Strana 1 (celkem 7)

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls28903/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Cardioxane

500 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku

dexrazoxanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude podán tento přípravek.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Cardioxane a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Cardioxane používat

3.

Jak se Cardioxane používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Cardioxane uchovávat

6.

Další informace

1. CO JE CARDIOXANE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Cardioxane obsahuje léčivou látku dexrazoxan. Tato látka patří do skupiny léků, které chrání srdce (kardioprotektiva).

Cardioxane se používá k předcházení poškození srdce, které může být způsobeno léky doxorubicinemnebo epirubicinem podávanými během léčby nádorů prsu u dospělých pacientů.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CARDIOXANE POUŽÍVAT

Neužívejte Cardioxane

Jestliže jste mladší než 18 let.



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na dexrazoxan.



jestliže kojíte (viz také bod Těhotenství a kojení).

Jestliže platí některý z výše uvedených bodů, nesmíte tento lék užívat.

Dříve než začnete užívat Cardioxane, sdělte svému lékaři:

zda jste měl/a nebo máte problémy s játry nebo ledvinami



zda jste prodělal/a nebo máte infarkt, srdeční selhání, trpíte bolestmi na hrudi či zda máte onemocnění srdečních chlopní



zda jste těhotná nebo plánujete početí (viz bod Těhotenství a kojení)



zda jste alergický/á na dexrazoxan nebo razoxan.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Cardioxane je zapotřebí

Váš lékař může před léčbou a v průběhu léčby přípravkem Cardioxane provádět některá vyšetření za účelem sledování průběhu léčby a kontroly činnosti Vašich orgánů, například srdce, ledvin nebo jater.



Váš lékař může během léčby přípravkem Cardioxane dále provádět vyšetření krve ke sledování činnosti kostní dřeně. Při vysokodávkové léčbě nádorových onemocnění (např. chemoterapie nebo ozařování), kdy se souběžně podávají vysoké dávky přípravku Cardioxane,

Strana 2 (celkem 7)

může být činnost kostní dřeně snížena, což může ovlivnit tvorbu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček.



Cardioxane může zvýšit riziko vzniku leukemie (zhoubné nádorové onemocnění krve).



Během léčby přípravkem Cardioxane by měli muži a ženy v plodném věku používat účinnou antikoncepci. Muži by měli navíc používat účinnou antikoncepci ještě minimálně 3 měsíce po ukončení léčby přípravkem Cardioxane (viz také bod Těhotenství a kojení).



Léčba přípravkem Cardioxane souběžně s chemoterapií může zvýšit riziko nadměrného srážení krve.



Pokud přípravek Cardioxane v prášku nebo v roztoku přijde do kontaktu s Vaší pokožkou, oznamte to okamžitě Vašemu lékaři. Potřísněné místo je třeba okamžitě opláchnout vodou.

Užívání dalších léčivých přípravkůProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které jste užíval/a nebo užíváte, a to i lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo plánujete početí, neměla byste užívat přípravek Cardioxane, pokud Váš lékař nerozhodne o nutnosti léčby.



Ženy v plodném věku by měly během léčby používat spolehlivou metodu antikoncepce.

-

Muži by měli používat spolehlivou metodu antikoncepce během léčby a nejméně 3 měsíce po skončení léčby přípravkem Cardioxane.



Během léčby přípravkem Cardioxane nekojte.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék v období těhotenství nebo kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůBěhem léčby byly hlášeny případy ospalosti. Proto neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, pokud se cítíte ospalý/á.

3. JAK SE CARDIOXANE POUŽÍVÁ

Jak Vám bude Cardioxane podán Tento lék bude připraven a podán Vaším lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem. Vášlékař rozhodne o dávce, která Vám bude podána.

Cardioxane je podáván v podobě infuze (kapačky) do žíly. Doba podání je 15 minut.



Infuze přípravku Cardioxane bude zahájena přibližně 30 minut před léčbou rakoviny(doxorubicinem a/nebo epirubicinem).

Pokud si myslíte, že jste užil více přípravku Cardioxane než jste mělJestliže jste užil/a více přípravku Cardioxane, sdělte to okamžitě Vašemu lékaři nebo sestře. Může se u Vás projevit některý z nežádoucích účinků uvedených v bodě 4, Možné nežádoucí účinky.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Cardioxane nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a mohou vyžadovat okamžitou lékařskou péči:Velmi časté nežádoucí účinky (postihující více než 1 pacienta z 10):

časté infekce, horečka, bolest v krku, spontánní tvorba podlitin a krvácení (příznaky poruchy krvetvorby jako nízký počet červených krvinek, nízký počet bílých krvinek, nízký počet krevních destiček a nízký počet granulocytů, počty krvinek se však mohou po každém cyklu upravit).

Strana 3 (celkem 7)

Časté (postihující méně než 1 pacienta z 10):

otoky a zarudnutí kůže podél průběhu žil.

Méně časté (postihující méně než 1 pacienta ze 100):-

leukemie (rakovina krve),



náhlá ztráta vědomí,



otoky a bolest v jedné části těla, které mohou být způsobené vznikem krevní sraženiny v žíle,



otoky tkání končetin.

Následující nežádoucí účinky byly během léčby přípravkem Cardioxane hlášeny u velmi omezeného počtu pacientů:

alergické reakce včetně svědění, vyrážky, otoků tváří/hrdla, sípání, dušnosti nebo obtížného dýchání, poruch vědomí, nízkého tlaku,



náhlý výskyt zkrácení dechu, vykašlávání krve a bolesti na hrudi (příznaky výskytu krevní sraženiny v plicích).

Pokud se u Vás kterýkoliv z uvedených příznaků objeví, neprodleně se obraťte na svého lékaře

nebo navštivte nejbližší stanici lékařské pohotovosti.

Další možné nežádoucí účinky:Velmi časté (postihující více než 1 pacienta z 10):

vypadávání vlasů



zvracení, boláky v ústech, nevolnost



slabost

Časté (postihující méně než 1 pacienta z 10):

průjem, bolest žaludku, zácpa, pocit plnosti a ztráta chuti k jídlu



snížená funkce srdečního svalu, zrychlený srdeční tep



bolest, zarudnutí a otoky sliznic, například sliznice cest dýchacích nebo trávicího traktu



poškození nehtů, například zčernání



reakce na kůži jako jsou otoky, zarudnutí, bolest, pocit pálení, svědění v místě podání injekce



brnění nebo znecitlivění rukou nebo nohou, závrať, bolest hlavy



výtok z oka se svěděním, zarudnutím a otokem



únava, celkový pocit nevolnosti



zvýšená teplota



abnormální výsledky jaterních testů

Méně časté (postihující méně než 1 pacienta ze 100)

zvýšení počtu krvinek



vertigo, infekce ucha



krvácení, citlivost nebo zduření dásní, moučnivka



žízeň

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud

zaznamenáte

jakékoli nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi.

5. JAK CARDIOXANE UCHOVÁVAT



Uchovávejte při teplotě do 25°C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.



Cardioxane nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce.



Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Strana 4 (celkem 7)

6. DALŠÍ INFORMACE

Co Cardioxane obsahuje

Léčivou látkou je dexrazoxan (jako dexrazoxan hydrochlorid).



Jedna lahvička obsahuje 500 mg dexrazoxanu. Cardioxane, pomocnou látkou je roztok

kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l (k úpravě pH).

Jak Cardioxane vypadá a co obsahuje toto baleníCardioxane je téměř bílý až slabě nažloutlý lyofilizát vyráběný v balení s jednou lahvičkou a v balení se čtyřmi lahvičkami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciNovartis s.r.o., Praha, Česká republika

Výrobce:Novartis s.r.o., Praha, Česká republikaDalší informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 18.4.2012

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Strana 5 (celkem 7)

INFORMACE PRO ZDRAVOTNÍKY

CARDIOXANE

500 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku

dexrazoxanum

Následující informace je určená pouze pro lékaře nebo zdravotnické odborníky:

Dávkování a způsob podání

Cardioxane je podáván formou krátkodobé intravenózní infuze (15 minut). Podává se přibližně 30 minut před aplikací antracyklinu, v dávce odpovídající 10násobku ekvivalentu dávky doxorubicinu a 10násobku ekvivalentu dávky epirubicinu.

Doporučená dávka přípravku Cardioxane je 500 mg/m

2 při při použití obvykle užívaného

dávkovacího režimu doxorubicinu 50 mg/m2 nebo 600 mg/m

2, při použití obvykle užívaného

dávkovacího režimu epirubicinu 60 mg/m

2.

Pediatrická populaceCardioxane je kontraindikován u dětí a dospívajících do věku 18 let.

Zhoršená funkce ledvin U pacientů se středně závažným nebo závažným zhoršením funkce ledvin (clearance kreatininu <40 ml/min) by měla být dávka dexrazoxanu snížena o 50 %.

Zhoršená funkce jaterVzájemný poměr dávek musí být dodržen, t.j. jestliže je snížena dávka antracyklinu, musí být úměrně snížena i dávka dexrazoxanu.

V případě předávkování musí být zajištěna symptomatická léčba.

Návod k použití

Doporučení pro bezpečné zacházeníPři používání přípravku Cardioxane by měl uživatel dodržovat národní nebo uznávané předpisy pro zacházení s cytotoxickými látkami. Rekonstituce smí být prováděna pouze vyškolenými pracovníky a v místě určeném pro manipulaci s cytotoxickými látkami. S přípravkem nesmí zacházet těhotné ženy.

Doporučuje se používat rukavice a jiné ochranné oblečení, aby se zabránilo kontaktu s kůží. Při kontaktu přípravku Cardioxane s kůží byly hlášeny kožní reakce. Pokud se prášek nebo roztok přípravku Cardioxane dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, musí se postižené místo okamžitě důkladně omýt vodou.

Příprava pro intravenózní aplikaciRekonstituce přípravku CardioxaneObsah každé lahvičky musí být rekonstituován přidáním 25 ml vody na injekci. Obsah injekční lahvičky se rozpustí při jemném třepání během několika minut. Výsledný roztok má pH přibližně 1,6. Před aplikací pacientovi musí být tento roztok dále naředěn.

Ředění přípravku CardioxaneAby se zabránilo riziku tromboflebitidy v místě aplikace, musí být Cardioxane před infuzí naředěn jedním z roztoků uvedených v tabulce níže. Přednostně by měly být použity roztoky s vyšším pH.

Strana 6 (celkem 7)

Konečný objem odpovídá počtu užitých injekčních lahviček přípravku Cardioxane a množství infuzní tekutiny pro ředění, které může být mezi 25 ml a 100 ml na injekční lahvičku.

Tabulka 1 sumarizuje konečný objem a přibližné pH rekonstituovaného a naředěného přípravku pro jednu a čtyři injekční lahvičky přípravku Cardioxane. Minimální a maximální objemy infuzní tekutiny užívané pro injekční lahvičku jsou uvedeny v Tabulce 1.

Table 1. Rekonstituce a ředění přípravku Cardioxane

Infuzní

tekutina

užívaná pro ředění

Objem tekutiny užívaný pro ředění 1 rekonstituované injekční lahvičky přípravku Cardioxane

Konečný objem z 1 injekční lahvičky

Konečný objem ze 4 injekčních lahviček

pH

(přibližné)

Ringer laktát

25 ml

100 ml

50 ml

125 ml

200 ml

500 ml

2,2

3,3

0,16M

natrium-

laktát*

25 ml

100 ml

50 ml

125 ml

200 ml

500 ml

2,9

4,2

*

Natrium-laktát 11,2 % musí být naředěn faktorem 6, aby bylo dosaženo koncentrace 0,16M

Obvykle se doporučuje pro naředění použít větší objem (maximum 100 ml dodatečné infúzní tekutiny na 25 ml rekonstituovaného přípravku Cardioxane), aby se zvýšilo pH roztoku. Podle hemodynamického stavu pacienta může být, pokud je to nutné, použit pro naředění menší objem (minimum 25 ml dodatečné infuzní tekutiny na 25 ml rekonstituovaného přípravku Cardioxane).

Cardioxane je pouze pro jedno použití. Rekonstituovaný a následně naředěný přípravek by měl být použit okamžitě nebo během 4 hodin, pokud je uchováván při teplotě mezi 2 °C až 8 °C.

U parenterálně podávaného léčivého přípravku musí být zkontrolována vizuálně přítomnost částiček, kdykoli to roztok a kontejner dovolují. Cardioxane je obvykle okamžitě po rekonstituci bezbarvý až žlutý roztok, ale s časem mohou být pozorovány určité změny zabarvení, které však, pokud je přípravek uchováván podle doporučení, nesignalizují změnu účinnosti. Pokud není přípravek okamžitě po rekonstituci bezbarvý až žlutý, doporučuje se přípravek zlikvidovat.

InkompatibilityCardioxane nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše.

SkladováníNepoužívejte Cardioxane po datu expirace uvedeném na obalu.

Před otevřením Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po rekonstituci a naředěníChemická a fyzikální stabilita používaného rekonstituovaného a následně naředěného přípravku Cardioxane je 4 hodiny při 25

°C.

Z mikrobiologického hlediska musí být rekonstituovaný a následně naředěný Cardioxane použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před jeho použitím na

Strana 7 (celkem 7)

odpovědnosti uživatele. Doba uchovávání by neměla být delší než 4 hodiny při teplotě 2 - 8°C (v chladničce) a přípravek musí být chráněn před světlem.

LikvidaceVšechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být likvidován v souladu s místními předpisy. Likvidaci předmětů použitých k rekonstituci a ředění přípravku Cardioxane musí být věnována odpovídající pozornost a opatření.

Strana 1 (celkem 9)

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls28903/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cardioxane500 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička prášku obsahuje dexrazoxanum 500 mg jako dexrazoxani hydrochloridum.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu infuzního roztoku.Popis přípravku: téměř bílý až slabě nažloutlý lyofilizát

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Prevence chronické kumulativní kardiotoxicity způsobené doxorubicinem nebo epirubicinemužívanými u dospělých pacientek s pokročilým a/nebo metastazujícím nádorem prsu po předchozíkumulativní léčbě kumulativní dávkou 300 mg/m

2 doxorubicinu nebo předchozí kumulativní

dávkou 540 mg/m

2 epirubicinu, pokud je vyžadována další léčba antracyklinem.

4.2

Dávkování a způsob podání

DávkováníCardioxane je podáván formou krátkodobé intravenózní infuze (15 minut). Podává se přibližně 30 minut před aplikací antracyklinu, v dávce odpovídající 10násobku ekvivalentu dávky doxorubicinu a 10násobku ekvivalentu dávky epirubicinu.

Doporučená dávka přípravku Cardioxane je 500 mg/m

2 při použití obvykle užívaného

dávkovacího režimu doxorubicinu 50 mg/m

2 nebo 600 mg/m2 , při použití obvykle užívaného

dávkovacího režimu epirubicinu 60 mg/m

2.

Pediatrická populaceCardioxane je kontraindikován u dětí a dospívajících do věku 18 let (viz bod 4.3).

Zhoršená funkce ledvinU pacientů se středně závažným nebo závažným zhoršením funkce ledvin (clearance kreatininu <40 ml/min) má být dávka dexrazoxanu snížena o 50 %.

Zhoršená funkce jaterVzájemný poměr dávek musí být dodržen, t.j. jestliže je snížena dávka antracyklinu, musí být úměrně snížena i dávka dexrazoxanu.

Způsob podáníIntravenózní podání

Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Strana 2 (celkem 9)

4.3

Kontraindikace

- Děti a dospívající do věku 18 let (viz body 4.4 a 4.8). - Pacienti přecitlivělí na dexrazoxan.- Kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při léčbě přípravkem Cardioxane byly hlášeny myelosupresivní účinky, které mohou být přídavné k myelosupresivním účinkům chemoterapie (viz bod 4.8). Spodní hranice počtu krevních buněk mohou být při léčbě dexrazoxanem nižší. Proto je nezbytné monitorovat krevní obraz. Po ukončení léčby přípravkem Cardioxane se leukopenie a trombocytopenie obvykle rychle upraví.Při vyšších dávkách chemoterapeutik, kdy je dávka přípravku Cardioxane vyšší než 1000 mg/m

2,

může myelosuprese signifikantně stoupat.

Protože je dexrazoxan cytotoxická látka, která inhibuje topoizomerázu II, může vést kombinace

dexrazoxanu s chemoterapií ke zvýšenému riziku výskytu dalších primárních malignit.V klinických studiích byly u pediatrických pacientů s Hodgkinovou chorobou a akutní lymfoblastickou leukemií, kteří užívali chemoterapeutické režimy zahrnující několik cytostatik (např. etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid), hlášeny další primární malignity, zejména akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastický syndrom (MDS) (viz bod 4.8).

U dospělých pacientek s karcinomem prsu byla v postmarketingovém období AML hlášena méně často (viz bod 4.8).

V některých studiích byl ve skupinách léčených současně dexrazoxanem a chemoterapií zjištěn vyšší výskyt úmrtí oproti skupinám léčeným pouze chemoterapií. Nelze vyloučit možnost, že dexrazoxan byl přispívajícím faktorem této nepříznivé bilance (viz bod 5.1).V jedné studii bylo u pacientek s pokročilým nádorem prsu léčených doxorubicinem a dexrazoxanem hlášeno významné snížení míry odpovědi nádoru oproti pacientkám léčeným doxorubicinem a placebem. Protože jsou dexrazoxan i doxorubicin inhibitory topoizomerázy, je možné že dexrazoxan může interferovat s protinádorovým účinkem doxorubicinu. Použití dexrazoxanu v kombinaci s adjuvantní léčbou nádoru prsu nebo chemoterapií s kurativním léčebným záměrem proto není doporučeno.Clearance dexrazoxanu a jeho aktivních metabolitů může být u pacientů se sníženou clearancekreatininu snížena.

U pacientů léčených přípravkem Cardioxane byla příležitostně pozorována porucha funkce jater(viz bod 4.8).Standardní monitorování srdečních funkcí, související s léčbou doxurubicinem nebo epirubicinem, musí pokračovat.Neexistují údaje, které by podporovaly použití dexrazoxanu u pacientů s infarktem myokardu během posledních 12 měsíců, s již dříve existujícím srdečním selháním (včetně sekundárního srdečního selhání po antracyklinové léčbě), nekontrolované angíně nebo symptomatickém onemocnění srdeční chlopně.Kombinace dexrazoxanu s chemoterapií může mít za následek zvýšené riziko tromboembolismu(viz bod 4.8).Protože je dexrazoxan cytostatické agens, měli by sexuálně aktivní muži užívat účinnou metodu kontracepce, a to nejméně ještě 3 měsíce po skončení léčby dexrazoxanem (viz bod 4.6).

Strana 3 (celkem 9)

Anafylaktické reakce zahrnující angioedém, kožní reakce, bronchospasmus, dechovou tíseň, hypotenzi a ztrátu vědomí byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem Cardioxane a antracykliny (viz bod 4.8). Před podáním přípravku by měl být uvážen předchozí výskyt alergických reakcí na dexrazoxan nebo razoxan.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Cardioxane může zvyšovat hematologickou toxicitu vyvolanou chemoterapií nebo radiací,vyžadující během prvních dvou cyklů léčby pečlivé monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.4).Studie interakcí s dexrazoxanem jsou omezené. Účinky na enzymy CYP450 nebo lékové transportéry nebyly studovány.Cardioxane nesmí být během infuze smíchán s žádným jiným léčivým přípravkem.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a ženJak sexuálně aktivní muži, tak i ženy musí během léčby používat účinné metody antikoncepce.Muži musí pokračovat v užívání antikoncepce ještě nejméně 3 měsíce po skončení léčby přípravkem Cardioxane (viz bod 4.4).

TěhotenstvíAdekvátní údaje o podávání dexrazoxanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Cardioxane by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

KojeníStudie na zvířatech o přestupu léčivé látky nebo jejích metabolitů do mateřského mléka nejsou k dispozici. Není známo zda dexrazoxan a/nebo jeho metabolity přestupuje do mateřského mléka žen. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojenců vystavených působení přípravku Cardioxane, musí matky během léčby přípravkem Cardioxane přerušit kojení (viz bod 4.3).

FertilitaÚčinky přípravku Cardioxane na fertilitu lidí a zvířat nebyly studovány.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti by měli být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali opatrnosti, pokud se u nich během léčby přípravkem Cardioxane projevuje slabost..4.8

Nežádoucí účinky

Cardioxane se podává společně s antracyklinovou chemoterapií a proto nemusí být relativní příspěvek antracyklinu a přípravku Cardioxane v profilu nežádoucích reakcí jasný. Nejčastější nežádoucí reakce jsou hematologické a gastroenterologické reakce, především anemie, leukopenie, nauzea, zvracení a stomatitida a také astenie a alopecie. Myelosupresivní účinky přípravku Cardioxane mohou být aditivní k účinkům chemoterapie (viz bod 4.4). Bylo hlášené zvýšené riziko vzniku dalších primárníchy malignit, zejména AML.

Strana 4 (celkem 9)

Nežádoucí účinky hlášené v postmarketingovém období

Tabulka níže zahrnuje také reakce hlášené během období po uvedení na trh. Z důvodu spontánního charakteru postmarketingového hlášení jsou tyto účinky uvedené s

četností výskytu

“není známo”, pokud již nebyly popsány jako reakce při klinických studiích.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti výskytu, s nejčetnějším jako prvním, podle následující konvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až 1/10); méně časté (  1/1 000 až 1/100); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1Infekce a infestaceMéně časté

Infekce, sepse

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Méně časté

Akutní myeloidní leukemie

Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi časté

Anemie, leukopenie.

Časté

Neutropenie, trombocytopenie, febrilní neutropenie, granulocytopenie

Méně časté

Febrilní aplázie kostní dřeně, zvýšený počet eozinofilů, zvýšený počet neutrofilů, zvýšený počet krevních destiček, zvýšený počet bílých krvinek, snížený počet lymfocytů, snížený počet monocytů.

Poruchy imunitního systémuNení známo

Anafylaktické reakce, hypersensitivita

Poruchy metabolismu a výživyČasté

Anorexie

Poruchy nervového sytémuČasté

Parestezie, závrať, bolest hlavy, periferní neuropatie

Méně časté

Synkopa

Poruchy okaČasté

Konjunktivitida

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté

Vertigo, infekce ucha

Srdeční poruchyČasté

Snížená ejekční frakce, tachykardie

Cévní poruchyČasté

Flebitida

Méně časté

Žilní trombóza, lymfedém

Není známo

Embolie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté

Dušnost, kašel, faryngitida

Méně časté

Infekce respiračního traktu

Není známo

Plicní embolie

Gastrointestinální poruchyVelmi časté

Nauzea, zvracení, stomatitida

Časté

Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie

Méně časté

Gingivitida, orální kandidóza

Poruchy jater a žlučových cestČasté

Zvýšená hladina transamináz

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté

Alopecie

Strana 5 (celkem 9)

Časté

Poškození nehtů, erytém

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté

Astenie

Časté

Záněty sliznic, pyrexie, únava, malátnost, reakce v místě aplikace (zahrnující bolest, otok, pocity pálení, erytém, pruritus, trombózu)

Méně časté

Edém, žíznivost

Data z klinických studiíNežádoucí reakce hlášené v klinických studiích, které mají důvodnou možnost příčinné souvislosti s přípravkem Cardioxane jsou uvedené v tabulce výše. Tato data jsou získaná z klinických studií s pacienty s maligními nádory, kdy byl Cardioxane podáván v kombinaci s antracyklinovou chemoterapií a kde byla v některých případech kontrolní skupina pacientů užívajících pouze samotnou chemoterapii.

Pacienti dostávající chemoterapii a Cardioxane (n=375):



76 % bylo léčeno pro karcinom prsu a 24 % pro různé pokročilé nádory.



Léčba přípravkem Cardioxane: průměrná dávka 1010 mg/m² (medián: 1000 mg/m²) v kombinaci s doxorubicinem a průměrná dávka 941 mg/m² (medián: 997 mg/m²) v kombinaci s epirubicinem.



Chemoterapeutická léčba podávaná pacientům léčených pro karcinom prsu: 45 % kombinovaná léčba s doxorubicinem 50 mg/m² (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem): 17 % s epirubicinem samotným; 14 % kombinovaná terapie s epirubicinem 60 nebo 90 mg/m² (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem).

Pacienti užívající samotnou chemoterapii (n=157)



Všichni léčeni pro karcinom prsu



Chemoterapeutickou léčbu dostávalo: 43 % samotný epirubicin 120 mg/m²; 33 % kombinovaná terapie 50 mg/m² doxorubicinu (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem); 24 % kombinované terapie 60 nebo 90 mg/m² epirubicinu (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem).

Sekundární primární malignitySekundární akutní myeloidní leukemie (AML) / myelodysplastický syndrom (MDS) byl pozorován u pediatrických pacientů s Hodgkinovou chorobou nebo akutní lymfoblastickou leukemií, kterým byl podáván dexrazoxan v kombinaci s chemoterapií (viz bod 4.4). AML byla hlášena méně často u dospělých pacientek s nádorem prsu v postmarketingovém období.

Bezpečnostní profil a maximální tolerovaná dávkaMaximální tolerovaná dávka (MTD) dexrazoxanu, podávaná jako monoterapie formou krátkodobé infuze každé tři týdny pro kardioprotekci, nebyla specificky studována. Ve studiích s dexrazoxanem, jako cytotoxickoulátkou, se ukázalo, že jeho MTD je závislá na dávkování, dávkovacím režimu a kolísá od 3750 mg/m

2, pokud jsou krátkodobé infuze podávány rozděleně po 3 dny, do 7420 mg/m2, jestliže

je podáván jednou týdně po dobu 4 týdnů. Pro dávku je limitující myelosuprese a abnormální jaterní testy. MTD je nižší u pacientů, kteří byli intenzivně předléčeni chemoterapií a u pacientů s již existující imunosupresí (např. AIDS).

Pokud byl Cardioxane podáván v dávkách blízkých MTD, byly hlášeny následující nežádoucí účinky: neutropenie, trombocytopenie, nauzea, zvracení a zvýšení hodnot jaterních testů. Dalšími toxickými účinky byla malátnost, zvýšená teplota, zvýšená clearance železa a zinku v moči,

Strana 6 (celkem 9)

anemie, abnormální krevní srážlivost, přechodné zvýšení sérových triglyceridů a hladin amylázy a přechodný pokles hladiny kalcia v séru.

4.9

Předávkování

Předávkování je pravděpodobně provázeno leukopenií, trombocytopenií, nauzeou, zvracením, průjmem, kožními reakcemi a alopecií. Specifické antidotum neexistuje. Měla by být poskytnuta symptomatická léčba.Péče by měla zahrnovat profylaxi a léčbu infekcí, sledování bilance tekutin a podporu výživy.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF02Přesný mechanizmus, kterým dexrazoxan účinkuje kardioprotektivně, nebyl plně objasněn. Avšak na základě dostupných důkazů se předpokládá následující mechanizmus účinku. Kardiotoxicita závislá na dávce, která je pozorovaná během podávání antracyklinu, je způsobena železo-dependentními volnými kyslíkovými radikály indukovanými antracyklinem, které nepříznivě působí na relativně nechráněný srdeční sval. Dexrazoxan, analog EDTA (kyseliny edetové), je hydrolyzován v buňkách srdce na metabolit s otevřeným kruhem ICRF-198. Jak dexrazoxan (ICRF-197), tak i ICRF-198 jsou schopny chelatace kovových iontů. Obecně se předpokládá, že kardioprotekci působí vychytáváním kovových iontů, tím zabraňují tvorbě Fe

3+-antracyklinového

komplexu z redukovaných kruhů a tvorbě reaktivních radikálů.Údaje z dosud provedených klinických studií naznačují, že kardioprotektivní účinek dexrazoxanunarůstá se zvyšující se kumulativní dávkou antracyklinu.Dexrazoxan nechrání proti nekardiologickým toxicitám vyvolaným antracykliny.Většina kontrolovaných klinických studií byla provedena u nemocných s pokročilou rakovinou prsu. Byly hodnoceny údaje dospělých pacientů, léčených v 8 kontrolovaných randomizovaných klinických studiích; 780 pacientů dostávalo dexrazoxan plus chemoterapii a 789 pacientů dostávalo samotnou chemoterapii. Poměr úmrtí byl vyšší ve studii v kombinaci podávání dexrazoxanu a chemoterapie (5 %), srovnáváno s chemoterapií samotnou (3,4 %). Rozdíl nebyl statisticky významný a žádná konzistentní příčina nebyla patrná. Avšak příspěvek dexrazoxanu na diferenci nemohl být vyloučen.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózní aplikaci odpovídá u nemocných s nádorovým onemocněním sérová kinetika dexrazoxanu otevřenému dvoukompartmentovému modelu s eliminací prvního řádu. Maximální plazmatická koncentrace po 12-15 minutové infuzi 1000 mg/m

2 je okolo 80 μg/ml s plochou

plazmatické koncentrace pod křivkou (AUC) 130 ± 15 mg.h/l. Plazmatická koncentrace potom klesá, s průměrnou hodnotou poločasu 2,2 ± 1,2 hodiny. Zdánlivý distribuční objem je 44,0 ± 3,9 l za předpokladu, že je dexrazoxan distribuován především do celotělového objemu. U dospělých byla celková clearance dexrazoxanu stanovena na 14,4 ± 1,6 l/h. Cardioxane a jeho metabolity byly detekovány v plazmě a moči zvířat a lidí. Převážná část aplikované dávky je vyloučena močí, především jako nezměněný dexrazoxan. Celkové množství dexrazoxanu vyloučeného močí je za normálních okolností 40 %. Vazba dexrazoxanu na proteiny plazmy je nízká (2 %) a dexrazoxan nepřestupuje v klinicky významném množství do cerebrospinálního moku. Clearance léčivé látky může být snížena u starších pacientů a u pacientů s nízkou clearancekreatininu. Údaje o farmakokinetických interakcích s jinými chemoterapeutiky, než

Strana 7 (celkem 9)

s doxorubicinem, epirubicinem, cyklofosfamidem, 5-fluorouracilem a paklitaxelem, jsou omezené. Nebyly provedeny žádné studie u starších jedinců se zhoršenou funkcí jater nebo ledvin.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje naznačují, že při opakovaném podávání dexrazoxanu jsou cílovými orgány tkáně, ve kterých dochází k rychlému dělení buněk: kostní dřeň, lymfatická tkáň, varlata a sliznice zažívacího traktu. Dávkovací režim přípravku Cardioxane je primárním faktorem stupně vyvolané tkáňové toxicity. Podání jedné vysoké dávky je tolerováno lépe, než stejná dávka několikrát denně. Byla prokázána mutagenní toxicita dexrazoxanu. Karcinogenní potenciál dexrazoxanu nebyl studován. Uvádí se, že dlouhodobé podávání vysokých dávek razoxanu, racemické směsi vekteré dexrazoxan je S (+)-enantiomer, vyvolaly sekundární malignity (primárně akutní myeloidní leukemii). V reprodukčních studiích bylo prokázáno, že razoxazon byl embryotoxický u myší, potkanů a králíků, teratogenní u potkanů a myší. Ve srovnání s lidmi však byl použit jiný dávkovací režim.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l (k úpravě pH)..

6.2

Inkompatibility

Studie inkompatibility nejsou k dispozici. Cardioxane nesmí být během infuze smíchán s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Před otevřením:3 rokyPo rekonstituci a naředění:Chemická a fyzikální stabilita používaného rekonstituovaného a následně naředěného přípravku Cardioxane je 4 hodiny při 25 °C.Z mikrobiologického hlediska musí být rekonstituovaný a následně naředěný Cardioxane použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před jeho použitím na odpovědnosti uživatele. Doba uchovávání by neměla být delší než 4 hodiny při teplotě 2 °C až 8 °C (v chladničce) a přípravek musí být chráněn před světlem.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z hnědého skla rezistentního na světlo typu I, uzávěr z chlorobutylové pryže s aluminiovým krytem typu flip-off., krabičkaDodává se balení s 1 nebo 4 lahvičkami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Strana 8 (celkem 9)

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Doporučení pro bezpečné zacházeníPři používání přípravku Cardioxane by měl uživatel dodržovat národní nebo uznávané předpisy pro zacházení s cytotoxickými látkami. Rekonstituce smí být prováděna pouze vyškolenými pracovníky a v místě určeném pro manipulaci s cytotoxickými látkami. S přípravkem nesmí zacházet těhotné ženy.Doporučuje se používat rukavice a jiné ochranné oblečení, aby se zabránilo kontaktu s kůží. Při kontaktu přípravku Cardioxane s kůží byly hlášeny kožní reakce. Pokud se prášek nebo roztok přípravku Cardioxane dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, musí se postižené místo okamžitě důkladně omýt vodou.

Příprava pro intravenózní aplikaciRekonstituce přípravku CardioxaneObsah každé lahvičky musí být rekonstituován přidáním 25 ml vody na injekci. Obsah injekční lahvičky se rozpustí při jemném třepání během několika minut. Výsledný roztok má pH přibližně 1,6. Před aplikací pacientovi musí být tento roztok dále naředěn.Ředění přípravku CardioxaneAby se zabránilo riziku tromboflebitidy v místě aplikace, musí být Cardioxane před infuzí naředěn jedním z roztoků uvedených v tabulce níže. Přednostně by měly být použity roztoky s vyšším pH. Konečný objem odpovídá počtu užitých injekčních lahviček přípravku Cardioxane a množství infuzní tekutiny pro ředění, které může být mezi 25 ml a 100 ml na injekční lahvičku.Tabulka, uvedená níže, sumarizuje konečný objem a přibližné pH rekonstituovaného a naředěného přípravku pro jednu a čtyři injekční lahvičky přípravku Cardioxane. Minimální a maximální objemy infuzní tekutiny užívané pro injekční lahvičku jsou uvedeny níže.Infuzní tekutina užívaná pro ředění

Objem tekutiny užívaný pro ředění 1 rekonstituované injekční lahvičky přípravku Cardioxane

Konečný objem z 1 injekční lahvičky

Konečný objem ze 4 injekčních lahviček

pH(přibližné)

Ringer-laktát

25 ml100 ml

50 ml125 ml

200 ml500 ml

2,23,3

0,16M natrium-laktát*

25 ml100 ml

50 ml125 ml

200 ml500 ml

2,94,2

*

Natrium-laktát 11,2 % musí být naředěn faktorem 6, aby bylo dosaženo koncentrace 0,16M

Obvykle se doporučuje pro naředění použít větší objem (maximum 100 ml dodatečné infúzní tekutiny na 25 ml rekonstituovaného přípravku Cardioxane), aby se zvýšilo pH roztoku. Podle hemodynamického stavu pacienta může být, pokud je to nutné, použit pro naředění menší objem (minimum 25 ml dodatečné infuzní tekutiny na 25 ml rekonstituovaného přípravku Cardioxane).Cardioxane je pouze pro jedno použití. Rekonstituovaný a následně naředěný přípravek by měl být použit okamžitě nebo během 4 hodin, pokud je uchováván při teplotě mezi 2 C až 8 C.U parenterálně podávaného léčivého přípravku musí být zkontrolována vizuálně přítomnost částiček, kdykoli to roztok a kontejner dovolují. Cardioxane je obvykle okamžitě po rekonstituci bezbarvý až žlutý roztok, ale s časem mohou být pozorovány určité změny zabarvení, které však, pokud je přípravek uchováván podle doporučení, nesignalizují změnu účinnosti. Pokud není přípravek okamžitě po rekonstituci bezbarvý až žlutý, doporučuje se přípravek zlikvidovat.

LikvidaceVšechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být likvidován v souladu s místními předpisy. Likvidaci předmětů použitých k rekonstituci a ředění přípravku Cardioxane musí být věnována odpovídající pozornost a opatření.

Strana 9 (celkem 9)

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/720/92-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.10.1992 / 15.2.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

18.4.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUKRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cardioxane, 500 mg prášek pro přípravu infuzního roztokuDexrazoxanum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg jako dexrazoxani hydrochloridum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek pro přípravu infuzního roztokuBalení obsahující 1 lahvičkuBalení obsahující 4 lahvičky

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Rekonstituovaný a následně naředěný přípravek musí být použit okamžitě nebo během 4 hodin, pokud je přípravek skladován při teplotě 2°C až 8°C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Všechen nepoužitý roztok musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o.Na Pankráci 1724/129140 00 Praha 4 Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

87/720/92-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ

Cardioxane, 500 mg prášek pro přípravu infuzního roztokuDexrazoxanum

2.

ZPUSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

Jedna lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg.

6.

JINÉ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.