař nerozhodne, že to je nezbytné. Během léčby Certicanem a ještě dalších 8 týdnů po skončení léčby musíte užívat účinnou antikoncepci. Pokud si myslíte, že jste těhotná, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete Certican užívat. Během užívání Certicanu byste neměla kojit. Není známo, zda Certican přestupuje do mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Důležité informace o některých složkách Certicanu

Certican tablety obsahuje laktózu. Pokud nesnášíte některé cukry (glukózu, galaktózu, laktózu), informujte o tom lékaře dříve, než začnete Certican užívat. 3.

JAK SE CERTICAN UŽÍVÁ

Váš lékař přesně stanoví dávku Certican, jakou budete užívat a kdy ji budete užívat. Vždy užívejte Certican přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jakou dávku budete užívat Obvyklá úvodní dávka je 1,5 mg/den po transplantaci ledvin a srdce a 2 mg/den po transplantaci jater. Je obvykle rozdělena do dvou dílčích dávek, jedna ráno a jedna večer. Jak se Certican užívá Certican se polyká. Tablety nedrťte. Tablety polykejte celé a zapíjejte je sklenicí vody. Po transplantaci ledvin a srdce byste měl(a) tablety užívat spolu s cyklosporinem pro mikroemulzi. Po transplantaci jater byste měl(a) tablety užívat spolu s takrolimem. Po transplantaci ledvin a srdce byste měl(a) první dávku užít co nejdříve po transplantaci. Po transplantaci jater byste měl(a) první dávku užít asi 4 týdny po transplantaci. Nezaměňujte Certican tablety za Certican tablety pro přípravu suspenze, aniž byste o tom informoval(a) lékaře. Sledování během léčby Certicanem Lékař může dávku Certicanu upravit podle jeho hladiny v krvi a podle Vaší reakce na léčbu. Lékař Vám bude pravidelně provádět krevní testy pro kontrolu hladin everolimu a cyklosporinu v krvi. Lékař bude také pravidelně sledovat funkci ledvin, tuky v krvi, cukr v krvi a také hladinu proteinů v moči. Jestliže jste užil(a) více Certicanu, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), vyhledejte ihned lékaře. Jestliže jste zapomněl(a) užít Certican Jestliže jste zapomněl(a) Certican užít, vezměte si jej, jakmile si na to vzpomenete a dále pokračujte v užívání Certicanu v obvyklou dobu. Poraďte se s lékařem. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Jestliže jste přestal(a) užívat Certican Lék nepřestávejte užívat, dokud Vám to lékař neřekne. Budete tento přípravek potřebovat, dokud bude třeba zabránit odmítnutí Vaší transplantované ledviny nebo srdce. Přestanete-li Certican užívat, zvýší se riziko, že Vaše tělo odmítne transplantovaný orgán. Starší lidé (65 let a starší) Jsou omezené zkušenosti s užíváním Certicanu u starších osob. Děti a mladiství (2 – 17 let věku) Certican není určen pro užití u dětí a mladistvých, protože není dostatek zkušeností s užíváním tohoto přípravku v této věkové skupině. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Certican nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Protože je Certican užíván společně s jinými léky, není vždy možné nežádoucí účinky přímo a s jistotou přisoudit samotnému přípravku Certican. Následující nežádoucí účinky potřebují okamžité lékařské ošetření:

zápal plic,

infekce,

alergická reakce,

horečka a podlitiny pod kůží, které mohou vypadat jako červené tečky, může se objevit nevysvětlitelná únava, zmatenost, zežloutnutí kůže nebo očí, menší množství moči (trombotická mikroangiopatie, hemolyticko-uremický syndrom).

Pokud se u Vás projeví některý z následujících nežádoucích účinků:

přetrvávající nebo zhoršující se plicní/dýchací symptomy jako kašel, potíže s dýcháním nebo sípání,

horečka, nevolnost, bolesti na hrudi nebo břicha, zimnice, bolesti při močení,

otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla;

spontánní tvorba modřin nebo krvácení bez zjevného důvodu,

obtíže s polykáním,

vyrážka,

bolest, nezvyklá horkost, otoky nebo výtoky z pooperační rány,

měl/a byste přestat Certican užívat a kontaktovat ihned lékaře. Další hlášené nežádoucí účinky zahrnují: Velmi časté (postihují více než 1 pacienta z 10)

infekce (virové, bakteriální a plísňové);

infekce horních cest dýchacích, jako je zánět hltanu a běžné nachlazení;

zvýšení hladiny tuků (lipidů, cholesterolu a triglyceridů) v krvi;

snížení počtu bílých krvinek s následným zvýšením rizika infekcí;

nahromadění tekutiny v osrdečníkovém vaku, které, pokud je závažné, může snížit schopnost srdce pumpovat krev do krevního oběhu;

nahromadění tekutiny na/v plicích/hrudní dutině, které by Vám mohlo, pokud je závažné, způsobit dušnost;

vznik diabetu (vysoká hladina cukru v krvi);

vysoký krevní tlak;

bolest žaludku (břicha);

hromadění tekutiny v tkáních;

kýla v místě jizvy po chirurgickém zákroku.

Časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100)

infekce močových cest, otrava krve;

infekce ran;

infekce dolních cest dýchacích, jako jsou plicní infekce;

nízký počet červených krvinek a krevních destiček;

krvácivé problémy;

poškození ledvin s nízkým počtem krevních destiček a nízkým počtem červených krvinek s nebo bez vyrážky (trombocytopenická purpura/hemolytický uremický syndrom);

průjem;

nevolnost (nauzea);

zvracení;

zánět slinivky;

celková bolest;

bolest v uchu, nose nebo krku;

krevní sraženiny (trombóza);

sraženiny v cévách ledvin, které mohou být nejčastější příčinou odvržení transplantátu během prvních 30 dnů po transplantaci;

pokles počtu krevních buněk (příznaky mohou zahrnovat slabost, vznik podlitin a časté infekce);

cysta obsahující lymfu;

akné;

špatné hojení ran;

kopřivka a jiné alergické příznaky (angioedém);

vředy v ústech;

proteiny v moči;

impotence.

Méně časté (postihující méně než 1 pacienta ze 100 a více než 1 pacienta z 1 000)

bolesti svalů;

vyrážka;

pokles počtu červených krvinek;

nízké hladiny testosteronu (pohlavní hormon);

zánět plic;

zánět jater;

žloutenka;

zvýšené jaterní testy;

poškození ledvin;

zánět ledvin.

Vzácné (postihující méně než 10 a více než 1 pacienta z 10 000)

abnormální ukládání proteinů v plicích (příznaky mohou zahrnovat vytrvalý suchý kašel, únavu, dušnost);

zánět cév.

Navíc se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, které si neuvědomujete, jako jsou abnormální výsledky laboratorních testů, včetně funkčních testů ledvin. Během Vaší léčby Certicanem bude lékař pravidelně provádět tyto testy, aby mohl sledovat případné změny. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK CERTICAN UCHOVÁVAT

Certican uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Certican neužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za Použitelné do:. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Certican uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Nepoužívejte Certican, pokud si všimnete poškození obalu nebo jiné známky poškození.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Certican obsahuje

Léčivou látkou je everolimus. Jedna tableta obsahuje 0,25 mg; 0,5 mg; 0,75 mg nebo 1,0 mg, everolimu.

Pomocnými látkami jsou:

-

Certican 0,25 mg tablety: butylhydroxytoluen (E 321), magnesium-stearát, monohydrát laktosy (2 mg), hypromelosa, krospovidon, laktosa (51 mg).

-

Certican 0,75 mg tablety: butylhydroxytoluen (E 321), magnesium-stearát, monohydrát laktosy (7 mg), hypromelosa, krospovidon, laktosa (112 mg).

-

Certican 1,0 mg tablety: butylhydroxytoluen (E 321), magnesium-stearát, monohydrát laktosy (9 mg), hypromelosa, krospovidon, laktosa (149 mg).

Jak Certican vypadá a co obsahuje toto balení

CERTICAN 0,25 mg tablety jsou bílé až nažloutlé, mramorované, kulaté, ploché se zkosenými okraji: s vyrytým „C“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.

CERTICAN 0,75 mg tablety jsou bílé až nažloutlé, mramorované, kulaté, ploché se zkosenými okraji s vyrytým „CL“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.

CERTICAN 1 mg tablety jsou bílé až nažloutlé, mramorované, kulaté, ploché se zkosenými okraji s vyrytým „CU“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.

Certican tablety se dodávají v obalech obsahujících 50, 60, 100 nebo 250 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Certican je také dostupný ve formě tablet pro přípravu suspenze. Držitel rozhodnutí o registraci / výrobce: Novartis s.r.o., Praha, Česká republika Tento přípravek je registrován v dalších státech pod následujícími názvy: Rakousko

Certican

Belgie

Certican

Kypr

Certican

Česká republika

Certican

Dánsko

Certican

Estonsko

Certican

Finsko

Certican

Francie

Certican

Německo

Certican

Řecko

Certican

Maďarsko

Certican

Island

Certican

Itálie

Certican

Lotyšsko

Certican

Lichtenštejnsko

Certican

Litva

Certican

Malta

Certican

Nizozemsko

Certican

Norsko

Certican

Polsko

Certican

Portugalsko

Certican

Slovenská republika Certican Slovinsko

Certican

Španělsko

Certican

Švédsko

Certican

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 17.10.2012


nahoru

Souhrn údajů o léku (SPC)

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls220818/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

CERTICAN 0,25 mg tablety CERTICAN 0,75 mg tablety CERTICAN 1 mg tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje everolimusum 0,25/0,75/1,0 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta Tablety jsou bílé až nažloutlé, mramorované, kulaté, ploché se zkosenými okraji. CERTICAN 0,25 mg tablety: s vyrytým „C“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé CERTICAN 0,75 mg tablety: s vyrytým „CL“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé CERTICAN 1 mg tablety: s vyrytým „CU“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Transplantace ledvin a srdce Certican je indikován k profylaxi odmítnutí transplantovaného orgánu u dospělých pacientů s malým nebo středním imunologickým rizikem přijímajících alogenní transplantát ledvin nebo srdce. Při transplantaci ledvin a srdce by měl být Certican užíván v kombinaci s cyklosporinem pro mikroemulzi a kortikosteroidy. Transplantace jater Certican je indikován k profylaxi odmítnutí transplantovaného orgánu u pacientů přijímajících transplantát jater. Při transplantaci jater by měl být Certican užíván v kombinaci s takrolimem a kortikosteroidy. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba Certicanem může být zahájena a udržována pouze lékařem, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou po transplantaci orgánů a který má možnost monitorovat hladinu everolimu v krvi. Dospělí: Doporučená zahajovací dávka u pacientů po transplantaci ledvin a srdce je obvykle 0,75 mg 2x denně, podaná co nejdříve po transplantaci. Doporučená zahajovací dávka u pacientů po transplantaci jater je 1 mg 2x denně přibližně 4 týdny po transplantaci.

Denní dávka Certicanu má být podávána vždy perorálně, rozdělená do dvou dávek, vždy stejně buď s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2) a ve stejném čase jako cyklosporin pro mikroemulzi nebo takrolimus (viz Monitorování hladiny léku v krvi). Certican je určen pouze pro perorální podání. Certican tablety se polykají celé, nedrtí se, ani se nekoušou a zapíjejí se sklenicí vody. Pro pacienty, kteří nemohou tablety polykat celé, je k dispozici Certican tablety pro přípravu suspenze (viz Certican tablety pro přípravu suspenze, SPC). U pacientů, kteří užívají Certican, může být nutná úprava dávky na základě dosažené hladiny léku v krvi, snášenlivosti, individuální léčebné odpovědi, změně souběžné léčby a klinického stavu pacienta. Úprava dávky může být prováděna v intervalu 4 – 5 dnů (viz Monitorování hladiny léku v krvi). Pacienti černé pleti: Incidence příhod akutní rejekce potvrzené biopticky byla významně vyšší u pacientů černé rasy po transplantaci ledvin než u pacientů bílé rasy. Existuje však jen málo informací, které by indikovaly, že pacienti černé rasy vyžadují vyšší dávky Certicanu k dosažení stejné účinnosti jako pacienti světlé rasy (viz bod 5.2). V současné době je jen omezené množství údajů o účinnosti a bezpečnosti Certicanu u pacientů černé rasy, které by u těchto pacientů dovolovaly specifické doporučení pro užití everolimu. Pediatrická populace: S podáváním Certicanu dětem a mladistvým není dosud dostatek zkušeností, aby jeho užití u této skupiny pacientů mohlo být doporučeno. U dětských pacientů po transplantaci ledvin je jen omezené množství informací (viz bod 5.2). Staří pacienti (≥ 65 let): Klinické zkušenosti u pacientů starších než 65 let jsou omezené. Přestože je množství údajů omezené, nejsou zřejmé rozdíly ve farmakokinetice everolimu u pacientů ve věku ≥ 65 až 70 let (viz bod 5.2). Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin: Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2). Pacienti se zhoršenou funkcí jater: U pacientů se zhoršenou funkcí jater musí být hladina everolimu v krvi pečlivě monitorována. U pacientů s mírně zhoršenou funkcí jater (Child-Pugh třída A) musí být dávka snížena na přibližně dvě třetiny normální dávky. U pacientů se středně závažně zhoršenou funkcí jater (Child-Pugh třída B) musí být dávka snížena na přibližně polovinu normální dávky. U pacientů se závažným poškozením funkce jater (Child-Pugh třída C) musí být dávka snížena na přibližně třetinu normální dávky. Další titrace dávky je založena na monitorování hladiny léku v krvi (viz bod 5.2). Snížené dávky zaokrouhlené na nejbližší sílu tablety jsou uvedeny v tabulce: Tabulka 1

Snížená dávka Certicanu u pacientů s poškozením funkce jater

Normální funkce

jater

Mírné poškození

funkce jater

(Child-Pugh A)

Středně závažné

poškození funkce

jater

(Child-Pugh B)

Závažné

poškození funkce

jater

(Child-Pugh C)

Transplantace ledvin a srdce

0,75 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně

0,5 mg 2x denně

0,25 mg 2x denně

Transplantace jater

1 mg 2x denně

0,75 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně

0,5 mg 2x denně

Monitorování hladiny léku v krvi: Doporučuje se rutinně monitorovat terapeutickou hladinu everolimu v celé krvi. Na základě analýzy expozice účinnosti a expozice bezpečnosti bylo u pacientů dostávajících everolimus zjištěno, že u pacientů s hladinou everolimu v celé krvi ≥ 3,0 ng/ml byla biopticky prokázána nižší incidence rejekce transplantované ledviny, srdce a jater, než u pacientů s dolní hladinou nižší než 3,0 ng/ml. Doporučená horní hranice terapeutického rozmezí byla 8 ng/ml. Expozice vyšší než 12 ng/ml nebyla studována. Tato doporučená rozmezí koncentrací everolimu jsou založena na chromatografické metodě stanovení.

Monitorování koncentrace everolimu v krvi je zvlášť důležité u pacientů se zhoršením jaterních funkcí, během souběžné léčby silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, při změně složení a/nebo při významném snížení dávky cyklosporinu (viz bod 4.5). Po aplikaci přípravku Certican tablety pro přípravu suspenze může být koncentrace everolimu lehce snížena. Optimální úprava dávkování Certicanu by měla být založena na základě hladin získaných po > 4 - 5 dnech po předchozí úpravě dávky. Existuje vzájemné ovlivňování cyklosporinu a everolimu; jestliže je expozice cyklosporinem výrazně snížena, mohou hladiny everolimu následně klesnout (minimální koncentrace < 50 ng/ml). U pacientů s poškozenou funkcí jater by měly být hladiny udržovány v horní části rozmezí expozice 3-8 ng/ml. Po zahájení léčby nebo při změně dávky je třeba monitorovat hladiny každých 4-5 dnů, dokud 2 následná měření neprokážou stabilní koncentraci everolimu, neboť prodloužený biologický poločas everolimu u pacientů s poškozením funkce jater oddaluje dobu dosažení ustáleného stavu (viz body 4.4 a 5.2). Úprava dávkování by měla být založena na ustálených koncentracích everolimu. Doporučené dávkování cyklosporinu při transplantaci ledvin: Certican by neměl být dlouhodobě užíván při plném dávkování cyklosporinu. U pacientů po transplantaci ledvin léčených Certicanem může snížení expozice cyklosporinu zlepšit funkci ledvin. Na základě zkušeností získaných ve studii A2309 by mělo být snižování expozice cyklosporinu zahájeno okamžitě po transplantaci s následujícími doporučenými minimálními hladinami v celé krvi: Transplantace ledvin: doporučené rozmezí cílových minimálních hladin cyklosporinu

Cílová C0 cyklosporinu

(ng/ml)

Měsíc 1

Měsíce 2-3

Měsíce 4-5

Měsíce 6-12

Skupiny Certicanu

100-200

75-150

50-100

25-50

(Naměřené hladiny C0 a C2 jsou uvedeny v bodě 5.1 Farmakodynamické vlastnosti) Před snížením dávky cyklosporinu je nutné zajistit, aby dolní hladiny koncentrace everolimu v rovnovážném stavu v krvi byly rovny nebo vyšší než 3 ng/ml. Existuje jen omezené množství údajů o dávkování Certicanu a cyklosporinu, kdy jeho hladina minimální koncentrace je v udržovací fázi nižší než 50 ng/ml nebo hladiny C2 jsou méně než 350 ng/ml. U pacientů, kteří netolerují snížení expozice cyklosporinu, je nutné znovu zhodnotit pokračování v léčbě Certicanem. Doporučené dávkování cyklosporinu při transplantaci srdce: U pacientů po transplantaci srdce musí být v udržovací fázi, podle tolerance, dávka cyklosporinu snížena, aby se zlepšila funkce ledvin. Jestliže je zhoršování funkce ledvin progresivní nebo jestliže vypočítaná clearance kreatininu je < 60 ml/min., musí být upraven léčebný režim.:U pacientů po transplantaci srdce může být dávka cyklosporinu stanovena podle průměrných hladin cyklosporinu v krvi (viz tabulka „B253: Přehled statistik minimálních (C0) hladin cyklosporinu A (CsA )“ v bodě 5.1). U pacientů po transplantaci srdce existuje jen omezené množství údajů o dávkování Certicanu s cyklosporinem při minimálních koncentracích (C0) 50-100 ng/ml po 12 měsících. Před snížením dávky cyklosporinu je nutné zajistit, aby průměrné koncentrace (C0) everolimu v rovnovážném stavu v krvi byly rovny nebo vyšší než 3 ng/ml. Doporučené dávkování takrolimu při transplantaci jater: Pacienti po transplantaci jater by měli mít sníženou expozici takrolimu, aby se minimalizoval nefrotoxický efekt CNI. Přibližně 3 týdny po zahajovací dávce takrolimu v kombinaci s Certicanem by měla být dávka takrolimu snižována s cílem dosažení hladin takrolimu v krvi 3-5 ng/ml. V kontrolovaných klinických studiích bylo úplné vysazení takrolimu spojeno se zvýšeným rizikem akutní rejekce. V kontrolovaných klinických studiích nebyl Certican hodnocen s plnou dávkou takrolimu.

4.3

Kontraindikace

Certican je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na everolimus, sirolimus nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Řízení imunosuprese V klinických studiích byl Certican podáván společně s cyklosporinem pro mikroemulzi, basiliximabem nebo s takrolimem a kortikosteroidy. V kombinaci s jinými než těmito imunosupresivními látkami nebyl Certican dostatečně zkoumán. U pacientů s vysokým imunologickým rizikem nebyl Certican dostatečně studován. Kombinace s indukcí thymoglobulinem Striktní pozornost se doporučuje při užívání thymoglobulinové indukce (králičí antithymocytární globulin) a Certican/cyklosporin/steroidního režimu. V klinickém hodnocení u příjemců srdečního transplantátu (Studie A2310, viz bod 5.1), byl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí včetně fatální infekce během prvních 3 měsíců po transplantaci u podskupiny pacientů, kteří užívali králičí antithymocytární globulin. Závažné a oportunní infekce Pacienti, kteří jsou léčeni imunosupresivními přípravky, včetně Certicanu, jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu infekcí (bakteriálních, mykotických, virových, protozoárních). Mezi oportunní infekce, ke kterým může být imunosuprimovaný pacient náchylný, patří infekce polyomavirem, zahrnující s virem BK asociovanou nefropatii a potenciálně fatální s infekcí JC virem asociovaná progresivní mnohočetná leukoencefalopatie (PML). Tyto infekce, často související s celkovou imunosupresní zátěží, by měly být zvažovány v diferenciální diagnostice pacientů se zhoršující se funkcí ledvinného štěpu nebo neurologickými příznaky. U pacientů léčených Certicanem byly hlášeny fatální infekce a sepse (viz bod 4,8). V klinických studiích s Certicanem byla po transplantaci doporučena antimikrobiální profylaxe proti pneumonii způsobované Pneumocystis jiroveci (carinii) a profylaxe proti cytomegaloviru (CMV), zvláště u pacientů se zvýšeným rizikem vzniku oportunních infekcí. Poškození funkce jater U pacientů s poškozením funkce jater se doporučuje pečlivě monitorovat minimální hladiny everolimu v plné krvi (C0) a upravit dávku everolimu (viz bod 4.2). Vzhledem k dlouhému poločasu everolimu u pacientů s jaterním poškozením (viz bod 5.2) by po zahájení léčby nebo po změně dávky mělo být prováděno terapeutické monitorování everolimu, dokud nebude dosaženo ustálených koncentrací. Interakce s perorálními substráty CYP3A4 Opatrnosti je třeba, pokud je Certican podáván současně s perorálními substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů). Pacienti by měli být sledováni pro výskyt nežádoucích účinků popsaných v informaci o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5). Interakce se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonaviru) a induktorů (např. rifampicinu, rifabutinu) se nedoporučuje, pokud přínos nepřeváží riziko. Kdykoli jsou současně s everolimem podávány ať induktory nebo inhibitory CYP3A4, a i po jejich vysazení, se doporučuje sledovat minimální hladiny koncentrace everolimu v celé krvi (viz bod 4.5). Lymfomy a jiné malignity

U pacientů, kteří jsou léčeni imunosupresivními přípravky, včetně Certicanu, je zvýšené riziko vývoje lymfomů nebo jiných malignit, především kůže (viz bod 4.8). Zdá se, že absolutní riziko souvisí s délkou a intenzitou imunosuprese, spíše než s použitím specifického léku. Pro možnost vývoje kožních malignit by měli být pacienti pravidelně sledováni a mělo by jim být doporučeno, aby minimalizovali možnost vystavování se UV záření a slunění a aby používali účinné ochranné krémy na opalování. Hyperlipidemie Podávání Certicanu s cyklosporinem pro mikroemulzi nebo takrolimem pacientům po transplantaci souviselo se zvýšením cholesterolu a triglyceridů v séru, což může vyžadovat léčebné opatření. U pacientů, kteří užívají Certican, by měla být sledována hladina lipidů a pokud je to nutné, měli by být léčeni hypolipidemiky a měla by jim být upravena také dieta (viz bod 4.5). U pacientů s diagnostikovanou hyperlipidemií ještě před zahájením imunosupresivní léčby, včetně Certicanu, je nutné zvážit riziko/přínos léčby. U pacientů se závažnou refrakterní hyperlipidemií je obdobně nutné znovu přehodnotit riziko/přínos léčby a pokračování v léčbě Certicanem. Pacienti, kteří jsou léčeni inhibitory HMG-CoA reduktázy a/nebo fibráty, by měli být sledováni pro možnost výskytu rabdomyolýzy nebo jiných nežádoucích účinků, tak jak jsou popsány v SPC těchto přípravků (viz bod 4.5). Angioedém Certican je dáván do souvislosti s rozvojem angioedému. Ve většině hlášených případů pacienti zároveň užívali ACE inhibitory. Everolimus a renální dysfunkce indukovaná inhibitory kalcineurinu U pacientů po transplantaci ledvin a srdce zvyšuje Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu riziko poškození funkce ledvin. Při použití kombinace Certicanu a cyklosporinu je vyžadováno snížení dávky cyklosporinu, aby se předešlo poškození ledvin. U pacientů se zvýšenou hladinou kreatininu v séru je nutné uvažovat o vhodné úpravě imunosupresivního režimu léčby, zvláště pak o snížení dávky cyklosporinu. U pacientů po transplantaci jater nebylo prokázáno, že by Certican s redukovanou expozicí takrolimu zhoršoval renální funkce v porovnání se standardní expozicí takrolimu. Pravidelná kontrola funkce ledvin se doporučuje u všech pacientů. Zvláštní opatrnost je také nutná při souběžném podávání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mají škodlivý vliv na funkci ledvin. Proteinurie Použití Certicanu s inhibitory kalcineurinu u pacientů s transplantací je spojeno se zvýšenou proteinurií. Riziko se zvyšuje se zvyšujícími se krevními hladinami everolimu. U pacientů po transplantaci ledvin s mírnou proteinurií na udržovací imunosupresivní léčbě zahrnující inhibitor kalcineurinu (CNI) byly hlášeny případy zhoršení proteinurie při náhradě CNI přípravkem Certican. Změny byly po vysazení přípravku Certican a navrácení CNI reverzibilní. Bezpečnost a účinnost konverze z CNI na Certican nebyla u těchto pacientů stanovena. Pacienti užívající Certican by měli být sledováni s ohledem na možný rozvoj proteinurie. Trombóza ledvinného štěpu Bylo popsáno zvýšené riziko tepenné a žilní trombózy ledviny vedoucí ke ztrátě štěpu, především během prvních 30 dnů po transplantaci. Komplikace hojení ran Certican, stejně jako jiné inhibitory mTOR, může zhoršit hojení a zvýšit incidenci postransplantačních komplikací, jako je například dehiscence rány, tekutinová kolekce nebo infekce rány, které mohou vyžadovat další chirurgickou léčbu. Lymfokéla je nejčastěji hlášenou podobnou příhodou u příjemců renálních transplantací a bývá častější u pacientů s vyšším BMI. U příjemců transplantace srdce je

zvýšená incidence perikardiálních a pleurálních výpotků. U příjemců transplantace jater je zvýšená incidence kýly v jizvě. Trombotická mikroangiopatie / Trombotická trombocytopenická purpura / Hemolytický uremický syndrom Současné podávání přípravku Certican a inhibitoru kalcineurinu (CNI) může zvýšit riziko CNI indukovaného hemolyticko uremického syndromu/trombotické trombocytopenické purpury/trombotické mikroangiopatie. Očkování Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování. Během léčby imunosupresivy, včetně everolimu, může být očkování méně účinné. Je nutné se vyvarovat používání živých vakcín. Intersticiální onemocnění plic/neinfekční pneumonitida U pacientů s příznaky odpovídajícími infekční pneumonii, kteří však nereagují na antibiotickou a u kterých byly infekční, neoplastické a jiné nelékové příčiny vyloučeny odpovídajícími vyšetřeními, by měla být zvážena možnost intersticiálního plicního onemocnění (ILD). U pacientů léčených přípravkem Certican byly hlášeny případy ILD, které se obvykle upravily po vysazení léky s terapií glukokortikoidy nebo bez ní. Objevily se však i fatální případy (viz bod 4.8). Nově vzniklý diabetes mellitus Bylo prokázáno, že Certican zvyšuje riziko nově vzniklého diabetu mellitu po transplantaci. U pacientů léčených přípravkem Certican by měly být pečlivě sledovány krevní koncentrace glukózy. Mužská neplodnost V literatuře existují popisy případů reverzibilní azoospermie a oligospermie u pacientů léčených inhibitory mTOR. Preklinické toxikologické studie ukázaly, že everolimus může snižovat spermatogenezi, proto musí být mužská neplodnost považována za možné riziko dlouhodobé léčby přípravkem Certican. Riziko intolerance pomocných látek Tablety Certican obsahují laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou poruchou snášenlivosti galaktózy, závažným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózo-galaktózy by neměli tento lék užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je metabolizován především v játrech enzymem CYP3A4, částečně také ve střevní stěně a je substrátem pro nespecifickou (multidrug) vypuzovací pumpu, P-glykoprotein. Proto může být absorpce a následně i eliminace systémově absorbovaného everolimu ovlivněna léčivými přípravky, které ovlivňují CYP3A4 a/nebo P -glykoprotein. Souběžná léčba silnými 3A4 inhibitory a induktory se nedoporučuje. Inhibitory P-glykoproteinu mohou snižovat vypuzování everolimu ze střevních buněk a zvyšovat koncentraci everolimu v krvi. In vitro byl everolimus kompetitivní inhibitor CYP3A4 a CYP2D6, potenciálně může v krvi stoupnout koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných pomocí těchto enzymů. Při souběžném podávání everolimu s 3A4 a 2D6 substráty s úzkým terapeutickým indexem je proto nutná zvýšená opatrnost. In vivo byly všechny studie interakcí provedeny bez současného podávání cyklosporinu. Cyklosporin (CYP3A4/PgP inhibitor): Biologická dostupnost everolimu byla významně zvýšena současným podáváním cyklosporinu. Na rozdíl od podávání samotného everolimu došlo po jednorázové aplikaci cyklosporinu pro mikroemulzi (Neoralu) zdravým jedincům ke zvýšení AUC pro everolimus o 168% (rozmezí 46% - 365%) a Cmax o 82% (rozmezí 25% až 158%). Při změně dávky

cyklosporinu může být nutná úprava dávkování Certicanu (viz bod 4.2). U pacientů dostávajících po transplantaci ledvin a srdce cyklosporin pro emulzi měl Certican minimální klinický vliv na farmakokinetiku cyklosporinu. Rifampicin (CYP3A4 induktor): U zdravých jedinců, kteří byli před jednorázovým podáním Certicanu předléčeni opakovaným podáváním rifampicinu, došlo ke zvýšení clearance everolimu téměř na

trojnásobek a k poklesu Cmax o 58% a AUC o 63%. Kombinace rifampicinu s Certicanem se

nedoporučuje (viz bod 4.4). Atorvastatin (CYP3A4-substrát) a pravastatin (PgP-substrát): Jednorázová aplikace Certicanu společně s atorvastatinem nebo pravastatinem zdravým jedincům neměla klinicky významný vliv na jejich farmakokinetiky ani na biologickou reaktivitu HMG-CoA reduktázu v plazmě. Tyto výsledky však nemohou být extrapolovány na jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy. Pacienti musí být sledováni pro možnost vývoje rabdomyolýzy a jiných nežádoucích účinků popsaných v SPC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Perorální substráty CYP3A4: Studie interakce u zdravých dobrovolníků prokázaly, že současné perorální podávání midazolamu, substrátu CYP3A4, s everolimem vede ke zvýšení Cmax midazolamu

o 25 % a zvýšení AUC midazolamu o 30 %. To je pravděpodobně způsobeno inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Tak může everolimus ovlivnit biologickou dostupnost perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Klinicky významné účinky na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 se však neočekávají. Pokud je everolimus užíván současně s perorálními substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), měli by být pacienti sledováni pro výskyt nežádoucích účinků popsaných v informaci o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Další možné interakce: Středně silné inhibitory CYP3A4 a PgP mohou zvyšovat hladinu everolimu v krvi [např. antimykotika: flukonazol; makrolidová antibiotika: erythromycin; blokátory kalciových kanálů: verapamil, nikardipin, diltiazem; inhibitory proteázy: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Induktory CYP3A4 mohou zvyšovat metabolismus everolimu a snižovat jeho hladinu v krvi [např. třezalka (Hypericum perforatum), antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin; anti HIV přípravky: efavirenz, nevirapin]. Grapefruity a grapefruitový džus ovlivňují P450 a PgP aktivitu, a proto nesmí být podávány. Očkování: Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování a očkování během léčby Certicanem může být méně účinné. Je nutné se vyvarovat používání živých vakcín. 4.6

Těhotenství a kojení

O podávání Certicanu těhotným ženám nejsou odpovídající údaje. Ve studiích na zvířatech byly zjištěny reprodukční toxické účinky včetně embryo/fetotoxických účinků (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi není známo. Certican by neměl být podáván těhotným ženám, pokud jeho přínos nepřeváží možné riziko pro plod. Ženám ve fertilním věku musí být, po dobu kdy užívají Certican a ještě dalších 8 týdnů po skončení léčby, doporučena účinná kontracepce. Není známo, zda je everolimus vylučován do mateřského mléka žen. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic. Proto by ženy, které užívají Certican, neměly kojit. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. 4.8

Nežádoucí účinky

Frekvence výskytu níže uvedených nežádoucích účinků jsou odvozeny z analýzy 12měsíčního výskytu příhod hlášených v multicentrických randomizovaných kontrolovaných studiích s Certicanem v kombinaci s inhibitory kalcineurinu (CNI) a kortikosteroidy u transplantovaných pacientů. Všechny studie kromě dvou (u transplantace ledvin) zahrnovaly non-Certican standardní terapeutickou větev založenou na CNI. Certican v kombinaci s cyklosporinem byl sledován v pěti studiích u příjemců renálních transplantátů, celkem 2 497 pacientů, a ve třech studiích u příjemců srdečních transplantátů s celkovým počtem 1531 pacientů (ITT populace, viz bod 5.1). Certican v kombinaci s takrolimem byl

sledován v jedné studii, která zahrnovala 719 pacientů po transplantaci jater (ITT populace, viz bod 5.1). V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které možná nebo pravděpodobně souvisejí s léčbou Certicanem a byly pozorovány v klinických studiích fáze III. Pokud není uvedeno jinak, tyto poruchy byly identifikovány s vyšší incidencí ve studiích fáze III srovnávajících pacienty léčené Certicanem s pacienty léčenými standardním režimem bez Certicanu (viz bod 5.1). Pokud není uvedeno jinak, profil nežádoucích účinků je relativně konzistentní ve všech transplantačních indikacích. Tabulka je sestavena standardně podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA: Nežádoucí reakce jsou uvedeny dle jejich frekvencí výskytu, které jsou definované jako: velmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 a < 1/10, méně časté ≥ 1/1000 a < 1/100, vzácné < 1/1000, velmi vzácné <1/10000. Tabulka 2

Nežádoucí reakce potenciálně či pravděpodobně spojené s léčbou Certicanem

Tělesný systém

Výskyt

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Velmi časté

Infekce (virové, bakteriální a mykotické), infekce horních cest dýchacích

Časté

Sepse, infekce močového ústrojí, infekce dolních cest dýchacích, infekce ran

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Leukopenie1

Časté

Trombocytopenie1, pancytopenie6,8, anemie1, koagulopatie, trombotická trombocytopenická purpura/hemolytický uremický syndrom

Méně časté

Hemolýza

Endokrinní poruchy

Méně časté

Hypogonadismus mužů (testosteron snížen, FSH a LH zvýšeny)

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Hyperlipidemie (cholesterol a triglyceridy), nově vzniklý diabetes melitus9

Srdeční poruchy

Velmi časté

Perikardiální výpotek2

Cévní poruchy

Velmi časté

Hypertenze

Časté

Lymfokéla3, žilní tromboembolismus, trombóza štěpu3

Vzácné

Leukocytoklastická vaskulitida6

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

Pleurální výpotek2

Méně časté

Instersticiální onemocnění plic

Vzácné

Plicní alveolární proteinóza

Gastrointestinální poruchy Velmi časté

Bolesti břicha9

Časté

Průjem, nauzea, pankreatitida, zvracení, stomatitida/ulcerace úst, orofaryngeální bolest

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

Hepatitida, jaterní poruchy, žloutenka

Poruchy kůže a podkoží

Časté

Angioneurotický edém5, akné, komplikace hojení ran po operaci

Méně časté

Vyrážka

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

Méně časté

Myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Časté

Proteinurie

Méně časté

Nekróza tubulů ledvin3, pyelonefritida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté

Erektilní dysfunkce

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Velmi časté

Periferní edém, incisionální hernie

Časté

Bolestivost, zhoršené hojení

Vyšetření

Časté

Abnormální hodnoty jaterních enzymů4,8

1 Zjištěn účinek závislý na dávce nebo významně vyšší výskyt u pacientů po dávce 3 mg/den

2 Po transplantaci srdce

3 Po transplantaci ledvin, především v prvních 30 dnech po transplantaci

4 Zvýšení: γ-GT, AST, ALT

5 Zejména u pacientů současně léčených ACE inhibitory

6 Zjištění z postmarketingových studií

7 Po transplantaci jater

8 Méně časté po transplantaci ledvin a srdce

9 Časté po transplantaci ledvin a srdce Preklinické toxikologické studie ukázaly, že everolimus může snižovat spermatogenezi, proto musí být mužská neplodnost považována za možné riziko dlouhodobé léčby přípravkem Certican. V literatuře existují popisy případů reverzibilní azoospermie a oligospermie u pacientů léčených inhibitory mTOR. V kontrolovaných klinických studiích zahrnujících celkem 3256 pacientů léčených Certicanem v kombinaci s jiným imunosupresivem sledovaných alespoň po jeden rok došlo u celkem 3,1 % k rozvoji malignit, u 1,0 % se jednalo o kožní maligní onemocnění, u 0,60 % lymfom nebo lymfoproliferativní porucha. Výskyt nežádoucích účinků může záviset na imunosupresivním režimu (tj. na stupni a délce trvání). Zvýšení kreatininu v séru bylo častěji pozorováno v úvodních studiích u pacientů, kterým byl podáván Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro emulzi, než u kontrolních pacientů. Celkový výskyt nežádoucích účinků byl nižší se sníženou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi (viz bod 5.1). Bezpečnostní profil Certicanu podávaného s cyklosporinem ve snížené dávce byl podobný tomu, jaký byl popsán ve 3 úvodních studiích, ve kterých byla podávána plná dávka cyklosporinu, avšak s výjimkou méně častého zvýšení hladin kreatininu v séru. Medián a průměrné hodnoty sérového kreatininu byly nižší než ve studiích fáze III. U pacientů léčených rapamycinem a jeho deriváty včetně Certicanu byly případy, některé fatální, intersticiální plicní nemoci, která připomínala zánět intersticiálního plicního parenchymu (pneumonitis) a/nebo fibrózu neinfekčního původu. Ve většině případů příznaky odezněly po vysazení Certicanu a/nebo přidání glukokortikoidů. Objevily se však i fatální případy. 4.9

Předávkování

Ve studiích na zvířatech byl pro everolimus zjištěn nízký akutní toxický potenciál. Žádná úmrtí nebo závažná toxicita nebyly pozorovány po jednorázovém perorálním podání dávky 2 000 mg/kg (limitní test) myším nebo potkanům. Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Existuje jeden případ náhodného pozření everolimu v dávce 1,5 mg dítětem ve věku 2 let, kdy nebyly pozorovány nežádoucí účinky. Jednotlivé dávky až do 25 mg byly podávány pacientům po transplantaci s akceptovatelnou akutní snášenlivostí. U všech případů předávkování musí být zahájena obvyklá podpůrná léčebná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Selektivní imunosupresivum, ATC kód: L04A A 18. Everolimus, inhibitor signálu proliferace, brání v modelech alotransplantace u hlodavců a primátů rejekci alograftu. Jeho imunosupresivní účinek se projevuje inhibicí proliferace, a tím klonální expanze, antigenem aktivovaných T buněk, které jsou řízeny interleukiny specifickými pro T buňky, např. interlukinem-2 a interleukinem-15. Everolimus inhibuje intracelulární signální cestu, která je spouštěna navázáním růstových faktorů těchto T buněk na jejich receptory, což má normálně za následek buněčnou proliferaci. Blokáda tohoto signálu everolimem má za následek zablokování buněk ve stádiu G1 buněčného cyklu.

Everolimus tvoří komplex s proteinem cytoplazmy FKBP-12 na molekulární úrovni. Za přítomnosti everolimu je inhibována růstovým faktorem stimulovaná fosforylace p70 S6 kinázy. Protože fosforylace p70 S6 kinázy je pod kontrolou FRAP (také nazývaný m-TOR), naznačují tyto nálezy, že

komplex everolimus-FKBP-12 se váže a tak interferuje s funkcí FRAP. FRAP je klíčovým regulátorem proteinu, který reguluje buněčný metabolismus, růst a proliferaci; pak zablokování funkce FRAP vysvětluje blokádu buněčného cyklu způsobenou everolimem. Everolimus má tedy jiný mechanismus účinku než cyklosporin. V předklinických modelech alotransplantací byla kombinace everolimu s cyklosporinem účinnější, než jednotlivé látky samotné. Účinek everolimu není omezen na T buňky. Spíše obecně inhibuje růstovým faktorem stimulovanou proliferaci hemopoetických stejně jako ne-hemopoetických buněk, podobně např. buněk hladkého svalstva cév. Růstovým faktorem stimulovaná proliferace buněk hladkého svalstva cév spouštěná poškozením endoteliálních buněk, která vede k tvorbě neointimy, hraje klíčovou úlohu v patogenezi chronické rejekce. V předklinických studiích s everolimem byla u potkanů, v modelu alotransplantace aorty, zjištěna inhibice tvorby neointimy. Klinické studie Transplantace ledvin Ve třetí fázi klinického hodnocení (B201 a B251) byl u pacientů po de novo transplantaci ledvin zkoumán Certican ve fixních dávkách 1,5 mg /den a 3,0 mg/den v kombinaci se standardními dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a kortikosteroidů. Mykofenolát mofetil (MMF) v dávce 1 g 2x denně byl použit jako srovnávací přípravek. Primárními endpointy bylo selhání účinnosti (biopticky potvrzená akutní rejekce, ztráta transplantátu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování pacienta) v 6 měsících; ztráta transplantátu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování pacienta ve 12 měsících. Certican nebyl v těchto studiích celkově horší než MMF. Výskyt biopticky potvrzené akutní rejekce po 6 měsících byl ve studii B201 po dávce Certicanu 1,5 mg/den 21,6%, po dávce 3,0 mg/den 18,2% a po MMF 23,5%. Ve studii B251 byly incidence 17,1%, 20,1% a 23,5% pro Certican 1,5 mg/den, Certican 3,0 mg/den a pro MMF. Snížená funkce alograftu se zvýšením hladiny kreatininu v séru byla pozorována častěji mezi jedinci, kteří dostávali Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi, než u pacientů užívajících MMF. Tento účinek předpokládá, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu cyklosporinu. Farmakokinetická-farmakodynamická analýza ukázala, že renální funkce nebyla narušena snížením expozice cyklosporinu při zachování účinnosti za podmínky, že jsou hladiny everolimu udrženy nad 3 ng/ml. Tento koncept byl dále potvrzen ve dvou studiích fáze IIIb (A2306 a A2307, zahrnujících 237 a 256 pacientů), ve kterých byla hodnocena účinnost a bezpečnost Certicanu v denních dávkách 1,5 mg a 3,0 mg (počáteční dávkování, následné dávkování bylo vedeno tak, aby minimální koncentrace byla ≥ 3 ng/ml) v kombinaci se sníženou expozicí k cyklosporinu. V obou studiích byla renální funkce zlepšena bez snížení účinnosti. V těchto studiích nicméně nebyla žádná non-Certican srovnávací větev. Byla dokončena multicentrická randomizovaná otevřená kontrolovaná studie fáze III A2309, ve které bylo randomizováno 833 příjemců de-novo renálních transplantací buď do jednoho ze dvou režimů zahrnujících Certican, které se lišily dávkou a byly kombinovány se sníženou dávkou cyklosporinu, nebo do standardního režimu natrium-mykofenolátu (MPA) a cyklosporinu. Pacienti byli léčeni po 12 měsíců. Všem pacientům byla podána indukční terapie basiliximabem před transplantací a 4. den po transplantaci. Po transplantaci mohly dle potřeby být podávány kortikosteroidy. Úvodní dávky ve dvou skupinách léčených Certicanem byly 1,5 mg/d a 3 mg, dvakrát denně následně upraveno od 5. dne dále k udržení cílových hladin everolimu 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. Dávka natrium-mykofenolátu byla 1,44 g/d. Dávky cyklosporinu byly upraveny k udržení cílových minimálních hladin dle Tabulky 3. Skutečné naměřené hodnoty krevních koncentrací everolimu a cyklosporinu (C0 a C2) jsou uvedeny v Tabulce 4. Přestože režim s vyšší dávkou Certicanu byl stejně účinný jako režim s nižší dávkou, celková bezpečnost byla horší a proto není režim s vyšší dávkou doporučován. Doporučen je režim s nižší dávkou Certicanu (vid bod 4.2). Tabulka 3

Studie A2309: Rozsah cílových minimálních hladin cyklosporinu v krvi

Cílová C0 cyklosporinu

(ng/ml)

Měs 1

Měs 2-3

Měs 4-5

Měs 6-12

Skupiny Certicanu

100-200

75-150

50-100

25-50

Skupina MPA

200-300

100-250

100-250

100-250

Tabulka 4

Studie A2309: Naměřené minimální krevní koncentrace cyklosporinu a

everolimu Minimální koncentrace (ng/ml)

Skupina Certicanu (nízkodávkovaný

cyklosporin)

MPA (standardní

cyklosporin)

Certican 1,5 mg

Certican 3,0 mg

Myfortic 1,44 g

Cyklosporin

C0

hladina

C2

hladina

C0

hladina

C2

hladina

C0 hladina C2 hladina

Den 7

195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130

934 ± 438

Měsíc 1

173 ± 84

770 ± 364

177 ± 99

762 ± 378 250 ± 119

992 ± 482

Měsíc 3

122 ± 53

580 ± 322

123 ± 75

548 ± 272

182 ± 65

821 ± 273

Měsíc 6

88 ± 55

408 ± 226

80 ± 40

426 ± 225 163 ± 103

751 ± 269

Měsíc 9

55± 24

319 ± 172

51 ± 30

296 ± 183

149 ± 69

648 ± 265

Měsíc 12

55 ± 38

291 ± 155

49 ± 27

281 ± 198

137 ± 55

587± 241

Everolimus

(Cílová C0 3-8)

(Cílová C0 6-12)

Den 7

4,5 ± 2,3

8,3 ± 4,8

-

Měsíc 1

5,3 ± 2,2

8,6 ± 3,9

-

Měsíc 3

6,0 ± 2,7

8,8 ± 3,6

-

Měsíc 6

5,3 ± 1,9

8,0 ± 3,1

-

Měsíc 9

5,3 ± 1,9

7,7 ± 2,6

-

Měsíc 12

5,3 ± 2,3

7,9 ± 3,5

-

Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot, C0 = minimální hladina, C2 = hladina 2 hodiny po podání dávky. Primárním parametrem účinnosti byla kombinovaná hodnota selhání (biopsií prokázaná akutní rejekce [BPAR], ztráta štěpu, smrt nebo ztráta pro sledování). Výsledek je uveden v Tabulce 5. Tabulka 5

Studie A2309: Kompositní a jednotlivé parametry účinnosti po 6 a 12 měsících

(incidence v ITT populaci)

Certican 1,5 mg

N=277

% (n)

Certican 3,0 mg

N=279

% (n)

MPA 1,44 g

N=277

% (n)

6 měs

12 měs

6 měs

12 měs

6 měs

12 měs

Kompositní parametr (1o kritérium)

19,1 (53) 25,3 (70) 16,8 (47) 21,5 (60) 18,8 (52) 24,2 (67)

Rozdíl % (Certican - MPA) 95% CI

0,4%

(-6,2,

6,9)

1,1%

(-6,1,

8,3)

-1,9%

(-8,3,

4,4)

-2,7%

(-9,7,

4,3)

- -

- -

Jednotlivé parametry (2o kritéria)

Léčená BPAR

10,8 (30) 16,2 (45) 10,0 (28) 13,3 (37) 13,7 (38) 17,0 (47)

Ztráta štěpu

4,0 (11)

4,3 (12)

3,9 (11) 4,7 (13)

2,9 (8)

3,2 (9)

Smrt

2,2 (6)

2,5 (7)

1,8 (5)

3,2 (9)

1,1 (3)

2,2 (6)

Ztráta pro sledování

3,6 (10)

4,3 (12)

2,5 (7)

2,5 (7)

1,8 (5)

3,2 (9)

Kombinované parametry (2o kritéria)

Ztráta štěpu / Smrt

5,8 (16)

6,5 (18)

5,7 (16) 7,5 (21) 4,0 (11) 5,4 (15)

Ztráta štěpu / Smrt / Ztráta sledování

9,4 (26) 10,8 (30) 8,2 (23) 10,0 (28) 5,8 (16) 8,7 (24)

měs = měsíc, 10 = primární, 20 = sekundární, CI = interval spolehlivosti, míra non-inferiority byla 10 % Kompositní parametr: léčená biopsií prokázaná akutní rejekce (BPAR), ztráta štěpu, smrt, nebo ztráta sledování

V Tabulce 6 jsou uvedeny změny renálních funkcí demonstrované glomerulární filtrací (GFR) pomocí MDRD vzorce. Proteinurie byla hodnocena při plánovaných návštěvách kapkovou analýzou močových bílkovin/kreatininu a kategorizována dle klinického významu, jak je uvedeno v Tabulce 7. Několik

pacientů ve všech léčených skupinách dosáhlo limitu pro nefrotický syndrom, ale větší část pacientů léčených Certicanem byla v kategorii sub-nefrotické, ve srovnání se skupinou léčenou MPA. Byl prokázán vliv hladin minimálních everolimu, především Cmin nad 8 ng/ml, na míru proteinurie.

Nežádoucí účinky hlášené častěji v doporučeném (nízkodávkovaném) režimu Certicanu ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou MPA byly uvedeny výše (Tabulka 1). Nižší frekvence virových infekcí byla hlášena u pacientů léčených Certicanem, což bylo způsobeno především nižší mírou hlášených případů CMV infekce (0,7 % versus 5,95 %) a infekce BK virem (1,5 % versus 4,8 %). Tabulka 6

Studie A2309: Renální funkce (MDRD vypočítaná GFR) po 12 měsících (ITT

populace)

Certican 1,5 mg

N=277

Certican 3,0 mg

N=279

MPA 1,44 g

N=277

12měsíční průměrná GFR (ml/min/1,73 m2)

54,6

51,3

52,2

Rozdíl průměrů (everolimus - MPA) 95% CI

2,37

(-1,7, 6,4)

-0,89

(-5,0, 3,2)

- -

Dopočet chybějících hodnot 12měsíční GFR : ztráta štěpu = 0; smrt nebo ztráta sledování renální funkce = LOCF1 (přenesení poslední zaznamenané hodnoty 1: Konec léčby (po Měsíc 12)). MDRD: modification of diet in renal disease

Tabulka 7 Studie A2309: Poměr bílkoviny a kreatininu v moči

Kategorie proteinurie (mg/mmol)

Léčba

normální

%(n)

(<3,39)

mírná %(n) (3,39-<33,9)

sub-nefrotická

%(n)

(33,9-<339)

nefrotická

%(n) (>339)

Měsíc 12 (TED)

Certican 1,5 mg

0,4 (1)

64,2 (174)

32,5 (88)

3,0 (8)

Certican 3 mg

0,7 (2)

59,2 (164)

33,9 (94)

5,8 (16)

MPA 1,44 g

1,8 (5)

73,1 (198)

20,7 (56)

4,1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g TED: Treatment endpoint (hodnota ve 12. měsíci nebo poslední pozorovaná hodnota přenesená dále)

Transplantace srdce Ve fázi III klinického hodnocení (B253) po transplantaci srdce byly studovány obě dávky Certicanu 1,5 mg/den a 3,0 mg/den v kombinaci se standardními dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a kortikosteroidů ve srovnání s azathioprinem (AZA) v dávkách 1 - 3 mg/kg/den. Primární endpoint se skládal z výskytu akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A, akutní rejekce spojené s hemodynamickou zátěží, ztráta transplantátu, úmrtí pacienta nebo ztráta jeho sledování v 6, 12 nebo 24 měsících. Po podání obou dávek Certicanu bylo jak po 6, tak i 12 a 24 měsících, dosaženo lepších výsledků než po podání AZA. Incidence biopticky prokázané akutní rejekce, ≥ ISHLT stupeň 3A v 6. měsíci byla 27,8 % po dávce Certicanu 1,5 mg/den; 19,0 % po dávce 3,0 mg/den a 41,6 % ve skupině léčených AZA (p = 0,003 pro 1,5 mg ve srovnání s kontrolní skupinou a < 0,001 pro dávku 3,0 mg proti kontrole). Na základě výsledků intravaskulárního vyšetření koronárních arterií ultrazvukem získaných u podskupiny studované populace byly obě dávky Certicanu statisticky významně účinnější v prevenci vaskulopatie alograftu než AZA. Vaskulopatie alograftu je důležitý rizikový faktor dlouhodobé ztráty transplantátu (byla definována jako zvýšení maximální tloušťky intimy o nejméně ≥ 0,5 mm od výchozí hodnoty odpovídající plátu). Zvýšení kreatininu v séru bylo častěji pozorováno mezi jedinci, kteří užívali Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi, než u pacientů, kterým byl podáván AZA. Tyto výsledky ukazují, že Certican zvyšuje cyklosporinem indukovanou nefrotoxicitu. Studie A2411 byla randomizovaná, 12měsíční otevřená studie srovnávající Certican v kombinaci se sníženou dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů s mykofenolát mofetilem (MMF) a standardní dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů u pacientů po de novo transplantaci srdce. Úvodní dávka Certicanu byla 1,5 mg/den a byla upravena tak, aby udržovací cílové minimální

koncentrace everolimu v krvi byly v rozmezí 3-8 ng/ml. Počáteční dávka MMF byla 1 500 mg 2x denně. Dávky cyklosporinu pro mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout následujících minimálních hladin (ng/ml):

Cílová hladina cyklosporinu C0

měsíc 1

měsíc 2

měsíc 3-4

měsíc 5-6

měsíc 7-12

Certican skupina

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

MMF skupina

200-350

200-350

200-300

150-250

100-250

Skutečné naměřené hladiny v krvi jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 8

A2411: Přehled statistiky hladin CsA v krvi* (mean ± SD)

Certican skupina

(N=91)

MMF skupina

(N=83)

Návštěva

C0

C0

4.den

154 ± 71

n=79

155 ± 96

n=74

1.měsíc

245 ± 99

n=76

308 ± 96

n=71

3.měsíc

199 ± 96

n=70

256 ± 73

n=70

6.měsíc

157 ± 61

n=73

219 ± 83

n=67

9.měsíc

133 ± 67

n=72

187 ± 58

n=64

12.měsíc

110 ± 50

n=68

180 ± 55

n=64

* minimální koncentrace (C0) v celé krvi

Změny funkce ledvin jsou uvedeny v tabulce 9. Výsledný účinek je uveden v tabulce 10. Tabulka 9

A2411: Změny clearance kreatininu během studie (pacienti s párovanými

hodnotami)

Stanovená clearance kreatininu (Cockroft-Gault)*

ml/min

Výchozí

hodnota

Mean (± SD)

Hodnota

v době

podání

Mean (± SD)

Rozdíly mezi

skupinami

Mean (95% CI)

1.měsíc

Certican (n=87) 73,8 (± 27.8)

68,5 (± 31.5)

-7,3

(-18,1; 3,4)

MMF (n=78)

77,4 (± 32,6)

79,4 (± 36,0)

6.měsíc

Certican (n=83) 74,4 (± 28,2)

65,4 (± 24,7)

-5,0

(-13,6; 2,9)

MMF (n=72)

76,0 (± 31,8)

72,4 (± 26,4)

12.měsíc

Certican (n=71) 74,8 (± 28,3)

68,7 (± 27,7)

-1,8

(-11,2; 7,5)

MMF (n=71)

76,2 (± 32,1)

71,9 (± 30,0)

* zahrnuje pacienty s oběma výchozími hodnotami a návštěvami

Tabulka 10

A2411: Účinnost – poměr příhod (výskyt u ITT populace)

Parametr účinnosti

Certican

n=92

MMF

n=84

Rozdíly v poměru příhod

mean (95% CI)

za 6 měsíců

Biopsií potvrzená akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A

18 (19,6 %)

23 (27,4 %)

-7,8 (-20,3; 4,7)

Souhrn selhání účinnosti*

26 (28,3 %)

31 (36,9 %)

-8,6 (-22,5; 5,2)

za 12 měsíců

Biopsií potvrzená akutní

21 (22,8 %)

25 (29,8 %)

-6,9 (-19,9; 6,1)

rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A Souhrn selhání účinnosti*

30 (32,6 %)

35 (41,7 %)

-9,1 (-23,3; 5.2)

Úmrtí nebo ztráta štěpu/ retransplantace

10 (10,9 %)

10 (11,9 %)

-

* Souhrn selhání účinnosti: jakákoli následná akutní rejekce ≥ stupeň 3A, akutní rejekce s hemodynamickým postižením, ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování.

Studie A2310 je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III srovnávající 2 větve, Certican v kombinaci se sníženou dávkou cyklosporinu proti standardní dávce mykofenolátu mofetil (MMF) v kombinaci s dávkou cyklosporinu za 24 měsíců. Použití indukční terapie bylo specifické dle jednotlivého centra (žádná indukce nebo basiliximab nebo thymoglobulin). Všichni pacienti obdrželi kortikosteroidy. Počáteční dávky ve skupinách s Certicanem byly 1,5 mg/den a 3 mg/den a byly upraveny tak, aby udržovací cílové minimální koncentrace everolimu v krvi byly v rozmezí 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. MMF dávka byla 3 g/den. Dávky cyklosporinu pro mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout hladin (ng/ml) uvedených ve studii A2411. Koncentrace everolimu a cyklosporinu v krvi jsou uvedeny v tabulce 11. Nábor pacientů pro léčbu vyššími dávkami Certicanu byl předčasně ukončen z důvodů zvýšeného výskytu úmrtí zapříčených infekcí a kardiovaskulárními nemocemi vyskytujícími se během prvních 90 dní po první dávce. Tabulka 11

A2310: Naměřené minimální hodnoty CsA a everolimus v krvi (průměr ± SD)

Návštěva

Certican 1,5 mg/snížená dávka CsA

(N=279)

MMF 3,g/ std.dávka CsA

(N=268)

everolimus (C0 ng/ml)

cyklosporin (C0 ng/ml)

Den 4

5,7 (4,6)

153 (103)

151 (101)

Měsíc 1

5,2 (2,4)

247 (91)

269 (99)

Měsíc 3

5,4 (2,6)

209 (86)

245 (90)

Měsíc 6

5,7 (2,3)

151 (76)

202 (72)

Měsíc 9

5,5 (2,2)

117 (77)

176 (64)

Měsíc 12

5,4 (2,0)

102 (48)

167 (66)

Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot s C0 = minimální hladinou Výsledek po 12 měsících je uveden v tabulce 12. Tabulka 12

A2310: Výskyt parametrů účinností (poměru příhod) během studie (ITT

populace – analýza 12 měsíců)

Certican 1,5mg

N=279

MMF

N=271

Parametry účinnosti

n (%)

n (%)

Primární: Souhrn selhání účinnosti

99 ( 35,1)

91 ( 33,6)

- Akutní rejekce související s HDC

11 ( 3,9)

7 ( 2,6)

- Biopsií potvrzená akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A

63 ( 22,3)

67 ( 24,7)

- Úmrtí

22 ( 7,8)

13 ( 4,8)

- Ztráta štěpu/ retransplantace

4 ( 1,4)

5 ( 1,8)

- Ztráta pro sledování

9 ( 3,2)

10 ( 3,7)

Kompozitní parametr selhání účinnosti: epizoda biopsií prokázané akutní rejekce [BPAR] >= ISHLT stupeň 3A, Akutní rejekce (AR) s hemodynamickým postižením (HDC), ztráta štěpu, smrt nebo ztráta pro sledování. Vyšší úmrtnost v rameni s Certicanem oproti rameni s MMF byla především výsledkem zvýšeného výskytu úmrtí zapříčených infekcí vyskytující se během prvních 3 měsíců u pacientů užívajících Certican s thymoglobulinovou indukční terapií. Nerovnováha úmrtnosti v thymoglobulinové

podskupině byla zaznamenána zvláště u pacientů hospitalizovaných před transplantací a pacientů s levostrannou mechanickou srdeční podporou (viz bod 4.4). V průběhu studie A2310 byly renální funkce vyhodnoceny podle glomerulární filtrace (GFR) vypočítané s použitím MDRD vzorce, hodnota GFR ve 12 měsíci byla nižší ve skupině s 1,5 mg everolimu a činila 5,5 ml/min/1,73m2 (97,5% CI -10,9, -0,2). Tento rozdíl byl především pozorován v centrech, kde průměrné hladiny cyklosporinu byly v průběhu celého studijního období podobné u pacientů užívajících Certican a pacientů randomizovaných do kontrolní větve. Tento nález zdůrazňuje význam ke snížení hladin cyklosporinu, pokud je kombinován s everolimem, jak je uvedeno v tabulce níže (viz také bod 4.2):

Cílové hladiny cyklosporinu C0

Mo1

Mo2

Mo3-4

Mo5-6

Mo7-12

Certican skupina

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

MMF skupina

200-350

200-350

200-300

150-250

100-250

Dále, rozdíl byl způsoben především rozdílem vzniklým během 1. měsíce po transplantaci, kdy jsou pacienti ještě v nestabilní hemodynamické situaci, která může zkreslovat analýzy renálních funkcí. Poté pokles průměrné GRF (glomerulární filtrace) od měsíce 1 do měsíce 12 byl podstatně menší ve skupině s everolimem než v kontrolní skupině (-6,4 vs -13,7 ml/min, p=0,002). Proteinurie vyjádřená naměřenými hladinami kreatininu (proteinu v moči) ve vzorku moči vykazovala u pacientů užívajících Certican zvýšení hodnot. Sub-nefrotické hodnoty byly zaznamenány u 22% pacientů užívajících Certican ve srovnání s pacienty užívajícími MMF (8,6 %). Byly také hlášeny nefrotické hodnoty (0,8 %), což představuje 2 pacienty v každé léčené skupině (viz bod (4,4). Nežádoucí reakce pro pacienty užívající everolimus 1,5 mg ve studii A2310 jsou v souladu s nežádoucími reakcemi uvedenými v tabulce 1. Nižší výskyt virových infekcí byl hlášen u pacientů užívajících Certican a vyplývá především z nižších četností hlášení pro CMV infekce ve srovnání s MMF (7,2% vs 19,4%). Transplantace jater Ve třetí fázi studie (H2304) u dospělých pacientů po transplantaci jater byla podávána redukovaná dávka takrolimu a Certican 1,0 mg dvakrát denně pacientům s první dávkou Certicanu podanou přibližně 4 týdny po transplantaci a byla sledována oproti standardní dávce takrolimu. Ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu byla dávka Certicanu byla upravena tak, aby bylo dosaženo cílové hladiny everolimu v krvi mezi 3-8 ng/ml. Ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu byly dávky takrolimu následně upraveny tak, aby bylo dosaženo cílových hladin mezi 3-8 ng/ml v průběhu 12 měsíců. Ve 12 měsíční analýze byla celková incidence souborného koncového parametru (tBPAR, ztráta štěpu nebo smrt) nižší ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu (6,7 %) v porovnání s kontrolní skupinou s takrolimem (9,7%) a po 24 měsících byly pozorovány obdobné výsledky (viz tabulka 13). Výsledky jednotlivých složek souborného koncového parametru jsou uvedeny v tabulce 14. Tabulka 13

Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle Kaplan-Meier (KM) poměru

incidence primárních parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)

Statistika

EVR+redukovaný TAC

n=245

Kontrolní TAC

n=243

12 měsíců

24 měsíců

12 měsíců

24 měsíců

Počet souborného selhání účinnosti (tBPAR, ztráta štěpu nebo úmrtí) od randomizace do 24/12 měsíců

16

24

23

29

KM odhad poměru incidence souborného selhání účinnosti (tBPAR*, ztráta štěpu nebo úmrtí) ve 24./12. měsíci

6,7%

10,3%

9,7%

12,5%

Rozdíl v KM odhadech (vs. kontrola)

-3,0%

2,2%

97,5% interval spolehlivosti (CI) pro rozdíl

(-8,7%,

2,6%)

(-8,8%,

4,4%)

Statistika

EVR+redukovaný TAC

n=245

Kontrolní TAC

n=243

P-hodnota Z-test (EVR+redukovaný TAC - kontrola = 0) (No difference test)

0,230

0,452

P-hodnota* Z-test (EVR+redukovaný TAC - kontrola ≥0,12) (Non-inferiority test)

<0,001

<0,001

* tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce Tabulka 14

Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle poměru incidence sekundárních

parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)

Parametry

účinnosti

EVR/redukovaný

TAC

n=245

n (%)

Kontrolní TAC

n=243

n (%)

Rozdíl rizika

(95% CI)

P-hodnota*

Ztráta štěpu

12 měsíců

6 (2,4)

3 (1,2)

1,2 (-7,8, 10,2)

0,5038

24 měsíců

9 (3,9)

7 (3,2)

0,8% (-3,2, 4,7)

0,661

Úmrtí

12 měsíců

9 (3,7)

6 (2,5)

1,2 (-7,8, 10,1)

0,6015

24 měsíců

12 (5,2)

10 (4,4)

0,8% (-3,7, 5,2)

0,701

BPAR1

12 měsíců

10 (4,1)

26 (10,7)

-6,6 (-11,2, -2,0)

0,0052

24 měsíců

14 (6,1)

30 (13,3)

-7,2% (-13,5, -

0,9)

0,010

tBPAR2

12 měsíců

7 (2,9)

17 (7,0)

-4,1 (-8,0, -0,3)

0,0345

24 měsíců

11 (4,8)

18 (7,7)

-2,9% (-7,9, 2,2)

0,203

1 BPAR = biopsií prokázaná akutní rejekce

2 tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce * Všechny P-hodnoty jsou pro dvoustranný test a byly porovnávány s 0,05 hladinou významnosti. Srovnání léčebných skupin podle změn v eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] od randomizace (den 30) do 12. a 24. měsíce prokázalo lepší renální funkce ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu (viz tabulka 15). Tabulka 15 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle eGFR (MDRD 4) ve 12. měsíci (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)

Rozdíl vs kontrola

Léčba

n

LS průměr

(SE)

LSM

průměr

(SE)

97,5% CI

P-

hodnota(1)

P-

hodnota(2)

EVR+redukovaný TAC

12 měsíců

244

-2,23 (1,54)

8,50 (2,12) (3,74, 13,27)

<0,001

<0,001

24 měsíců

245

-7,94 (1,53)

6,66 (2,12)

(1,9, 11,42)

<0,0001

0,0018

Kontrolní TAC

12 měsíců

243

-10,73 (1,54)

24 měsíců

243

-14,60 (1,54)

Průměry nejmenších čtverců (LS), 97,5% interval spolehlivosti (CI) a p-hodnoty pocházejí z ANCOVA modelu obsahujícího léčbu a HCV stav jako faktory a výchozí hodnotu eGFR jako kovariát. P-hodnota(1): test non-inferiority s hranicí NI = -6 ml/min/1,73m2 (jednostranná 0,0125 hladina). P-hodnota(2): test superiority (dvoustranné 0,025 hladiny).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Po perorálním podání bylo vrcholu koncentrace everolimu dosaženo mezi 1. a 2. hodinou po podání. U pacientů po transplantaci byla v rozmezí dávek 0,25 až 15 mg koncentrace everolimu v krvi úměrná dávce. Podle poměru AUC je relativní biologická dostupnost tablet pro přípravu perorální suspenze, ve srovnání s tabletami, 0,90 (90% CI 0,76 - 1,07). Vliv potravy: Pokud jsou tablety podávány s potravou s vysokým obsahem tuků, může být cmax everolimu sníženo o 60% a AUC

o 16%. Aby se minimalizovalo toto kolísání, měl by být Certican stabilně užíván buď s jídlem nebo nalačno. Distribuce: Poměr krev/plazma pro everolimus je závislý na koncentraci a pohybuje se v rozmezí od 17% do 73% při rozmezí 5 až 5 000 ng/ml. Vazba na proteiny plazmy je 74% u zdravých dobrovolníků a u pacientů s mírným postižením jaterních funkcí. Distribuční objem sdružený s terminální fází (Vz/F) je u pacientů po transplantaci ledvin při udržovací léčbě 342 ± 107 l. Metabolismus: Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a P-glykoprotein. Hlavní metabolické cesty stanovené u lidí jsou mono-hydroxylace a O-dealkylace. Dva hlavní metabolity vznikají hydroxylací cyklických laktonů. Everolimus byl hlavní cirkulující složkou v krvi. Pravděpodobně žádný z hlavních metabolitů významně nepřispívá k imunosuspresivní aktivitě everolimu. Vylučování: Po jednorázovém podání značeného everolimu pacientům po transplantaci, kteří užívali také cyklosporin, byla většina (80%) nalezena ve stolici a pouze minimální množství (5%) bylo vyloučeno močí. Výchozí mateřská látka nebyla nalezena ani v moči ani ve stolici. Farmakokinetika v rovnovážném stavu: U pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali everolimus 2x denně společně s cyklosporinem pro mikroemulzi, byly farmakokinetiky srovnatelné. Rovnovážného stavu je dosaženo 4.den a ve srovnání s expozicí po první dávce je akumulace v krvi 2–3x větší. Tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Průměrné hodnoty cmax byly po dávkách

0,75 mg a 1,5 mg dvakrát denně 11,1 ± 4,6 a 20,3 ± 8,0 ng/ml a průměrné hodnoty AUC byly po stejných dávkách 75 ± 31 a 131,1 ± 59 ng·h/ml. Před podáním dávek 0,75 mg nebo 1,5 mg dvakrát denně byly minimální průměrné hladiny v krvi cmin 4,1 ± 2,1 a 7,1 ± 4,6 ng/ml. Expozice everolimu

zůstává stabilní po dobu jednoho roku po transplantaci. Minimální koncentrace c min signifikantně

koreluje s AUC, s korelačním koeficientem mezi 0,86 a 0,94. Na základě populačních analýz farmakokinetiky po perorálním podání je clearance (Cl/F) 8,8 l/h (variabilita mezi pacienty 27%) a centrální distribuční objem (Vc/F) je 110 l (variabilita mezi pacienty 36%). Variabilita reziduálních koncentrací v krvi je 31%. Poločas vylučování je 28 ± 7 hodin. Zhoršení jaterních funkcí: V porovnání s AUC everolimu u subjektů s normální funkcí jater byla průměrná hodnota AUC u 6 pacientů s mírným poškozením funkce jater (Child-Pugh třída A) 1,6krát vyšší; ve dvou nezávisle sledovaných skupinách s 8 a 9 pacienty se středně závažným postižením jater (Child-Pugh třída B) byla průměrná hodnota AUC 2,1krát, resp. 3,3krát vyšší; a u 6 pacientů se závažným poškozením funkce jater (Child-Pugh třída C) byla průměrná hodnota AUC 3,6krát vyšší. Průměrný poločas byl 52, 59 a 78 hodin u mírného, středně závažného a závažného jaterního poškození. Prodloužený poločas oddaluje dobu dosažení ustáleného stavu hladiny everolimu v krvi. Zhoršená funkce ledvin: Zhoršení funkce ledvin po transplantaci (Clcrea rozmezí 11 – 107 ml/min) neovlivňuje farmakokinetiku everolimu. Děti: Cl/F everolimu stoupala lineárně s věkem pacienta (1 – 16 let), povrchem těla (0,49 – 1,92 m2) a tělesnou hmotností (11 - 77 kg). Rovnovážný stav, Cl/F, byl 10,2 ± 3,0 l/h/m2 a poločas vylučování byl 30,0 ± 11 hodin. Devatenáct dětských pacientů po de novo transplantaci ledvin (od 1 do 16 let věku) dostávalo Certican tablety pro přípravu suspenze v dávce 0,8 mg/m2 (maximum 1,5 mg) dvakrát denně s cyklosporinem pro mikroemulzi. Dosažená AUC everolimu u nich byla 87 ± 27 ng·h/ml, která byla podobná jako u dospělých po dávce 0,75 mg dvakrát denně. Dolní hladiny v rovnovážném stavu byly 4,4 ± 1,7 ng/ml.

Starší jedinci: U dospělých (věkové rozmezí 16 - 70 let) bylo stanoveno omezené snížení Cl everolimu po perorálním podání o 0,33 % za rok. Není nutné uvažovat o úpravě dávky. Etnická příslušnost: Na základě populačních analýz farmakokinetiky je po perorálním podání clearance (Cl/F) v průměru o 20 % vyšší u pacientů černé pleti po transplantaci. Viz bod 4.2. Vztah expozice-odpověď: Průměrné dolní hodnoty koncentrace everolimu během prvních 6 měsíců u pacientů po transplantaci ledvin a srdce souvisely s incidencí biopticky ověřené akutní rejekce a trombocytopenie (viz tabulka 16). U pacientů po transplantaci jater není vztah mezi průměrnými hodnotami koncentrace everolimu a incidencí biopsií prokázané akutní rejekce moc dobře definován. Nebyl pozorován vzájemný vztah mezi vyšší expozicí everolimu a nežádoucími účinky jako je trombocytopenie. Tabulka 16

Vztah expozice-odpověď pro everolimus u pacientů po transplantaci

Transplantace ledvin Minimální hladina (ng/ml)

≤ 3,4

3,5 - 4,5

4,6 - 5,7

5,8 - 7,7

7,8 - 15,0

Bez rejekce

68%

81%

86%

81%

91%

Trombocytopenie (<100x109/l)

10%

9%

7%

14%

17%

Transplantace srdce

Minimální hladina (ng/ml)

≤ 3,5

3,6 - 5,3

5,4 - 7,3

7,4 - 10,2

10,3 - 21,8

Bez rejekce

65%

69%

80%

85%

85%

Trombocytopenie (<75x109/l)

5%

5%

6%

8%

9%

Transplantace jater

Minimální hladina (ng/ml)

≤ 3

3 - 8

≥ 8

Bez léčené BPAR

88%

98%

92%

Trombocytopenie (≤75x109/l)

35%

13%

18%

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti everolimu byl stanoven na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u některých druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížení obsahu spermií v nadvarlatech, atrofie uteru) a pouze u potkanů plíce (zvýšení alveolárních makrofágů) a oči (zákal přední části čočky). U potkanů byly pozorovány malé změny v ledvinách (exacerbace věk doprovázejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu) a u myší exacerbace základních lézí. U miniprasat a opic nebyly projevy toxicity ledvin. Spontánně se vyskytující základní onemocnění (chronická myokarditida u potkanů, infekce virem Coxsacki v plazmě a srdci opic, kokcidióza, parazitární onemocnění zažívacího traktu miniprasat, kožní léze myší a opic) mohou při léčbě everolimem exacerbovat. Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při systémové expozici v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytovaly pod terapeutickou expozicí. Cyklosporin v kombinaci s everolimem byl příčinou vyšší systémové expozice k everolimu a zvýšení toxicity. U potkanů nebyly další nové cílové orgány. U opic se v některých orgánech objevily hemoragie a arteritidy. Při studiu fertility potkaních samců byla morfologie testes ovlivněna dávkami 0,5 mg/kg a vyššími. Motilita spermií, počet spermií a hladina testosteronu v plazmě byly po dávce 5,0 mg/kg sníženy, což je v rozmezí terapeutické expozice a způsobily pokles mužské fertility. V tomto případě byla prokázána reverzibilita. Fertilita samic nebyla ovlivněna, ale everolimus přestupoval přes placentu a byl toxický pro zárodek. U potkanů byl everolimus příčinou embryo/fetotoxicity při systémové expozici nižší než je terapeutická, což se projevilo úmrtností plodů a snížením jejich hmotnosti. Při

dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg byl zvýšen výskyt změn skeletu a malformací (např. rozštěp sterna). U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí. Studie genotoxicity, pokrývající relevantní endpointy genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinek. Podávání everolimu po dobu dvou let v nejvyšších dávkách, které odpovídaly 8,6 a 0,3násobku klinické expozice, neindikovalo u myší a potkanů onkogenní potenciál. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen, magnesium-stearát, monohydrát laktosy, hypromelosa, krospovidon, laktosa. 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Al/polyamid/Al/ PVC blistr Velikost balení: 1 x 50, 60, 100, 250 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Certican 0,25 mg tablety: 59/014/05-C Certican 0,75 mg tablety: 59/016/05-C Certican 1 mg tablety: 59/017/05-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26.1.2005/ 29.5.2009 10.

DATUM REVIZE TEXTU

17.10.2012


nahoru

Informace na obalu

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Certican 0,25 mg tablety Certican 0,75 mg tablety Certican 1 mg tablety Everolimusum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 0,25 mg everolimu. Jedna tableta obsahuje 0,75 mg everolimu. Jedna tableta obsahuje 1,0 mg everolimu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: butylhydroxytoluen (E321), monohydrát laktosy, laktosa aj. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

50 tablet 60 tablet 100 tablet 250 tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

2

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Novartis s.r.o., Praha, Česká republika 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 59/014/05-C 59/016/05-C 59/017/05-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Certican 0,25 mg Certican 0,75 mg Certican 1 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Certican 0,25 mg tablety Certican 0,75 mg tablety Certican 1 mg tablety Everolimusum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

JINÉ

Tyto informace jsou určeny pouze odborníkům. Pokud máte pochybnosti o nějakém léku, prosím, kontaktujte svého lékaře. Nedoporučujeme se řídit informacemi uvedenými na těchto stránkách, mohou být zastaralé a nepřesné.