1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls41705/2011, sukls41759/2011

Příbalová informace: informace pro uživatele

Capecitabin Actavis 150 mg Capecitabin Actavis 500 mg

potahované tablety

capecitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci: 1.

Co je Capecitabin Actavis a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Capecitabin Actavis užívat

3.

Jak se Capecitabin Actavis užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Capecitabin Actavis uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je Capecitabin Actavis a k čemu se používá

Přípravek Capecitabin Actavis patří do skupiny léčiv nazývaných „cytostatické látky“, které zabraňují růstu nádorových buněk. Přípravek Capecitabin Actavis obsahuje 150 mg/500 mg kapecitabinu, který sám o sobě není cytostatickou látkou. Kapecitabin se přeměňuje na vlastní účinnou protinádorovou látku až po vstřebání v těle (k této přeměně dochází ve větší míře v nádorové tkáni než ve tkáni zdravé).

Přípravek Capecitabin Actavis je předepisován lékařem k léčbě nádorového onemocnění tlustého střeva, konečníku, žaludku nebo prsu. Dále je přípravek Capecitabin Actavis předepisován lékařem k prevenci výskytu nového nádorového onemocnění tlustého střeva u pacientů, kterým byl nádor chirurgicky odstraněn.

Přípravek Capecitabin Actavis může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Capecitabin Actavis užívat

Neužívejte přípravek Capecitabin Actavis: -

pokud jste alergický(á) na kapecitabin, fluorouracil nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).Informujte svého lékaře, pokud je Vám známo, že jste měl(a) v minulosti alergii nebo zvýšenou reakci na kapecitabin nebo na léčbu fluoropyrimidiny,

-

pokud jste těhotná nebo pokud kojíte,

-

pokud máte nějaké krevní onemocnění,

2

-

pokud máte onemocnění jater nebo ledvin,

-

pokud máte známý nedostatek enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) nebo

-

pokud jste nyní nebo jste byl(a) léčen(a) v posledních 4 týdnech brivudinem, sorivudinem nebo podobnými látkami při léčbě pásového oparu (plané neštovice nebo herpes zoster).

Upozornění a opatření: Přesvědčte se ještě před zahájením léčby přípravkem Capecitabin Actavis, že je Váš lékař informován, pokud: -

máte onemocnění jater nebo ledvin

-

máte nebo jste v minulosti měl(a) nějaké další onemocnění, jako jsou srdeční potíže nebo bolest na hrudi

-

máte mozkové onemocnění

-

máte poruchu vápníkové rovnováhy

-

máte cukrovku

Další léčivé přípravky a přípravek Capecitabin Actavis: Před zahájením léčby, prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, nebo které jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. To je velice důležité, neboť současné užívání několika léčiv může vést ke zvýšení nebo naopak ke snížení jejich účinku. Zvýšené opatrnosti je třeba zejména, jestliže užíváte některé z následujících léků: -

léky k léčbě dny (alopurinol),

-

léky snižující srážlivost krve (kumarin, warfarin),

-

některé protivirové léky (sorivudin a brivudin) nebo

-

léky užívané k léčbě záchvatovitých onemocnění nebo třesu (fenytoin).

Přípravek Capecitabin Actavis s jídlem, pitím a alkoholem: Užívejte přípravek Capecitabin Actavis nejpozději 30 minut po jídle.

Těhotenství, kojení a fertilitaPřed zahájením léčby musíte informovat lékaře, pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět. V případě, že jste těhotná nebo myslíte, že byste mohla být těhotná, nesmíte přípravek Capecitabin Actavis užívat. Pokud užíváte přípravek Capecitabin Actavis, nesmítekojit. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů: Přípravek Capecitabin Actavis může vyvolat pocit závratě, nevolnosti nebo únavy. Přípravek Capecitabin Actavis tedy může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Capecitabin Actavis obsahuje monohydrát laktózy.Pokud Vás lékař informoval, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře předtím, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3.

Jak se přípravek Capecitabin Actavis užívá

Tablety přípravku Capecitabin Actavis se polykají a zapíjejí vodou.

Váš lékař určí dávku a léčebný režim vhodný právě pro Vás. Dávka přípravku Capecitabin Actavis je závislá na velikosti Vašeho tělesného povrchu. Velikost povrchu těla se vypočítá na základě údajů o Vaší výšce a hmotnosti. Obvyklá dávka pro dospělé je 1250 mg/m

2 tělesného povrchu, která se užívá

dvakrát denně (ráno a večer). Zde jsou uvedeny dva příklady: osoba, jejíž tělesná hmotnost je 64 kg a výška je 1,64 m, má tělesný povrch o velikosti 1,7 m

2 a měla by dvakrát denně užívat 4 tablety o síle

500 mg a 1 tabletu o síle 150 mg. Osoba, jejíž tělesná hmotnost je 80 kg a výška je 1,80 m, má tělesný povrch o velikosti 2,0 m

2, by měla dvakrát denně užívat 5 tablet o síle 500 mg.

3

Tablety přípravku Capecitabin Actavis se obvykle užívají po dobu 14 dnů s následující sedmidenní přestávkou (kdy nejsou užívány žádné tablety). Toto období 21 dnů představuje jeden léčebný cyklus.

V kombinaci s dalšími léčivými přípravky může být u dospělých obvyklá dávka nižší než 1250 mg/m

2

tělesného povrchu a může být zapotřebí užívat tablety v různých časových intervalech (např. každodenně, bez přestávky v užívání).

Lékař Vám sdělí, jakou dávku přípravku budete potřebovat, kdy ji máte užívat a jak dlouhou dobu bude užívání trvat.

Lékař Vám možná určí pro jednotlivou dávku kombinaci tablet o síle 150 mg a 500 mg. 

Užívejte tablety v kombinaci předepsané Vaším lékařem pro ranní a večerní dávku.



Tablety užívejte v průběhu 30 minut po jídle (po snídani a večeři).



Je důležité, abyste užíval(a) lék přesně podle doporučení lékaře.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Capecitabin Actavis, než jste měl(a), kontaktujte svého lékaře dříve, než užijete další dávku.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Capecitabin Actavis: zapomenutou dávku již neužívejte a následující dávku nezdvojujte. Pokračujte v užívání přípravku podle běžného dávkového schématu a poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Capecitabin Actavis: Ukončení léčby přípravkem Capecitabin Actavis nevede k žádným nežádoucím účinkům. Pokud užíváte kumarinová antikoagulancia (léky snižující krevní srážlivost – např. Marcumar), může vést přerušení léčby přípravkem Capecitabin Actavis k nutnosti úpravy dávky antikoagulancia Vaším lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud je přípravek Capecitabin Actavis užíván samostatně, nejčastějšími nežádoucími účinky, které mohou postihnout více než 1 osobu z 10, jsou: 

průjem, pocit na zvracení, zvracení, zánět dutiny ústní (bolesti v ústní dutině nebo v krku) a bolesti břicha



kožní reakce na rukou a nohou (mravenčení, pocit necitlivosti, bolestivost, otok nebo zarudnutí dlaní nebo chodidel), vyrážka, suchost nebo svědění kůže



únava



ztráta chuti k jídlu (anorexie)

Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné; je proto velmi důležité, abyste okamžitě kontaktoval(a) svého lékaře v případě, že se u Vás objeví nežádoucí účinky. Váš lékař Vám možná sníží dávku nebo léčbu přípravkem Capecitabin Actavis dočasně přeruší. Sníží se tak pravděpodobnost, že budou nežádoucí účinky dále pokračovat nebo že se budou zhoršovat.

Okamžitě PŘESTAŇTE užívat přípravek Capecitabin Actavis a vyhledejte svého lékaře, pokud se u Vás objeví některý z následujících příznaků: 

Průjem: pokud máte o více než 4 průjmovité stolice za den oproti Vašemu normálnímu počtu nebo pokud máte průjem v noci.

4



Zvracení: pokud zvracíte častěji než 1x za 24 hodin.



Pocit na zvracení: pokud ztrácíte chuť k jídlu a jíte mnohem méně, než jste byl(a) zvyklý(á).



Zánět ústní dutiny: pokud máte bolestivá, zarudlá nebo oteklá ústa nebo pokud máte vřídky v ústech.



Kožní reakce na rukou a nohou: pokud máte bolestivé, oteklé nebo zarudlé dlaně a/nebo chodidla.



Horečka nebo infekce: pokud máte tělesnou teplotu 38 °C a vyšší nebo další známky infekce.



Bolest na hrudi: pocítíte-li bolest uprostřed hrudníku, zejména v průběhu cvičení.

Pokud jsou tyto nežádoucí účinky zachyceny včas, obvykle dojde k jejich zlepšení během 2-3 dnů po přerušení léčby. Pokud však nežádoucí účinky přetrvávají, vyhledejte neprodleně lékaře. Váš lékař možná pro další léčbu dávku přípravku Capecitabin Actavis sníží.

Byly pozorovány i další méně časté a obvykle mírné nežádoucí účinky, které mohou postihnout jednu až 10 osob ze 100: snížení počtu bílých nebo červených krvinek, kožní vyrážky, mírné padání vlasů, únava, horečka, slabost, ospalost, bolest hlavy, pocity necitlivosti nebo palčivosti, změny chuťového vnímání, závratě, nespavost, otoky nohou, zácpa, dehydratace, opary na obličeji a rtech (herpes labialis), zánět nosu a hrdla, infekce hrudi, deprese, potíže s očima, zánět žil (tromboflebitida), zkrácený dech, krvácení z nosu, kašel, vodnatá rýma, krvácení ze střeva, pálení žáhy, nadměrné nadýmání, sucho v ústech, změny zabarvení kůže, poruchy nehtů, bolest kloubů, bolest na hrudi, bolest zad a ztráta tělesné hmotnosti.

Pokud se Vás tyto nežádoucí účinky nebo jiné neobvyklé účinky týkají, poraďte se se svým lékařem. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

Jak přípravek Capecitabin Actavis uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru za Použitelné do/EXP.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Capecitabin Actavis obsahuje

-

Léčivou látkou je capecitabinum (150 mg v jedné potahované tabletě).

-

Léčivou látkou je capecitabinum (500 mg v jedné potahované tabletě).

-

Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza (E460), hypromelóza (E464),sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát (E572).Potahová vrstva tablety: hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol6000,červený oxid železitý (E172).

Jak přípravek Capecitabin Actavis vypadá a co obsahuje toto balení

5

Bikonvexní potahované tablety růžové barvy oválného tvaru s vyraženým ‘150’”/“500” na jedné straně a hladké na druhé straně.

Jedno balení přípravku Capecitabin Actavis 150 mg potahované tablety obsahuje 60 potahovaných tablet.Jedno balení přípravku Capecitabin Actavis 500 mg potahované tablety obsahuje 120 potahovaných tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci

Actavis Group PTC ehf.Reykjavíkurvegur 76-78220 HafnarfjörðurIsland

Výrobce

Actavis Nordic A/SOrnegardsvej 162820 Gentofte Dánsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Belgie:

Capecitabine Actavis 150/500 mg comprimes pelliculesCapecitabine Actavis 150/500 mg filmomhulde tablettenCapecitabin Actavis 150/500 mg Filmtabletten

Bulharsko:

Capecitabine Actavis 150 mg film-coated tabletsCapecitabine Actavis 500 mg film-coated tablets

Česká republika:

Capecitabin Actavis 150 mgCapecitabin Actavis 500 mg

Dánsko:

Capecitabin Actavis

Estonsko:

Capecitabin Actavis

Finsko:

Capecitabin Actavis 150 mg tabletti, kalvopaallysteinenCapecitabin Actavis 500 mg tabletti, kalvopaallysteinen

Francie:

Capecitabine Actavis 150 mg, comprime pelliculeCapecitabine Actavis 500 mg, comprime pellicule

Irsko:

Capecitabine Actavis 150mg Film-coated TabletsCapecitabine Actavis 500mg Film-coated Tablets

Island:

Capecitabin Actavis

Itálie:

Capecitabina Actavis

Litva:

Capecitabine Actavis 150 mg plėvele dengtos tabletėsCapecitabine Actavis 500 mg plėvele dengtos tabletės

Lotyšsko:

Capecitabine Actavis 150 mg apvalkotās tabletesCapecitabine Actavis 500 mg apvalkotās tabletes

Lucembursko:

Capecitabine Actavis 150 mg comprimes pelliculesCapecitabine Actavis 500 mg comprimes pellicules

Maďarsko:

Capecitabin Actavis 150 mg filmtablettaCapecitabin Actavis 500 mg filmtabletta

Německo:

Capecitabin-Actavis 150 mg TablettenCapecitabin-Actavis 500 mg Tabletten

6

Nizozemsko

Capecitabine Actavis 150 mg filmomhulde tablettCapecitabine Actavis 500 mg filmomhulde tabletten

Norsko:

Capecitabin Actavis 150 mg tabletter, filmdrasjerteCapecitabin Actavis 500 mg tabletter, filmdrasjerte

Polsko:

Capecitabine Actavis

Portugalsko:

Capecitabina Actavis

Rakousko:

Capecitabin Actavis 150 mg FilmtablettenCapecitabin Actavis 500 mg Filmtabletten

Rumunsko:

Capecitabina Actavis 150mg comprimate filmateCapecitabina Actavis 500 mg comprimate filmate

Slovenská republika:

Capecitabine Actavis 150 mgCapecitabine Actavis 500 mg

Španělsko:

Capecitabina Actavis 150 comprimidos recubiertos con pelicula EFGCapecitabina Actavis 500 comprimidos recubiertos con pelicula EFG

Švédsko:

Capecitabin Actavis

Velká Británie:

Capecitabine Actavis 150mg Film-coated TabletsCapecitabine Actavis 500mg Film-coated Tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 12.9.2012.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls41705/2011, sukls41759/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Capecitabin Actavis 150 mgCapecitabin Actavis 500 mgPotahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENͨ

Capecitabin Actavis 150 mgJedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 12,3 mg monohydrátu laktózy.

Capecitabin Actavis 500 mgJedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 41 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Capecitabin Actavis 150 mgBikonvexní potahované tablety růžové barvy oválného tvaru (o velikosti přibližně 11,1 mm x 5,6 mm) s vyraženým ‘150’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Capecitabin Actavis 500 mgBikonvexní potahované tablety růžové barvy oválného tvaru (o velikost přibližně 17,1 mm x 8,1 mm) s vyraženým ‘500’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Kapecitabin je indikován k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (stadia C podle Dukese) (viz bod 5.1).

Kapecitabin je indikován k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

Kapecitabin je indikován jako léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

Kapecitabin je v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie by měla

2

zahrnovat antracyklin. Kapecitabin je dále indikován v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2

Dávkování a způsob podání

Capecitabin Actavis by měl být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových látek. Tablety přípravku Capecitabin Actavis by se měly užívat během 30 minut po jídle a zapít vodou. V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku by měla být léčba přerušena. V tabulce 1 resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla, při úvodních dávkách přípravku Capecitabin Actavis 1250 mg/m

2 a 1000 mg/m2.

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie Karcinom tlustého střeva, kolorekta a karcinom prsu Při samostatném podávání přípravku Capecitabin Actavis v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu je doporučena úvodní dávka 1250 mg/m

2 užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to

odpovídá celkové denní dávce 2500 mg/m

2) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez

podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby 6 měsíců.

Kombinovaná léčba Karcinom tlustého střeva, kolorekta a karcinom žaludku Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka přípravku Capecitabin Actavis měla být snížena na 800 – 1000 mg/m

2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625

mg/m

2

dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). Přidání biologických léků do

kombinovaného režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu by u pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou měla být před zahájením léčby cisplatinou podána premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle souhrnu údajů o přípravku oxaliplatina. Adjuvantní léčba nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III je doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka přípravku Capecitabin Actavis v léčbě metastatického karcinomu prsu 1250 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní

přestávkou bez podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m

2 ve formě intravenózní

infuze trvající 1 hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem by měla být před zahájením léčby docetaxelem podána premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexametasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

Výpočet dávky přípravku Capecitabin Actavis

Tabulka 1

Výpočet standardní a snížené dávky přípravku Capecitabin Actavis provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1250 mg/m

2

Dávka 1250 mg/m

2

(dvakrát denně)

Plná dávka

1250 mg/m

2

Počet 150mg tablet a/nebo 500mg

tablet na jedno podání (každá

dávka je podávána ráno a večer)

Snížená dávka

(75 %)

950 mg/m

2

Snížená dávka

(50 %)

625 mg/m

2

3

Plocha tělesného povrchu (m

2)

Podávaná

dávka (mg)

150 mg

500 mg

Podávaná dávka

(mg)

Podávaná

dávka (mg)

≤ 1,26

1500

-

3

1150

800

1,27 – 1,38

1650

1

3

1300

800

1,39 – 1,52

1800

2

3

1450

950

1,53 – 1,66

2000

-

4

1500

1000

1,67 – 1,78

2150

1

4

1650

1000

1,79 – 1,92

2300

2

4

1800

1150

1,93 – 2,06

2500

-

5

1950

1300

2,07 – 2,18

2650

1

5

2000

1300

≥ 2,19

2800

2

5

2150

1450

Tabulka 2

Výpočet standardní a snížené dávky přípravku Capecitabin Actavis provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1000 mg/m

2

Dávka 1000 mg/m

2

(dvakrát denně)

Plná dávka

1000 mg/m

2

Počet 150mg tablet a/nebo 500mg

tablet na jedno podání (každá

dávka je podávána ráno a večer)

Snížená dávka

(75 %)

750 mg/m

2

Snížená dávka

(50 %)

500 mg/m

2

Plocha tělesného povrchu (m

2)

Podávaná

dávka (mg)

150 mg

500 mg

Podávaná dávka

(mg)

Podávaná

dávka (mg)

≤ 1,26

1150

1

2

800

600

1,27 – 1,38

1300

2

2

1000

600

1,39 – 1,52

1450

3

2

1100

750

1,53 – 1,66

1600

4

2

1200

800

1,67 – 1,78

1750

5

2

1300

800

1,79 – 1,92

1800

2

3

1400

900

1,93 – 2,06

2000

-

4

1500

1000

2,07 – 2,18

2150

1

4

1600

1050

≥ 2,19

2300

2

4

1750

1100

Úprava dávkování během léčby:

Obecně Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, neměla by být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené přípravkem Capecitabin Actavis je třeba informovat, že v případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu. Dávky přípravku Capecitabin Actavis vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.

Tabulka 3

Schéma snížení dávky přípravku Capecitabin Actavis (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)

Stupeň toxicity *

Změny dávky v průběhu léčebného

cyklu

Úprava dávek pro příští

léčebný cyklus/dávku

(% úvodní dávky)

• Stupeň 1

Udržovací dávka

Udržovací dávka

• Stupeň 2

4

-1. výskyt

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke

zlepšení na stupeň 0-1

100 %

-2. výskyt

75 %

-3. výskyt

50 %

-4. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

• Stupeň 3

-1. výskyt

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke

zlepšení na stupeň 0-1

75 %

-2. výskyt

50 %

-3. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

• Stupeň 4

-1. výskyt

Trvale přerušit léčbu

nebo

Pokud lékař usoudí, že pokračování

léčby je v nejlepším zájmu pacienta,

přerušit léčbu, dokud nedojde ke

zlepšení na stupeň 0-1

50 %

-2. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

*Dle Obecných kriterií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria) (verze 1) nebo dle Obecných terminologických kriterií nežádoucích příhod programu hodnocenínádorové léčby Amerického národního institutu pro zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verze 3. Plantopalmární erytrodysestezie ("hand-foot" syndrom) a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie: Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 10

9/l a/nebo počtem trombocytů <100 x

10

9/l by přípravkem Capecitabin Actavis neměli být léčeni. V případě, že neplánované laboratorní

vyšetření v průběhu léčebného cyklu ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 10

9/l nebo počet

trombocytů klesl pod 75 x 10

9/l, měla by být léčba přípravkem Capecitabin Actavis přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je přípravek Capecitabin Actavis užíván v kombinaci s dalšími přípravky v třítýdenním cyklu: Jestliže je přípravek Capecitabin Actavis užíván v kombinaci s dalšími přípravky v třítýdenním cyklu, měla by být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o přípravek Capecitabin Actavis, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další přípravek (přípravky).

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby přípravkem Capecitabin Actavis nebo se odložení léčby týká dalšího přípravku (dalších přípravků), mělo by být odloženo podávání všech léčiv až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena přípravkem Capecitabin Actavis, je možno v léčbě přípravkem Capecitabin Actavis pokračovat a dávku dalšího přípravku upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším přípravkem (dalšími přípravky) trvale ukončit, je možné po splnění kriterií pokračovat v léčbě přípravkem Capecitabin Actavis.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je přípravek Capecitabin Actavis užíván kontinuálně v kombinaci s dalšími přípravky:

5

Jestliže je přípravek Capecitabin Actavis užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími přípravky, měla by být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o přípravek Capecitabin Actavis, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další přípravek (přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů:

Jaterní poškození: u pacientů s jaterním poškozením nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Renální poškození: Capecitabin Actavis je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30 – 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky 1250 mg/m

2. Při úvodní dávce 1000 mg/m2 není u pacientů se středně závažným

renálním poškozením před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením (clearance kreatininu 51 – 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivá monitorace a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, měla by být léčba přípravkem Capecitabin Actavis ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při renálním poškození platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže odstavec „Starší pacienti“).

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí (mladších 18 let).

Starší pacienti: Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími pacienty však byly u pacientů ≥ 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně vznikající v souvislosti s léčbou. Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léky, byl u starších nemocných (≥ 65 let) ve srovnánís mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥ 60 let se doporučuje pečlivé monitorování. -

V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m

2 dvakrát denně).

Pokud u pacientů ≥ 60 let léčených sníženou počáteční dávkou přípravku Capecitabin Actavis v kombinaci s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka přípravku Capecitabin Actavis může být opatrně zvyšována na 1250 mg/m

2 dvakrát denně.

-

V kombinaci s irinotekanem: pro nemocné ve věku 65 let a více je doporučena úvodní dávka přípravku Capecitabin Actavis snížená na 800 mg/m

2 dvakrát denně.

4.3

Kontraindikace

•

Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.

•

Hypersenzitivita na kapecitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na fluorouracil.

•

U pacientů se známým deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).

•

V průběhu těhotenství a kojení.

•

U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.

•

U pacientů s těžkým jaterním poškozením.

6

•

U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).

•

Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem (viz bod 4.5).

•

Při existenci kontraindikace pro použití některého přípravku v kombinovaném režimu nelze příslušný přípravek použít.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka-noha (kožní reakce na rukou a nohou, palmárně-plantární erytrodysestezie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.

Průjem. Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby by měla být dávka redukována (viz bod 4.2).

Dehydratace. Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) by měla být léčba přípravkem Capecitabin Actavis okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba by neměla být znovu zahájena, dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou. V případě potřeby by se měla upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmárně-plantární erytrodysestezie nebo chemoterapií navozený akrální erytém). Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity. Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/ nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity. Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, mělo by být podávání přípravku Capecitabin Actavis přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně by měly být následnédávky přípravku Capecitabin Actavis sníženy. Je-li přípravek Capecitabin Actavis užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny.

Kardiotoxicita. S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie. V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

7

Centrální nebo periferní nervový systém. Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy. Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty. V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících přípravek Capecitabin Actavis zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty by měla být antikoagulační odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Jaterní poškození. Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s jaterním poškozením by měli být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou jater pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, mělo by být podávání přípravku Capecitabin Actavispřerušeno. Monoterapie přípravkem Capecitabin Actavis může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na ≤ 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice normy.

Renální poškození. U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30-50 ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz bod 4.2 a 4.3).

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy jako pomocnou látku, neměli by pacienti se vzácnými vrozenými poruchami, jako jsou intolerance galaktózy, vrozená deficience laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce, tento lék užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s dalšími léčivými přípravky:

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty: u pacientů užívajících zároveň s kapecitabinemkumarinová antikoagulancia, jako jsou warfarin nebo fenprokumon, byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem. V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčběkapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57% a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolismus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ isoenzymu 2C9, ale nemá žádný vliv na isoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem by měli být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia by měla být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin: při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti užívající fenytoin zároveň s přípravkem Capecitabin Actavis by měli být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

8

Kyselina folinová: studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je 3000 mg/m

2 za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou (30 mg perorálně 2x

denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m

2 za den.

Sorivudin a jeho analogy: byly popsány klinicky významné interakce mezi sorivudinem a 5-FU vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy sorivudinem. Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být kapecitabinpodáván současně se sorivudinem ani jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup.

Antacida: byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací kapecitabinu a jednoho metabolitu (5´-DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 hlavní metabolity (5´-DFUR, 5-FU a FBAL).

Allopurinol: u 5-FU byly zaznamenány interakce s allopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU. Současné užívání allopurinolu a kapecitabinu by mělo být vyloučeno.

Interakce s cytochromem P-450: informace týkající se potenciálních interakcí s isoenzymy 1A2, 2C9 a 3A4, viz výše interakce s kumarinovými deriváty.

Interferon alfa: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s interferonem alfa-2a (3 MIU/m

2/den) 2000 mg/m2 ve srovnání s 3000 mg/m2 při užívání samotného

kapecitabinu.

Radioterapie: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3000 mg/m

2 denně při podávání

samotného kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu 2000 mg/m

2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do

pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.

Oxaliplatina: pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab: bevacizumab nemá za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry kapecitabinu a jeho metabolitů.

Interakce s potravinami: V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl přípravek CapecitabinActavis užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku Ženám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby přípravkemCapecitabin Actavis. V případě otěhotnění v průběhu léčby přípravkem Capecitabin Actavis musí být pacientce objasněno potenciální riziko pro plod.

Těhotenství

9

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Capecitabin Actavis je kontraindikována v průběhutěhotenství.

Kojení Není známo, zda je kapecitabin vylučován do mateřského mléka u lidí. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Při léčbě přípravkem Capecitabin Actavis by mělo být kojení přerušeno.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Capecitabin Actavis má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Capecitabin Actavis může vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8

Nežádoucí účinky

a. Shrnutí bezpečnostního profilu Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmárně-plantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

b. Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin podávaný samostatně a v Tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,< 1/10) a méně časté (≥ 1/1000,< 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem: Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem

Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně

Časté

Všechny stupně

Méně časté

Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-

4) nebo považované

za medicínsky

relevantní

10

Infekce a infestace

-

Herpetické infekce, nasofaryngitida, infekce dolních dýchacích cest

Sepse, infekce močového traktu, celulitida, tonsilitida, faryngitida, orální kandidóza, chřipka, gastroenteritida, mykotická infekce, infekce, absces zubu

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené

-

-

Lipom

Poruchy krve a lymfatického systému

-

Neutropenie, anemie

Febrilní neutropenie, pancytopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anemie, Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) zvýšen/ protrombinový čas prodloužen

Poruchy imunitního systému

-

-

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Dehydratace, pokles chuti k jídlu, pokles tělesné hmotnosti

Diabetes, hypokalemie, poruchy chuti k jídlu, malnutrice, hypertriglyceridemie

Psychiatrické poruchy

-

Insomnie, deprese

Stav zmatenosti, panická ataka, depresivní nálada, pokles libida

Poruchy nervového systému

-

Bolest hlavy, letargie, závratě, parestezie, dysgeusie

Afázie, porucha paměti, ataxie, synkopa, porucha rovnováhy, porucha smyslového vnímání, periferní neuropatie

Poruchy oka

-

Zvýšené slzení, konjunktivitida, podráždění očí

Snížená zraková ostrost, diplopie

Poruchy ucha a labyrintu

-

-

Vertigo, bolest ucha

Srdeční poruchy

-

-

Nestabilní angina pectoris, angina pectoris, ischémie myokardu, atriální fibrilace, arytmie, tachykardie, sinusová tachykardie, palpitace

11

Cévní poruchy

-

Tromboflebitida

Trombóza hlubokých žil, hypertenze, petechie, hypotenze, návaly, chlad v periferních částech těla

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

-

Dyspnoe, epistaxe, kašel, rýma

Plicní embolie, pneumotorax, hemoptýza, astma, dušnost námahová

Gastrointestinální poruchy

Průjem, zvracení, nauzea, stomatitida, bolest břicha

Gastrointestinální krvácení, zácpa, bolest horní poloviny břicha, dyspepsie, flatulence, sucho v ústech

Obstrukce střeva, ascites, enteritida, gastritida, dysfagie, bolest dolní poloviny břicha, ezofagitida, břišní diskomfort, gastroezofageální reflux, kolitida, krev ve stolici

Poruchy jater a žlučových cest

-

Hyperbilirubinemie, abnormality jaterních testů

Žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Syndrom palmo-plantární erytrodysestezie

Vyrážka, alopecie, erytém, suchá kůže, pruritus, hyperpigmentace kůže, makulární exantém, deskvamace kůže, dermatitida, poruchy pigmentace, poruchy nehtů

Vřed na kůži, vyrážka, kopřivka, fotosenzitivní reakce, palmární erytém, otok obličeje, purpura

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

-

Bolest končetin, bolest zad, artralgie

Otok kloubu, bolest kostí, bolest v obličeji, svalová a kosterní ztuhlost, svalová slabost

Poruchy ledvin a močových cest

-

-

Hydronefróza, inkontinence moči, hematurie, nykturie, zvýšení kreatininu v krvi

Poruchy reprodukčního systému a prsu

-

-

Vaginální krvácení

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava, astenie

Pyrexie, letargie, periferní edém, nevolnost, bolest na hrudi

Edém, zimnice, onemocnění podobné chřipce, třesavka, zvýšení tělesné teploty

Poranění, otravy a procedurální komplikace

-

-

Puchýře, předávkování

Kapecitabin v kombinované léčbě:

12

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované přípravky (např. periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem vyskytovalyčastěji

Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně

Časté

Všechny stupně

Infekce a infestace

-

Herpes zoster, infekce močového traktu, orální kandidóza, infekce horních cest dýchacích, rhinitis, chřipka, +infekce, opar

Poruchy krve a lymfatického systému

+Neutropenie, +leukopenie, +anemie, +neutropenická horečka, trombocytopenie

Útlum kostní dřeně, +febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

-

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Pokles chuti k jídlu

Hypokalemie, hyponatremie, hypomagnesemie, hypokalcemie, hyperglykemie

Psychiatrické poruchy

-

Poruchy spánku, anxieta

Poruchy nervového systému

Poruchy chuti, parestézie a dysestezie, periferní neuropatie, periferní senzorická neuropatie, dysgeuzie, bolest hlavy

Neurotoxicita, tremor, neuralgie, hypersenzitivní reakce, hypestezie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Poruchy zraku, suché oči, bolest očí, poruchy vidění, rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu

-

Tinnitus, hypakuze

Srdeční poruchy

-

Fibrilace síní, srdeční ischemie/infarkt

Cévní poruchy

Otoky dolních končetin, hypertenze, +embolismus a trombóza

Návaly, hypotenze, hypertenzní krize, návaly horka, zánět žil

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Bolest v krku, poruchy citlivosti faryngu

Škytavka, faryngolaryngeální bolest, dysfonie

13

Gastrointestinální poruchy

Zácpa, dyspepsie

Krvácení do horní části zažívacího traktu, vřed v ústech, gastritida, abdominální distenze, gastroezofageální refluxní onemocnění, bolest úst, dysfagie, rektální hemoragie, bolest dolní části břicha, ústní dysestezie, ústní parestezie, ústní hypestezie, břišní diskomfort

Poruchy jater a žlučových cest

-

Abnormální jaterní funkce

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, poruchy nehtů

Hyperhidróza, erytematózní vyrážka, urtikarie, noční pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie, arthralgie, bolest končetin

Bolest čelisti, svalové křeče, trismus, svalová slabost

Poruchy ledvin a močových cest

-

Hematurie, proteinurie, pokles renální clearance kreatininu, dysurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Pyrexie, slabost, +letargie, intolerance teploty

Zánět sliznic, bolest končetin, bolest, zimnice, bolesti na hrudi, příznakypodobné chřipce, +horečka, reakce související s infuzí, reakce v místě vpichu, bolest v místě infuze, bolest v místě vpichu

Poranění, otravy a procedurální komplikace

-

Pohmožděniny

+

Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy

označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh:Během poregistrační expozice byly zaznamenány tyto další závažné nežádoucí účinky: -

Velmi vzácně: stenóza slzovodu

-

Velmi vzácně: během poregistrační expozice a během klinických studií bylo hlášeno selhání jater a cholestatická hepatitida

-

Velmi vzácně: fibrilace komor, prodloužení QT intervalu, torsade de pointes a bradykardie

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4) Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m

2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3

týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-noha s frekvencí 53% až 60% a s frekvencí 63% v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m

2 2x denně

ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí 22% až 30%.

14

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha (všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po mediánu času 239 [95% CI 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus ≥1).

Průjem (viz bod 4.4)Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů. Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4) U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1%: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a komorové extrasystoly.

Encefalopatie: Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1%.

d. Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2) Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starších léčených kapecitabinem v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let) statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pacienti s porušenou funkcí ledvin (viz bod 4.2, 4.4 a 5.2) Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozím renálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků

15

stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257, resp. 54 % se středně závažným poškozením, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez renálního poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.

4.9

Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukositidou, gastrointestinální iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování by měla zahrnovat obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných komplikací.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika (antimetabolity), ATC kód: L01BC06

Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzorcytotoxické látky 5-fluorouracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, thymidin fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” thymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolismus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom:

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo 1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m

2/den po dobu dvou

týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m

2 leukovorinu i.v. s následným i.v.

bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m

2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin

byl přinejmenším rovnocenný i.v. 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% CI 0,80-1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku.V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin superiorní ve srovnání s 5-

16

FU/LV při hodnocení přežití bez známek onemocnění (poměr rizik 0,849; 95% CI 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% CI 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/m

2

dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg/m

2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo

randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez známek onemocnění v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5-FU/leukovorin (Poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého přežití bez známek onemocnění byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při mediánu doby sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez známek onemocnění. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1250 mg/m

2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve

3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m

2 leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby,

každých 28 dní). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byl 25,7% (kapecitabin) oproti 16,7% (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického kolorektálního karcinomu Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriál bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)

Lék

Úvodní dávka

Režim

FOLFOX-4

nebo

FOLFOX-4 +

Oxaliplatina

85 mg/m

2

i.v. 2 hod.

Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny

Leukovorin den 1 a 2, každé 2

Leukovorin

200 mg/m

2

i.v. 2 hod.

17

bevacizumab

5-Fluorouracil

400 mg/m

2

i.v. bolus,

následně 600 mg/ m

2

i.v. 22

hod.

týdny

5-fluorouracil i.v. bolus/infuze, vždy v den 1 a 2, každé 2 týdny

Placebo nebo bevacizumab

5 mg/kg i.v. 30-90 min.

Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny

XELOX

nebo

XELOX+

Bevacizumab

Oxaliplatina

130 mg/m

2

i.v. 2 hod.

Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny

Kapecitabin perorálně dvakrát denně po dobu 2 týdnů (následně 1 týden bez léčby)

Kapecitabin

1000 mg/m

2

perorálně dvakrát

denně

Placebo nebo bevacizumab

7,5 mg/kg i.v. 30-90 min.

Den 1, před XELOX, každé 3 týdny

5-Fluorouracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání ramen s kombinací XELOX proti ramenům s kombinací FOLFOX-4 byla u populacenemocných splňujících kriteria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX-4 rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5 % interval spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování. Analýza přežití bez progrese při léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5 % intervalem spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Populace

Medián doby do příhody (dny)

Poměr rizik

(97,5% interval spolehlivosti)

Parametr: Přežití bez progrese

EPP

ITT

241 244

259 259

1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)

Parametr: Celkové přežití

EPP

ITT

577 581

549 553

0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)

DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ

Populace

Medián doby do příhody (dny)

Poměr rizik

(97,5% interval spolehlivosti)

Parametr: Přežití bez progrese

EPP

ITT

242 244

259 259

1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)

Parametr: Celkové přežití

EPP

ITT

600 602

594 596

1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=nemocní splňující vstupní kriteria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

18

Data z randomizované, kontrolované studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m

2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii léčby

nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. Celkem 820 nemocných bylo randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie

léčby irinotekanem (350 mg/m

2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát

denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250

mg/m

2 v den 1) (XELIRI) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po

dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m

2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3

týdnů. V první linii léčby byl v populaci intent-to-treat medián doby přežití bez progrese při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI.

Data z průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m

2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci

s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. Celkem 115 nemocných bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: Kapecitabin (800 mg/m

2 po dobu dvou týdnů s následnou

7denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m

2 v 30minutové infúzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab

(7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infúzi v den 1 každé 3 týdny); celkem 118 nemocných bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: Kapecitabin(1000 mg/m

2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatina (130

mg/m

2 ve dvouhodinové infúzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové

infúzi v den 1 každé 3 týdny). Po 6 měsících byla v populaci intent-to-treat doba přežití bez známek progrese 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celkový výskytodpovědí (kompletní odpověď plus částečná odpověď) činila 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického kolorektálního karcinomuData z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebobevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 8). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 8). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 8 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Populace

Medián doby do příhody (dny)

Poměr rizik

(95% interval spolehlivosti)

Parametr: Přežití bez progrese

PPP

ITT

154 144

168 146

1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)

Parametr: Celkové přežití

PPP

ITT

388 363

401 382

1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)

DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ

Populace

Medián doby do příhody (dny)

Poměr rizik

(95% interval spolehlivosti)

19

Parametr: Přežití bez progrese

PPP

ITT

154 143

166 146

1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)

Parametr: Celkové přežití

PPP

ITT

393 363

402 382

1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

Pokročilý karcinom žaludku:

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1000 mg/m

2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou) a

cisplatinou (80 mg/m

2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo

randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m

2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé 3

týdny) a cisplatinou (80 mg/m

2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny). Z

hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04). Medián doby přežití bez progrese činil 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% CI 0,64 –1,13). Medián doby přežití činil 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin: -

ECF: epirubicin (50 mg/m

2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve

formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m

2 denně ve formě

kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-

ECX: epirubicin (50 mg/m

2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve

formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m

2 dvakrát

denně kontinuálně).

-

EOF: epirubicin (50 mg/m

2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2

formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m

2 denně ve formě

kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-

EOX: epirubicin (50 mg/m

2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2

formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m

2 dvakrát

denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95% CI: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% CI: 0,80 - 1,1). Medián doby celkového přežití činil 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Medián doby celkového přežití činil 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabinaktivní.

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a pokročilý karcinom žaludku: metaanalýza

20

Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Medián doby celkového přežití činil 703 dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní (95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s kapecitabinem jsou superiorní k režimům s 5-FU.

Karcinom prsu:

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v lokální léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m

2 2x denně po dobu dvou týdnů s následující

týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m

2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny).

Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m

2 ve formě

intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byl 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem 236 pacientůléčených kapecitabinem (1250 mg/m

2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou).

Celkový výskyt objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byl 20 % (první studie) a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace:

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95% CI 1007; 1200) vs 691 dnů (95% CI 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m

2

/den. Parametry

kapecitabinu, 5´-deoxy-5-fluorocytidinu (5´-DFCR) a 5´-deoxy-5-fluorouridinu (5´-DFUR) měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

21

Absorpce: po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na metabolity 5´-DFCR a 5´-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5´- DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU. Čtrnáctý den při podávání dávek 1250 mg/m

2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace

(Cmax v μg/ml) pro kapecitabin, 5´- DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (Tmax v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC 0-∞ v μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Vazba na bílkoviny: ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5´-DFCR,5´- DFUR a 5 -FU váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace: kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5´-DFCR, který je dále přeměňován na 5´-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních. K další katalytické aktivaci 5´-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 – 25,8, n=8). Měřením aktivity thymidinfosforylázy bylo zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5-fluoro-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na α-fluoro-ß-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz bod 4.3 a 4.4).

Eliminace z organismu: eliminační poločas (t 1/2 v hodinách) kapecitabinu, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 % podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky. Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba: studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů: u 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m

2 2x denně byla provedena populační farmakokinetická analýza.

Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech: podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým jaterním poškozením.

22

Pacienti s renálním poškozením: ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5´- DFUR (35% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší pacienti: z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 – 86 let) včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18) ve

srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty Cmaxa o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu opicím rodu cynomolgus a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např. prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u opic rodu cynomolgus po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1379 mg/m

2/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní.

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:monohydrát laktózy,mikrokrystalická celulóza (E460),hypromelóza (E464),

23

sodná sůl kroskarmelózy,magnesium-stearát (E572).

Potahová vrstva tablety:hypromelóza (E464),oxid titaničitý (E171),makrogol 6000,červený oxid železitý (E172).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Druh obalu: PVC/PVDC-Al blistry

Capecitabin Actavis 150 mgVelikost balení: 60 potahovaných tablet

Capecitabin Actavis 500 mgVelikost balení: 120 potahovaných tablet

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.Reykjavíkurvegur 76-78220 HafnarfjörðurIsland

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Capecitabin Actavis 150 mg: 44/540/12-CCapecitabin Actavis 500 mg: 44/541/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.9.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

12.9.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabin Actavis 150 mgCapecitabin Actavis 500 mgPotahované tabletyCapecitabinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Capecitabin Actavis 150 mgJedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.Capecitabin Actavis 500 mgJedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také monohydrát laktózy.Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Capecitabin Actavis 150 mg60 potahovaných tabletCapecitabin Actavis 500 mg120 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.Reykjavíkurvegur 76-78220 HafnarfjörðurIsland

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Capecitabin Actavis 150 mg: 44/540/12-CCapecitabin Actavis 500 mg: 44/541/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Capecitabin Actavis 150 mgCapecitabin Actavis 500 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabin Actavis 150 mgCapecitabin Actavis 500 mgPotahované tabletyCapecitabinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis logo

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

JINÉ