1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sukls245759/2009, sukls245762/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE- INFORMACE PRO UŽIVATELE

Celebrex 100 mg, tvrdé tobolky Celebrex 200 mg, tvrdé tobolky

(celecoxibum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se lékaře nebo lékárníka. Přípravek Celebrex byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Celebrex a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Celebrex užívat 3. Jak se Celebrex užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak Celebrex uchovávat 6. Další informace 1.

CO JE CELEBREX A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Celebrex pomáhá mírnit bolest a zánět působený osteoartrózou, revmatoidní artritidou nebo ankylozující spondylitidou. Celebrex patří do skupiny léků, zvaných nesteroidní protizánětlivé léky, konkrétně inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2).V lidském těle jsou vytvářeny chemické látky nazývané prostaglandiny. Některé prostaglandiny mohou působit bolest a zánět. Při onemocnění jako je revmatoidní artritida nebo osteoartróza Vaše tělo vytváří těchto prostaglandinů více. Přípravek Celebrex snižuje tvorbu prostaglandinů a tím potlačuje bolest a zánět. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CELEBREX UŽÍVAT

Neužívejte Celebrex : -

Jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na celekoxib nebo na kteroukoli další složku přípravku Celebrex

-

Jestliže jste alergický/á na skupinu přípravků zvaných „sulfonamidy“ (např. některá antibiotika používaná k léčbě infekcí)

-

Jestliže trpíte srdečním selháním, máte prokázané onemocnění srdce a/nebo cerebrovaskulární onemocnění (onemocnění mozkových cév), jestliže jste např. prodělal/a srdeční infarkt, cévní mozkovou příhodu, malou (přechodnou) cévní mozkovou příhodu, nebo máte zúžené cévy vedoucí k srdci či mozku,

-

Jestliže máte nebo jste měl/a oběhové potíže (onemocnění periferních cév) nebo jste podstoupil/a operaci cév nohou

-

Jestliže máte nebo jste měl/a po užití kyseliny acetylsalicylové (aspirinu) či jiného protizánětlivého přípravku astma, potíže s dýcháním nebo dušnost, alergickou reakci, jako je

2

svědivá kožní vyrážka, otok obličeje, rtů jazyka nebo hrdla, nosní polypy či zduření nosní sliznice

-

Jestliže máte aktivní žaludeční nebo dvanáctníkový vřed nebo krvácíte ze žaludku či střev

-

Jestliže máte zánětlivé střevní onemocnění jako je ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba

-

Jestliže máte těžké onemocnění jater či ledvin

-

Jestliže kojíte

-

Jestliže jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět. Během léčby přípravkem Celebrex používejte spolehlivou antikoncepci. V případě potřeby dalších informací se poraďte s lékařem. Otěhotníte-li, přestaňte Celebrex užívat a oznamte to svému lékaři.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Celebrex je zapotřebí: -

Před zahájením léčby přípravkem Celebrex se ujistěte, že Vašemu lékaři jsou známy tyto skutečnosti:

o

trpěl/a jste vředy, nebo krvácením do žaludku či střev (přípravek Celebrex

neužívejte, pokud v současné době trpíte vředy, nebo krvácením do žaludku či střev),

o

užíváte i jiné protizánětlivé léky jako je ibuprofen nebo diklofenak. Tyto léky se

nesmí s přípravkem Celebrex užívat současně,

o

trpíte nosními polypy,

o

máte zvýšený krevní tlak, cukrovku, zvýšený cholesterol nebo kouříte, trpíte

onemocněním srdce, jater nebo ledvin. Váš lékař Vás může proto častěji vyšetřovat,

o

trpíte zadržováním tekutin (otoky např. kotníků a chodidel),

o

mohl/a byste být dehydratován/a (nedostatek vody v organismu), např. při zvracení

nebo průjmu nebo při užívání diuretik (přípravky zvyšující vylučování moči),

o

měl/a jste někdy závažnou alergickou reakci nebo závažnou kožní reakci na nějaký

lék,

o

jste léčen/a pro infekci. Celebrex může maskovat horečku, která je příznakem infekce.

o

užíváte přípravky ke snížení srážlivosti krve (např. warfarin),

o

užíváte kyselinu acetylsalicylovou (i v nízkých dávkách pro prevenci onemocnění

srdce),

o

jste starší 65 let. Váš lékař Vás může proto častěji vyšetřovat.

Podobně jako jiné protizánětlivé léky (např. ibuprofen nebo diklofenak) může i tento léčivý přípravek způsobit zvýšení krevního tlaku, a proto Vám Váš lékař doporučí jeho pravidelné měření. Po užití celekoxibu bylo hlášeno několik případů závažných jaterních reakcí, včetně závažného zánětu jater, poškození jater a selhání jater (z nichž některé byly smrtelné nebo vyžadovaly transplantaci jater). Podle hlášení, která uváděla i dobu vzniku nežádoucího účinku, se většina závažných jaterních nežádoucích účinků objevila během 1 měsíce od zahájení léčby. V průběhu léčby přípravkem Celebrex může být obtížnější otěhotnět. Informujte lékaře o tom, že plánujete otěhotnět nebo s otěhotněním máte potíže (viz bod Těhotenství a kojení). Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky: Účinky přípravku Celebrex a účinky jiných, současně užívaných léků, se mohou navzájem ovlivňovat.

Informujte prosím svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

-

warfarin nebo jiné přípravky ke snížení srážlivosti krve (používaný k předcházení tvorby krevních sraženin)

-

ACE inhibitory nebo antagonisty receptorů pro angiotensin II (používané k léčbě vysokého krevního tlaku a srdečního selhání)

-

barbituráty (používané k léčbě epilepsie/záchvatů a některých poruch spánku)

-

karbamazepin (používaný k léčbě epilepsie/záchvatů a některých typů bolesti nebo deprese)

-

cyklosporin a takrolimus (používané pro potlačení imunitního systému, např. po transplantacích)

-

dextromethorfan (používaný jako lék proti kašli)

3

-

diuretika (přípravky zvyšující vylučování moči)

-

flukonazol a rifampicin (používané k léčbě plísňových a bakteriálních infekcí)

-

lithium (používané k léčbě deprese)

-

methotrexát (používaný k léčbě revmatoidní artritidy, lupénky a leukémie)

-

další přípravky k léčbě deprese, poruch spánku, vysokého krevního tlaku nebo nepravidelnosti srdečního rytmu

-

neuroleptika (používaná k léčbě mentálních poruch)

Přípravek Celebrex lze užívat s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové (75 mg denně nebo nižší). Před současným užíváním obou léků se poraďte se svým lékařem. Těhotenství a kojení Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Přípravek Celebrex Vám nesmí být podán, jste-li těhotná, nebo byste v průběhu léčby mohla otěhotnět (např. ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět a neužívají vhodnou kontracepci). Otěhotníte-li v průběhu léčby přípravkem Celebrex, přípravek dále neužívejte a poraďte se se svým lékařem o jiných možnostech léčby. Během léčby přípravkem Celebrex nesmíte kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů: Pokud při užívání přípravku Celebrex máte pocit závratí nebo se cítíte unaven/a, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje do doby, než se budete opět cítit dobře. Důležité informace o některých složkách přípravku Celebrex Tobolky přípravku Celebrex obsahují laktózu. Pokud Vám lékař někdy řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se dříve, než začnete užívat tento přípravek s lékařem. 3.

JAK SE CELEBREX UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Celebrex přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Pokud se Vám zdá, že účinek přípravku Celebrex je příliš silný nebo naopak nedostatečný, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám sdělí, jakou dávku užívat. Vzhledem k tomu, že riziko nežádoucích účinků na srdce se může s výší dávky a délkou užívání zvyšovat, je nezbytné, abyste užíval/a nejnižší dávku, která ještě tlumí Vaši bolest, a to po co nejkratší nutnou dobu. Tobolky se užívají celé a zapíjí se dostatečným množstvím vody. Tobolky je možné užít kdykoli během dne, s jídlem nebo bez jídla. Snažte se ale užívat každou dávku přípravku Celebrex každý den ve stejnou dobu. Pokud do dvou týdnů od začátku léčby nezaznamenáte zlepšení svého zdravotního stavu, kontaktujte svého lékaře. U osteoartrózy je obvyklá denní dávka 200 mg. U pacientů s potřebou vyšší dávky pro úlevu od příznaků onemocnění je možné užít dávku 200 mg 2x denně.

jedna 200 mg tobolka 1x denně; nebo jedna 100 mg nebo 200 mg tobolka 2x denně

U revmatoidní artritidy je obvyklá denní dávka 200 mg. Tuto dávku je později možné zvýšit na 200 mg 2x denně.

jedna 100 mg tobolka 2x denně; nebo jedna 200 mg tobolka 2x denně

4

U ankylozující spondylitidy je doporučená denní dávka 200 mg. U pacientů s potřebou vyšší dávky pro úlevu od příznaků onemocnění je možné užít dávku 400 mg.

Jedna 200 mg nebo dvě 200 mg tobolky 1x denně Jedna 100 mg nebo 200 mg tobolka 2x denně

Onemocnění ledvin nebo jater: Ujistěte se, že Váš lékař ví, že trpíte onemocněním jater nebo ledvin, protože Vám může snížit dávku přípravku Celebrex. Užívání u starších pacientů, zvláště s hmotností nižší než 50 kg: jste-li starší 65 let, a zvláště vážíte-li méně než 50 kg, může Vás lékař častěji a důkladněji sledovat. V žádném případě neužívejte více než 400 mg přípravku Celebrex denně. Užívání u dětí: Celebrex není určen pro podání dětem. Jestliže jste užil/a více přípravku Celebrex, než jste měl/a: Neužívejte více tobolek, než Vám bylo předepsáno. Pokud si nedopatřením vezmete více tobolek, oznamte to co nejdříve svému lékaři nebo lékárníkovi nebo jděte na nejbližší pohotovost a vezměte svůj lék s sebou. Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Celebrex: Pokud zapomenete užít tobolku, užijte ji co nejdříve, jakmile si vzpomenete. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku. Pokud přestanete užívat přípravek Celebrex: Náhlé ukončení léčby přípravkem Celebrex může vést ke zhoršení příznaků Vaší nemoci. Nepřestávejte užívat přípravek Celebrex, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař. Váš lékař Vám před ukončením léčby může doporučit postupné snižování dávky. Máte-li nějaké otázky týkající se užívání tohoto přípravku, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Celebrex nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky uvedené níže byly pozorovány u pacientů s artritidou, kteří užívali přípravek Celebrex. Nežádoucí účinky s vyšší četností označené hvězdičkou (*) byly zaznamenány u pacientů, kteří užívali přípravek Celebrex k prevenci střevních polypů. Pacienti v těchto studiích užívali přípravek Celebrex ve vysokých dávkách a dlouhodobě. Přestaňte přípravek Celebrex užívat a obraťte se na svého lékaře ihned, jakmile zaznamenáte: -

alergickou reakci, jako je kožní vyrážka, otok obličeje, dušnost nebo obtížné dýchání

-

potíže se srdcem jako je bolest na hrudi

-

selhání jater (příznaky mohou zahrnovat nevolnost, průjem, žloutenku - Vaše kůže nebo bělmo očí vypadá žlutě)

-

kožní vyrážku, puchýře na kůži nebo se Vám olupuje kůže

-

prudkou bolest břicha nebo jakékoliv příznaky krvácení do žaludku nebo střev, jako např. černou stolici nebo stolici s příměsí krve, případně zvracení krve

Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u více než 1 pacienta z 10 -

vysoký krevní tlak*

5

Časté nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u 1-10 pacientů ze 100 -

zvracení*, bolesti břicha, průjem, špatné trávení, plynatost

-

ztížené polykání*

-

infarkt myokardu*

-

závrať, problémy se spánkem

-

dušnost*, zánět nosních dutin (zánět, ucpání nebo bolestivost dutin), ucpaný nos nebo rýma, bolest v krku, kašel, nachlazení, příznaky podobné chřipce

-

zadržování tekutin v těle, otoky kotníků a nohou/rukou

-

kožní vyrážka, svědění

-

svalová ztuhlost

-

zhoršení existující alergie

-

infekce močového ústrojí

Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u 1-10 pacientů z 1000 -

cévní mozková příhoda*

-

změny ve výsledcích krevních testů funkce jater

-

změny ve výsledcích krevních testů funkce ledvin

-

úzkost, deprese, únava, ospalost, pocity brnění či svrbění

-

vysoké hladiny draslíku ve výsledcích krevních testů (můžete zaznamenat nevolnost, únavu, svalovou slabost nebo bušení srdce)

-

neostré vidění, hučení v uších, boláky v dutině ústní, poruchy sluchu*

-

chudokrevnost (změny počtu červených krvinek, které mohou způsobit únavu a dušnost)

-

říhání, zácpa, zánět žaludeční sliznice (poruchy trávení, bolest břicha nebo zvracení), zhoršení zánětu sliznice žaludku či střev

-

kopřivka (svědivá vyrážka)

-

křeče dolních končetin

-

srdeční selhání, bušení srdce, zrychlená srdeční frekvence

-

zhoršení již vysokého krevního tlaku

Vzácné nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u 1-10 pacientů z 10000 -

zvýšená citlivost na světlo

-

snížení počtu bílých krvinek (které chrání organizmus před infekcí), snížení počtu krevních destiček (zvýšená náchylnost k tvorbě modřin)

-

vředy/krvácení v zažívacím ústrojí (žaludku, jícnu, střevech), nebo proděravění střeva (může způsobit bolest břicha, horečku, nevolnost, zvracení, ucpání střev), tmavá nebo černá stolice, zánět jícnu (může způsobit obtížné polykání), zánět slinivky (může vést k bolesti břicha)

-

porucha koordinace svalů

-

zmatenost, změny ve vnímání chuti

-

vypadávání vlasů

Nežádoucí účinky, u kterých nelze určit četnost -

nitrolebeční krvácení způsobující smrt

-

závažné alergické reakce (mohou zahrnovat až smrtelný anafylaktický šok), které mohou vyvolat vyrážku, otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, sípot nebo obtížné dýchání; obtížné polykání

-

závažné kožní reakce jako je Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida a toxická epidermální nekrolýza (může vyvolat vyrážku, tvorbu puchýřů nebo olupování kůže) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (tečkovité krvácení na sliznicích)

-

opožděná alergická reakce s příznaky jako je vyrážka, otok obličeje, horečka, otok uzlin a změny ve výsledcích krevních testů (např. jaterních funkcí nebo počtu krevních destiček)

-

krvácení ze zažívacího ústrojí (žaludku či střev) (může vést k přítomnosti krve ve stolici nebo zvracení), zánět tlustého střeva, nevolnost

-

selhání jater, poškození jater a těžký zánět jater (někdy smrtelný nebo vyžadující transplantaci). Příznaky mohou zahrnovat nevolnost, průjem, žloutenku, krev v moči, světlou stolici, krvácivost, svědění nebo zimnici.

-

těžký zánět ledvin, selhání ledvin

6

-

krevní sraženiny v plicních cévách. Příznaky mohou zahrnovat náhlou dušnost, bolest při dýchání nebo kolaps

-

nepravidelný srdeční rytmus

-

zánět mozkových blan (obal obklopující mozek a míchu),

-

zánět cév (může způsobit horečku, bolest, tvorbu rudých skvrn na kůži)

-

zhoršení epilepsie (častější a/nebo těžší záchvaty)

-

halucinace

-

uzávěr tepny nebo žíly v oku, vedoucí k částečné nebo úplné ztrátě zraku, zánět spojivek, krvácení v oku

-

změny v počtu bílých a červených krevních buněk a destiček (může vyvolat únavu, tvorbu modřin, časté krvácení z nosu a zvýšené riziku vzniku infekce)

-

bolest na hrudi

-

poruchy čichu

-

změna barvy kůže (tvorba modřin), svalová bolest a slabost, bolestivost kloubů

-

menstruační poruchy

-

bolest hlavy, zrudnutí (návaly horka)

-

nízká hladina sodíku ve výsledcích krevních testů (může způsobit ztrátu chuti k jídlu, bolest hlavy, nevolnost, slabost nebo křeče svalů)

V klinických studiích, kde byl přípravek Celebrex užíván v dávce 400 mg denně po dobu až 3 let v jiných indikacích než je artritida nebo jiná revmatická onemocnění, byly pozorovány další, níže uvedené nežádoucí účinky: Časté nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u 1-10 pacientů ze 100 -

onemocnění srdce (angina pectoris – bolesti na hrudi)

-

trávicí obtíže: příznaky podráždění střev (může zahrnovat bolest žaludku, průjem, poruchu zažívání, plynatost)

-

tvorba ledvinových kamenů (může vést k bolesti břicha nebo zad, přítomnosti krve v moči), potíže s močením

-

přírůstek tělesné hmotnosti

Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u 1-10 pacientů z 1000 -

hluboká žilní trombóza (krevní sraženina nejčastěji v dolní končetině, způsobující bolest, otok nebo zčervenání lýtka nebo potíže s dýcháním)

-

žaludeční infekce (může způsobit podráždění nebo tvorbu vředů v žaludku nebo střevech)

-

zlomenina dolních končetin

-

pásový opar, infekce kůže, ekzém (suchá svědivá vyrážka), pneumonie (plicní infekce (možný kašel, horečka, potíže s dýcháním))

-

sklivcové vločky způsobující zastřené nebo zhoršené vidění, závrať způsobená poruchou vnitřního ucha, bolestivé, zánícené nebo krvácející dásně, boláky v dutině ústní

-

časté noční močení, krvácení z hemoroidů, časté pohyby střev

-

tukové bulky v kůži nebo kdekoliv, cysta (nebolestivý otok na nebo u kloubů a šlach rukou nebo nohou), nezřetelná řeč, neobvyklé nebo velmi silné krvácení z pochvy, bolest prsů

-

zvýšené hladiny sodíku ve výsledcích krevních testů

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU CELEBREX

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Uchovávejte při teplotě do 30°C.

7

Celebrex neužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Celebrex obsahuje: Léčivou látkou je celecoxibum. Jedna tobolka přípravku Celebrex 100 mg obsahuje 100 mg celekoxibu. Jedna tobolka přípravku Celebrex 200 mg obsahuje 200 mg celekoxibu. Pomocnými látkami jsou: Tobolky 100 mg: monohydrát laktosy, natrium-lauryl-sulfát, povidon, sodná sůl kroskarmelosy a magnesium-stearát. Plášť tobolek obsahuje želatinu, oxid titaničitý E171. Potisk tobolek - modrý inkoust - obsahuje: šelak, propylenglykol, roztok amoniaku 30 %, indigokarmín (E 132). Tobolky 200 mg: monohydrát laktosy, natrium-lauryl-sulfát, povidon, sodná sůl kroskarmelosy a magnesium-stearát. Plášť tobolek obsahuje želatinu, oxid titaničitý E171. Potisk tobolek - zlatý inkoust - obsahuje: šelak, propylenglykol, roztok amoniaku 30 %, žlutý oxid železitý (E 172). Jak přípravek Celebrex vypadá a co obsahuje toto balení: Celebrex 100 mg jsou neprůhledné, bílé tvrdé tobolky se dvěma modrými proužky označenými čísly 7767 a 100. Celebrex 200 mg jsou neprůhledné, bílé tvrdé tobolky se dvěma zlatými proužky označenými čísly 7767 a 200. Tobolky jsou balené v blistrech, jedno balení obsahuje 10, 20, 30, 50, 60 nebo 100 tobolek. Na trhu nemusí být dostupná všechna balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Pfizer spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika Výrobce: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Illertissen, Německo Tato příbalová informace byla naposledy schválena : 7.11.2012.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sukls245759/2009, sukls245762/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CELEBREX 100 mg, tvrdé tobolky CELEBREX 200 mg, tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje celecoxibum 100 mg nebo 200 mg. Přípravek Celebrex obsahuje laktosu (jedna 100 mg tobolka obsahuje 149,7 mg, 200 mg tobolka 49,8 mg monohydrátu laktosy; viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky Celebrex 100 mg: bílé neprůhledné tobolky se dvěma modrými proužky s číslem 7767 a s číslem 100. Celebrex 200 mg: bílé neprůhledné tobolky se dvěma zlatými proužky s číslem 7767 a s číslem 200. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Celekoxib je určen k symptomatické terapii osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Rozhodnutí předepisovat selektivní inhibitor COX-2 musí vycházet z posouzení celkového rizika u každého jednotlivého pacienta (viz body 4.3, 4.4). 4.2. Dávkování a způsob podání Kardiovaskulární rizika při podávání celekoxibu se mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice, je proto nutno použít nejkratší možnou dobu léčby a nejnižší účinnou denní dávku. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je nutno pravidelně vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1). Osteoartróza Obvyklá doporučená denní dávka je 200 mg, užitá 1x denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek. U některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení účinnosti užít zvýšenou dávku 200 mg 2x denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Revmatoidní artritida Doporučená počáteční denní dávka je 200 mg, rozdělená do dvou dílčích dávek. Tuto dávku je

2

později možné zvýšit na 200 mg 2x denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Ankylozující spondylitida Doporučená denní dávka je 200 mg, užitá 1x denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek. U některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení účinnosti užít zvýšenou dávku 400 mg, užitou 1x denně nebo rozdělenou do dvou dílčích dávek. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Maximální doporučená denní dávka je u všech indikací 400 mg. Užití přípravku Celebrex není vázáno na příjem potravy. Starší osoby (nad 65 let): Stejně jako u dospělých pacientů mladšího věku, nejdříve se užívá 200 mg denně. Tuto dávku je možné později podle potřeby zvýšit na 200 mg 2x denně. Zvláštní pozornost je nutno věnovat starším pacientům s hmotností menší než 50 kg (viz body 4.4 a 5.2). Zhoršená činnost jater U nemocných s jaterní nedostatečností středního stupně (sérový albumin 25-35 g/l) by měla být léčba zahájena polovinou doporučené denní dávky. Klinické zkušenosti jsou omezeny na nemocné s cirhózou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Zhoršená činnost ledvin Protože jsou zatím omezené zkušenosti s podáváním celekoxibu nemocných s nedostatečností ledvin mírného nebo středního stupně, měli by být tito nemocní léčeni s obezřetností (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Děti Celekoxib není určen pro podávání dětem. Slabí metabolizéři CYP2C9: Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizéry CYP2C9 na základě stanovení genotypu nebo dřívějších zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností, protože u nich existuje zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků závislých na dávce. Je vhodné zvážit snížení dávky na polovinu nejnižší doporučené dávky (viz bod 5.2). 4.3. Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku přípravku (viz bod 6.1) v anamnéze. Známá přecitlivělost na sulfonamidy. Pacienti s aktivním peptickým vředem nebo krvácením ze zažívacího traktu (GI). Pacienti, u nichž se po užití kyseliny acetylsalicylové nebo NSA, včetně inhibitorů COX-2 (cyklooxygenázy-2), objevil bronchospasmus, akutní zánět nosní sliznice, nosní polypy, angioneurotický edém, kopřivka nebo jiné reakce z přecitlivělosti. Užití během těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět, pokud neužívají účinnou antikoncepci (viz bod 4.5). Studie na dvou živočišných druzích prokázaly, že celekoxib působí u těchto druhů malformace (viz body 4.6 a 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé, nelze jej však vyloučit.

3

Užití během kojení (viz body 4.6 a 5.3). Pacienti se závažnou dysfunkcí jater (hladina albuminu v séru <25 g/l nebo Child-Pugh skóre 10). Pacienti se stanovenou hodnotou clearance kreatininu <30 ml/min. Pacienti se zánětlivým střevním onemocněním. Pacienti s městnavým srdečním selháním (NYHA II-IV). Pacienti s prokázanou ischemickou chorobou srdeční, onemocněním periferních arterií a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití U pacientů léčených celekoxibem se vyskytly komplikace v horní části gastrointestinálního traktu (perforace, vředy nebo krvácení), z nichž některé byly fatální. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s významným rizikem rozvoje gastrointestinálních komplikací při podávání NSA - u starších osob, u pacientů užívajících současně jiná nesteroidní antirevmatika nebo kyselinu acetylsalicylovou, případně u pacientů s anamnézou onemocnění gastrointestinálního traktu, jako jsou ulcerace nebo gastrointestinální krvácení. Existuje další zvýšení rizika gastrointestinálních nežádoucích účinků (vzniku gastrointestinálních ulcerací nebo jiných gastrointestinálních komplikací), pokud je celekoxib užíván současně s kyselinou acetylsalicylovou (i při nízkých dávkách). V dlouhodobých studiích nebyl prokázán významný rozdíl v bezpečnosti pro GIT mezi COX-2 inhibitory podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou a NSA, podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou (viz bod 5.1). Je nutné vyvarovat se souběžného užití celekoxibu a NSA neobsahující kyselinu acetylsalicylovou. V dlouhodobé studii kontrolované placebem se u pacientů se sporadickými adenomatózními polypy, kteří byli léčeni celekoxibem v dávkách 200 mg 2x denně a 400 mg 2x denně, objevil zvýšený počet závažných kardiovaskulárních příhod, zejména infarktu myokardu, v porovnání s placebem (viz bod 5.1). Kardiovaskulární riziko léčby celekoxibem se může zvyšovat s dávkou a délkou léčby, proto je nutné užívat nejnižší účinnou denní dávku po nejkratší možné léčebné období. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je třeba pravidelně vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1). Pacienty s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze, hyperlipidémie, diabetes mellitus, kouření) je možné léčit celekoxibem pouze po pečlivém uvážení (viz bod 5.1). Vzhledem k absenci účinku na funkci destiček nepředstavují selektivní inhibitory COX-2 náhradu kyseliny acetylsalicylové při profylaxi kardiovaskulární tromboembolické choroby. Proto nesmí být antiagregační léčba přerušena (viz bod 5.1). Stejně jako v případě jiných přípravků, které inhibují syntézu prostaglandinů, bylo u pacientů užívajících celekoxib pozorováno zadržování tekutiny a otoky. Z tohoto důvodu by měl být celekoxib podáván s opatrností u pacientů s anamnézou srdečního selhání, dysfunkce levé komory srdeční nebo hypertenze, a dále u pacientů s již přítomným otokem z jakéhokoliv jiného důvodu, jelikož inhibice

4

prostaglandinů může vést ke zhoršení funkce ledvin a k zadržování tekutiny. Rovněž je nutno postupovat opatrně u pacientů léčených diuretiky nebo s jiným rizikem hypovolemie. Podobně jako všechna NSA může celekoxib způsobit vznik hypertenze nebo zhoršení preexistující hypertenze, které mohou přispět ke zvýšené incidenci kardiovaskulárních příhod. Proto je nutné při zahájení a v průběhu léčby celekoxibem sledovat krevní tlak. Zhoršení funkce ledvin a jater a zejména dysfunkce srdce jsou pravděpodobnější u starších pacientů, kteří by tudíž měli být pod řádným lékařským dohledem. NSA, včetně celekoxibu mohou způsobit renální toxicitu. Data z klinických studií ukazují, že celekoxib má podobný vliv na renální funkce jako NSA. Nejvyššímu riziku renální toxicity jsou vystaveni pacienti se zhoršenou funkcí ledvin, srdečním selháním, dysfunkcí jater, pacienti užívající diuretika, ACE inhibitory, antagonisty angiotensinu II a dále starší pacienti. Tyto pacienty je nutné během léčby celekoxibem monitorovat. Po vysazení léčby NSA obvykle dojde k návratu do stavu před léčbou. Po užití celekoxibu bylo hlášeno několik případů závažných jaterních reakcí, včetně fulminantní hepatitidy (z nichž některé byly fatální), jaterní nekrózy a selhání jater (z nichž některé byly fatální nebo vyžadovaly transplantaci jater). Podle hlášení, která uváděla i dobu vzniku nežádoucího účinku, se většina závažných jaterních nežádoucích účinků objevila během 1 měsíce od zahájení léčby celekoxibem (viz bod 4.8). Jestliže během léčby dojde u pacienta ke zhoršení kterýchkoliv funkcí orgánových systémů popsaných výše, musejí být přijata vhodná opatření a mělo by se zvážit ukončení léčby celekoxibem. Celekoxib inhibuje CYP2D6. I když se nejedná o silný inhibitor tohoto enzymu, u individuálně dávkovaných přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6, může být nutné snížit dávku (viz bod 4.5). U pacientů se známým pomalým metabolismem CYP2D6 by se mělo postupovat opatrně (viz bod 5.2). V souvislosti s užitím celekoxibu byly velmi vzácně hlášeny závažné kožní reakce, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8), z nichž některé byly fatální. Nejvyššímu riziku těchto reakcí jsou pacienti vystaveni v časné fázi terapie, nástup těchto reakcí se objevil ve většině případů během prvního měsíce léčby. U pacientů užívajících celekoxib byly hlášeny závažné reakce z přecitlivělosti (anafylaxe a angioedém) (viz bod 4.8). U pacientů s anamnézou alergie na sulfonamidy nebo na jiné přípravky může být zvýšené riziko závažných kožních reakcí nebo reakcí z přecitlivělosti (viz bod 4.3). Celekoxib musí být vysazen při prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakémkoliv příznaku přecitlivělosti. Celekoxib může maskovat horečku a další známky zánětu. U pacientů se současnou léčbou warfarinem se objevily závažné příhody krvácení. Při kombinaci celekoxibu s warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii by se mělo postupovat opatrně (viz bod 4.5). Tobolky přípravku Celebrex 100 mg a 200 mg obsahují laktózu (149,7 mg, resp. 49,8 mg). Tento přípravek by neměli užívat pacienti se vzácně se vyskytujícími dědičnými obtížemi jako je nesnášenlivost galaktózy, deficience laktázy a porucha vstřebávání glukózy - galaktózy. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Antikoagulační aktivita by měla být sledována zejména během prvních několika dnů po zahájení

5

léčby nebo po změně dávkování celekoxibu u pacientů užívajících warfarin nebo jiná antikoagulancia, jelikož u těchto pacientů je zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu by měl být u pacientů užívajících perorální antikoagulancia pečlivě sledován INR pro protrombinový čas, zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby celekoxibem nebo po změně jeho dávkování (viz bod 4.4). Byly hlášeny příhody krvácení ve spojení s prodloužením protrombinového času, převážně u starších pacientů, u pacientů užívajících celekoxib současně s warfarinem, přičemž některé z těchto příhod byly fatální. NSA mohou zeslabovat účinek diuretik a antihypertenziv. Obdobně jako u NSA se může u starších hypovolemických pacientů (včetně pacientů léčených diuretiky), nebo u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, zvyšovat riziko vzniku akutní renální nedostatečnosti , včetně akutního selhání ledvin, , a to jsou-li ACE inhibitory nebo antagonisté angiotensinu II kombinovány s NSA, včetně celekoxibu. Proto je nutné tuto kombinaci podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratováni a renální funkce je třeba monitorovat po zahájení souběžné terapie a dále v pravidelných intervalech. Po vysazení léčby NSA obvykle dojde k návratu do stavu před léčbou. Ve 28-denní klinické studii u pacientů s hypertenzí I. a II. stupně kontrolovanou lisinoprilem se podání celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně neprojevilo v klinicky významném nárůstu průměrného denního systolického nebo diastolického krevního tlaku, v porovnání s placebem. Krevní tlak byl měřen 24 hodin ambulantně. Ve skupině nemocných, léčených celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně bylo v den poslední kontroly u lékaře klasifikováno 48% jako nereagující na léčbu lisinoprilem, (diastolický krevní tlak měřený manžetou >90 mmHg nebo diastolický krevní tlak měřený manžetou zvýšený o >10% v porovnání s výchozími hodnotami). Naproti tomu ve skupině nemocných léčených placebem bylo v den poslední návštěvy u lékaře klasifikováno jako nereagující na léčbu lisinoprilem 27% nemocných, tento rozdíl mezi skupinou léčenou celekoxibem a placebem je statisticky významný. Současné podávání NSA a cyklosporinu nebo takrolimu by mohlo zvyšovat nefrotoxický účinek cyklosporinu a takrolimu. Pokud je celekoxib užíván v kombinaci s těmito látkami, je nutné monitorovat renální funkce. Celekoxib může být užit s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové, ale není náhradou kyseliny acetylsalicylové v kardiovaskulární profylaxi. Předložené studie ukázaly, že, stejně jako u ostatních NSA, je, riziko ulcerací v zažívacím ústrojí či jiných komplikací v zažívacím ústrojí zvýšené při současném užívání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové v porovnání s užíváním samotného celekoxibu (viz bod 5.1). Farmakokinetické interakce Účinek celekoxibu na jiné přípravky Celekoxib je inhibitorem CYP2D6. Během léčby celekoxibem vzrostly plazmatické koncentrace dextromethorfanu, substrátu CYP2D6, o 136%. Plazmatické koncentrace látek, které jsou substráty tohoto enzymu, mohou být zvýšeny při současném podávání celekoxibu. Příkladem látek, které jsou metabolizovány CYP2D6, jsou antidepresiva (tricyklická a SSRI), neuroleptika, antiarytmika apod. Dávka individuálně dávkovaných substrátů CYP2D6 může vyžadovat redukci po zahájení léčby celekoxibem nebo zvýšení, pokud byla léčba celekoxibem ukončena. In vitro studie prokázaly jistý potenciál celekoxibu inhibovat metabolizmus katalyzovaný CYP2C19. Klinický význam těchto in vitro nálezů je nejasný. Příkladem látek metabolizovaných prostřednictvím CYP2C19 jsou diazepam, citalopram a imipramin. V interakčních studiích nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek celekoxibu na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (1 mg norethisteronu / 35 g ethinylestradiolu).

6

Celekoxib klinicky významně neovlivňuje farmakokinetiku tolbutamidu (substrát CYP2C9) či glibenklamidu. U nemocných s revmatoidní artritidou neměl celekoxib statisticky významný účinek na farmakokinetiku (plazmatická nebo renální clearance) methotrexátu (v revmatologických dávkách). Při současném podávání těchto látek je však nutné zvážit adekvátní monitorování toxicity související s methotrexátem. U zdravých dobrovolníků způsobilo současné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně se 450 mg lithia dvakrát denně střední nárůst Cmax lithia o 16% a AUC lithia o 18%. Nemocní léčení lithiem by proto měli být pečlivě monitorováni při zahájení nebo ukončení podávání celekoxibu. Vliv jiných přípravků na celekoxib U jedinců, kteří jsou slabými metabolizéry CYP2C9 a vykazují zvýšenou systémovou expozici celekoxibu, může mít souběžná léčba inhibitory CYP2C9 za následek další zvýšení expozice celekoxibu. Této kombinaci je nutné se u slabých metabolizérů vyvarovat (viz bod 4.2 a 5.2). Protože je celekoxib převážně metabolizován CYP2C9, měl by být užit v poloviční než doporučené dávce u nemocných užívajících též flukonazol. Současné užití celekoxibu (v jediné dávce 200 mg) a silného inhibitoru CYP2C9, flukonazolu (200 mg jednou denně) způsobilo střední zvýšení Cmax celekoxibu o 60% a zvýšení AUC o 130%. Současné užití induktorů CYP2C9, jako jsou rifampicin, karbamazepin a barbituráty, může plazmatické koncentrace celekoxibu snižovat. U ketokonazolu nebo antacid nebylo ovlivnění farmakokinetiky celekoxibu pozorováno. 4.6 Těhotenství a kojení Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání celekoxibu v těhotenství. Studie na zvířatech (potkan a králík) prokázaly reprodukční toxicitu, včetně malformací (viz body 4.3 a 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé, nelze ho však vyloučit. Stejně jako jiné přípravky inhibující syntézu prostaglandinů, může celekoxib, je-li užíván ve třetím trimestru, způsobit děložní inerci a předčasný uzávěr ductus arteriosus. Celekoxib je kontraindikován v těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět (viz body 4.3 a 4.4). Pokud žena otěhotní během léčby, podávání přípravku musí být ukončeno. Celekoxib přechází do mléka kojících potkanů v koncentracích srovnatelných s plazmatickými. Podání celekoxibu malému množství kojících žen prokázalo velmi nízký přestup celekoxibu do mateřského mléka. Ženy užívající celekoxib nesmí kojit. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nemocní, kteří během užívání celekoxibu pociťují mrákoty, závrať nebo spavost, by se měli zdržet řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a seřazeny podle četnosti v tabulce 1; údaje byly získány z následujících zdrojů:

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s osteoratrózou a revmatoidní artritidou s četností vyšší než 0,01% a vyšší než nežádoucí účinky placeba ve 12 klinických studií kontrolovaných

7

placebem a/nebo aktivní látkou, v délce až 12 týdnů a denních dávkách celekoxibu od 100 mg do 800 mg. V dalších studiích užívajících neselektivní NSAID komparátory bylo léčeno přibližně 7400 pacientů celekoxibem v denních dávkách až 800 mg, včetně přibližně 2300 pacientů léčených 1 rok i déle. Nežádoucí účinky pozorované u celekoxibu v těchto dalších studiích byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických hodnoceních pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou a uvedenými v tabulce 1.

Nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba u subjektů léčených celekoxibem v dávce 400 mg denně v dlouhodobé studii prevence polypů v délce 3 let (APC a PreSAP studie; viz bod 5.1, Farmakodynamické vlastnosti: Kardiovaskulární bezpečnost – dlouhodobé studie zahrnující pacienty se sporadickými adenomatózními polypy).

Nežádoucí účinky z poregistračního sledování hlášené spontánně během období, kdy bylo léčeno celekoxibem více než 70 mil. pacientů (různé dávky, délka léčby, indikace). Protože všechny nežádoucí účinky nejsou držiteli rozhodnutí o registraci nahlášeny a nejsou zahrnuty v databázi sledování bezpečnosti, není možné spolehlivě stanovit četnosti těchto nežádoucích účinků.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky ze studií s celekoxibem a poregistračního sledování (MedDRA termíny)1,2

Četnost nežádoucích účinků

Velmi časté

(≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

Méně časté (≥1/1000 až <1/100)

Vzácné (≥1/10,000 až <1/1000)

Četnost neznáma (Poregistrační sledování)3

Infekce a infestace

Sinusitida, infekce horních cest dýchacích, infekce močového ústrojí

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie

Leukopenie, trombocytopenie

Pancytopenie

Poruchy imunitního systému

Zhoršení alergie

Závažné alergické reakce, anafylaktický šok, anafylaxe

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Úzkost, deprese, únava

Zmatenost

Halucinace

Poruchy metabolizmu a výživy

Hyperkalémie

Poruchy nervového systému

Závratě, hypertonie

Parestézie, somnolence, mozková příhoda1

Ataxie, změny ve vnímání chuti

Bolest hlavy, zhoršení epilepsie, aseptická meningitida, ageuzie, anosmie, fatální intrakraniální krvácení

Poruchy oka

Zastřené vidění

Konjunktivitida, oční krvácení, retinální arteriální nebo žilní okluze

Poruchy ucha a labyrintu

Tinitus, hypoakuzie1

Srdeční poruchy

Infarkt myokardu

Srdeční selhání, palpitatace, tachykardie

Arytmie

Cévní poruchy Hypertenze1

Zhoršení hypertenze

Zčervenání, vaskulitida, plicní embolie

8

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngitida, rinitida, kašel, dyspnoe1

Bronchospazmus

Gastrointestinální poruchy

Bolest břicha, průjem, dyspepsie, flatulence, zvracení1, dysfagie1

Zácpa, říhání, gastritida, stomatitida, zhoršení gastrointestinálního zánětu

Ulcerace duodena, žaludku, jícnu a tenkého a tlustého střeva; perforace střeva; esofagitida, meléna; pankreatitida

Nauzea, gastrointestinální krvácení, kolitida/zhoršení kolitidy

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální funkce jater, zvýšené SGOT (AST) a SGPT (ALT)

Zvýšení jaterních enzymů

Selhání jater (někdy fatální nebo vyžadující transplantaci), fulminantní hepatitida (někdy fatální), nekróza jater, žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka, pruritus

Kopřivka

Alopecie, fotosensitivita

Ekchymóza, bulózní vyrážka, exfoliativní dermatitida, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS, nebo syndrom z přecitlivělosti), angioedém, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Křeče v dolních končetinách

Artralgie, myositida

Poruchy ledvin a močových cest

Zvýšená hladina kreatininu, zvýšení močoviny

Akutní selhání ledvin, intersticiální nefritida, hyponatrémie

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů

Menstruační poruchy, blíže neurčené

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Příznaky podobné chřipce, periferní otoky/ zadržování tekutin

Bolest na hrudi

1 Nežádoucí účinky, hlášené ve studii prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg denně ve 2 klinických studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP studie). Nežádoucí účinky vyjmenované výše u studií prevence polypů jsou pouze takové, které byly již dříve zaznamenány v poregistračním sledování, nebo se objevily častěji než ve studiích nemocných s osteoartrózou a revmatoidní artritidou.

2 Následující dříve neznámé nežádoucí účinky se objevily ve studii prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg denně ve 2 klinických studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP studie): Časté: angina pectoris, syndrom dráždivého tračníku, nefrolitiáza, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, benigní hyperplázie prostaty, nárůst tělesné hmotnosti. Méně časté: Infekce Helicobacter pylori, herpes zoster, erysipelas, bronchopneumonie, zánět labyrintu, zánět dásní, lipom, zákal sklivce, krvácení do spojivek, hluboká žilní trombóza, dysfonie, krvácení hemoroidů, časté pohyby střev, vředy v ústech, alergická dermatitida, ganglion, nykturie, vaginální krvácení, napětí prsů, zlomeniny dolních končetin, zvýšení hladiny sodíku v krvi.

3 Nežádoucí účinky hlášené spontánně do databáze sledování bezpečnosti během období, kdy bylo celekoxibem léčeno více než 70 mil. pacientů (různé dávky, délka léčby, indikace). V důsledku toho není možné spolehlivě stanovit četnosti těchto

9

nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky uvedené pro populaci poregistračního sledování jsou pouze takové, které ještě nebyly uvedeny ve studiích nemocných s osteoartrózou, revmatoidní artritidou nebo studiích prevence polypů.

Podle konečných (uznaných) výsledků APC a PreSAP studií u pacientů, kteří byli léčeni celekoxibem 400 mg denně po dobu 3 let (souhrnná data z obou studií; viz bod 5.1 pro výsledky individuálních studií), byla četnost výskytu infarktu myokardu o 7,6 případů na 1000 pacientů (méně časté) vyšší oproti placebu a nebyl pozorován zvýšený výskyt všech cévních mozkových příhod v porovnání s placebem. 4.9. Předávkování Nejsou klinické zkušenosti s předávkováním. Jednotlivé dávky až do 1200 mg a opakované dávky až do 1200 mg 2x denně byly podávány zdravým dobrovolníkům po dobu 9 dnů bez klinicky významných nežádoucích účinků. V případě podezření na předávkování je namístě podpůrná léčebná péče, např. vyprázdnění žaludku, lékařský dohled a v případě potřeby symptomatická léčba. Vzhledem k silné vazbě na bílkoviny je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinnou metodou k odstranění látky z organismu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, NSAID, koxiby ATC kód: MO1AH01 Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200-400 mg denně) perorální selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (COX-2). V tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována statisticky významná inhibice COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B2 - TxB2). Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy -COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, pociťování bolesti a kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U člověka byla COX-2 izoforma identifikována ve tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven. Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí. Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního) prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan. Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům (thiazidy, furosemid), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxizol a jiná sulfonamidová antibiotika). Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu. Nicméně u zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2x denně (trojnásobek nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem efekt na agregaci krevních destiček a dobu krvácení. Bylo provedeno několik studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě osteoartrózy,

10

revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě zánětu a bolesti při osteoartróze kolene a kyčle na přibližně 4200 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u revmatoidní artritidy na přibližně 2100 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 24 týdnů. Celekoxib byl hodnocen v symptomatické léčbě u ankylozující spondylitidy u 896 pacientů ve studiích s placebem a léčivou látkou, trvajících až 12 týdnů. Celekoxib v těchto studiích vykazoval při dávkách 100 mg 2x denně, 200 mg 1x denně, 200 mg 2x denně a 400 mg 1x denně významné zlepšení v oblasti bolesti, celkové aktivity onemocnění a funkce u ankylozující spondylitidy. Celekoxib podávaný v denních dávkách 200-400 mg poskytoval úlevu od bolesti do 24 hodin od podání dávky. Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní části GIT na přibližně 4500 pacientech bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50-400 mg 2x denně). V rámci endoskopických studií o délce 12 týdnů byl celekoxib (100-800 mg denně) spojen s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1000 mg denně) a ibuprofenem (2400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem (150 mg denně). V rámci dvou z těchto studií o délce 12 týdnů se procentuální část pacientů s endoskopickou gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně a 400 mg 2x denně. V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS) dostávalo 5800 pacientů s OA a 2200 pacientů s RA celekoxib v dávce 400 mg 2x denně (čtyřnásobná a dvojnásobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s OA, resp. s RA), ibuprofen 800 mg 3x denně nebo diklofenak 75 mg 2x denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). 22 procent pacientů zahrnutých do studie současně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové ( 325 mg/den), primárně za účelem kardiovaskulární profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to komplikovaných vředů (definovaných jako gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce), nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě. Také v případě kombinované skupiny NSAID nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska komplikovaných vředů (relativní riziko 0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41 – 1,46; vychází z celkové délky trvání studie). Co se týče kombinovaného cílového parametru, a to komplikovaných a symptomatických vředů, byl jejich výskyt ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID významně nižší, relativní riziko 0,66; 95% interval spolehlivosti 0,45 – 0,97; ovšem nikoliv ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s diklofenakem. U pacientů užívajících celekoxib a současně nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové se vyskytovalo 4x více komplikovaných vředů v porovnání s pacienty užívajícími pouze celekoxib. Výskyt klinicky významného poklesu hemoglobinu (>2 g/dl), potvrzený na základě opakovaného testování, byl významně nižší u pacientů s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID, relativní riziko 0,29; 95% interval spolehlivosti 0,17 – 0,48. Tento významně nižší výskyt uvedené příhody byl zachován při užívání celekoxibu s či bez kyseliny acetylsalicylové. Kardiovaskulární bezpečnost – Dlouhodobé studie zahrnující subjekty se sporadickými adenomatóznímy polypy Byly provedeny 2 studie zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy, t.j. APC (Prevence adenomu celekoxibem) a PreSAP (Prevence spontánních adenomatózních polypů). Ve studii APC byl na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu, nebo cévní mozkové příhody (uznaný) s celekoxibem v porovnání s placebem během 3 let léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný kombinovaný cílový parametr. Ve studii APC bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval spolehlivosti 1,4-8,5) u dávky celekoxibu 400 mg 2x denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1-7,2)

11

u dávky celekoxibu 200 mg 2x denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíl tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byl 3% (20/671 subjektů) resp. 2,5% (17/685 subjektů) v porovnání s 0,9% (6/679 subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek celekoxibu v porovnání s placebem byly způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu. Ve studii PreSAP bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95% interval spolehlivosti 0,6-2,4) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3% (21/933 subjektů) resp. 1,9% (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (uznaná) byla 1% (9/933 subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně a 0,6% (4/628 subjektů) u placeba. Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala významně zvýšené kardiovaskulární riziko celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně v porovnání s placebem. Relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61-2,12) u dávky celekoxibu 200 mg 2x denně. Četnost infarktu myokardu byla 1,1% (8/717 subjektů) u dávky celekoxibu 200 mg 2x denně a 1,2% (13/1070 subjektů) u placeba. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Celekoxib je dobře absorbován a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací během 2-3 hodin. Podání s jídlem (s vysokým obsahem tuku) zpomaluje absorpci zhruba o 1 hodinu. Celekoxib v převážné míře podléhá metabolismu, méně než 1% podané látky se vylučuje v nezměněné formě močí. Interindividuální variabilita farmakokinetiky celekoxibu je přibližně desetinásobná. V rozsahu terapeutických dávek má celekoxib farmakokinetiku nezávislou na dávce a času. Vazba na bílkoviny v plasmě činí při terapeutické plazmatické koncentraci zhruba 97% a léčivá látka se preferenčně neváže na erytrocyty. Eliminační poločas je 8-12 hodin. Rovnovážné plazmatické koncentrace je dosaženo po pěti dnech léčby. Farmakologicky účinná je výchozí látka. Hlavní metabolity nalezené v oběhu nemají detekovatelnou COX-1 ani COX-2 inhibiční aktivitu. Metabolismus celekoxibu je primárně zprostředkován cytochromem P450 2C9. V plazmě člověka byly identifikovány 3 metabolity, neaktivní jako inhibitory COX-1 nebo COX-2, t.j. primární alkohol, příslušná karboxylová kyselina a její konjugát glukuronát. Aktivita cytochromu P450 2C9 je snížena u jedinců s genetickým polymorfizmem, který způsobuje sníženou aktivitu enzymů, jako homozygotní polymorfismus CYP2C9*3. Ve farmakokinetické studii s celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně se zdravými dobrovolníky, s genotypem buď CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, nebo CYP2C9*3/*3, byl medián Cmax a AUC0-24 celekoxibu sedmý den u subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3 v porovnání s ostatními genotypy přibližně 4násobný resp. 7násobný. Ve třech samostatných studiích s jednou dávkou, zahrnující celkem 5 subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3, se AUC0-24 po jedné dávce zvýšila přibližně 3násobně v porovnání s normálními metabolizéry. Odhaduje se, že četnost homozygotního genotypu *3/*3 je 0,3-1,0% v různých etnických skupinách. Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizéry CYP2C9 na základě dřívějších zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností (viz bod 4.2). Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi staršími osobami černošské a bělošské populace v oblasti PK parametrů celekoxibu. Plazmatická koncentrace celekoxibu je u starších žen (>65 let) zvýšena asi o 100%.

12

U nemocných s mírným stupněm jaterní nedostatečnosti se objevil průměrný nárůst Cmax celekoxibu o 53% a AUC o 26% v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Odpovídající hodnoty u nemocných se středním stupněm jaterní nedostatečnosti byly 41%, resp. 146%. Metabolická kapacita u nemocných s mírným až středním stupněm jaterního selhání nejlépe korelovala s jejich hodnotami albuminu. U nemocných se středním stupněm jaterní nedostatečnosti (sérový albumin 25-35 g/l) by měla být léčba zahájena s polovinou doporučené dávky. Studie nebyly prováděny u nemocných se závažnou jaterní nedostatečností (sérový albumin pod 25 g/l) a v této skupině nemocných je celekoxib kontraindikován. Je jen málo zkušeností s celekoxibem u ledvinné nedostatečnosti. Farmakokinetika celekoxibu u nemocných s ledvinnou nedostatečností nebyla studována, nepředpokládá se však, že by u těchto nemocných byla výrazně změněna. Při léčbě nemocných s ledvinnou nedostatečností je tudíž nutná obezřetnost. Léčba u nemocných se závažnou ledvinnou nedostatečností je kontraindikována. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Konvenční studie na embryo-fetální toxicitu ukázaly na dávce závislý výskyt diafragmatické hernie u potkaních plodů a kardiovaskulární malformace u králičích plodů při systémových expozicích volné léčivé látky rovnajících se přibližně 5násobku (potkan) a 3násobku (králík) systémové expozice dosažené při podávání maximální doporučené denní dávky u člověka (400 mg). Diafragmatické hernie byly též pozorovány ve studiích peri- a postnatální toxicity u potkanů, které zahrnovaly expozici během periody organogeneze. V této posledně zmíněné studii, při nejnižší systémové expozici, kdy se tato anomálie vyskytla pouze u jednoho zvířete, odpovídala hraniční hodnota trojnásobku maximální doporučené denní dávky pro člověka. V pokusech na zvířatech expozice celekoxibu ve stádiu časného embryonálního vývoje působila pre- a postimplantační ztráty. Tyto účinky lze předpokládat na základě inhibice syntézy prostaglandinů. Celekoxib byl vylučován do mléka potkanů. V peri- a postnatálních studiích na potkanech byla pozorována toxicita pro mláďata. Preklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a karcinogenity, neprokázala zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou rizik zmiňovaných v jiných bodech Souhrnu údajů o přípravku. V rámci dvouleté studie zabývající se toxicitou byl u samců potkanů pozorován nárůst neadrenální trombózy při vysokých dávkách. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Tobolky 100 mg obsahují monohydrát laktosy, natrium-lauryl-sulfát, povidon 40, sodnou sůl kroskarmelosy a magnesium-stearát. Plášť tobolek obsahuje želatinu, oxid titaničitý E171. Potisk tobolek - modrý inkoust - obsahuje: šelak, propylenglykol, roztok amoniaku 30 %, indigokarmín (E 132). Tobolky 200 mg obsahují monohydrát laktosy, natrium-lauryl-sulfát, povidon 40, sodnou sůl kroskarmelosy a magnesium-stearát. Plášť tobolek obsahuje želatinu, oxid titaničitý E171. Potisk tobolek - zlatý inkoust - obsahuje: šelak, propylenglykol, roztok amoniaku 30 % žlutý oxid železitý (E 172). 6.2. Inkompatibility

13

Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30°C. 6.5. Druh obalu a velikost balení

1) blistr (bezbarvý průhledný PVC/Al), krabička 2) blistr (bezbarvý průhledný PVC/Aclar/Al), krabička 3) blistr (bílý neprůhledný PVC/Al), krabička 4) blistr (bílý neprůhledný PVC/Aclar/Al), krabička

Balení obsahuje 10, 20, 30, 50, 60 a 100 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Celebrex 100 mg: 29/060/00-C Celebrex 200 mg: 29/061/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 2.2.2000 / 7.11.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 7.11.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Celebrex 200 mg, tvrdé tobolky (celecoxibum) 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje celecoxibum 200 mg 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

10 (20, 30, 50, 60, 100) tvrdých tobolek 5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30ºC. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika

2

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. číslo: 29/061/00-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Celebrex 200 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH blistr 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Celebrex 200 mg (celecoxibum) 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.

JINÉ