Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls157472-75/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Candesartan +pharma 4 mgCandesartan +pharma 8 mg

Candesartan +pharma 16 mgCandesartan +pharma 32 mg

tablety

candesartanum cilexetilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete1. Co je přípravek Candesartan +pharma a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Candesartan +pharma užívat3. Jak se přípravek Candesartan +pharma užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Candesartan +pharma uchovávat6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK CANDESARTAN +PHARMA A K ČEMU SE POUŽÍVÁNázev léčivého přípravku je Candesartan +pharma. Léčivou látkou je kandesartan-cilexetil. Tato látka patří do skupiny léků zvaných antagonisté receptorů angiotenzinu II. Účinkuje tak, že uvolňuje a rozšiřuje cévy. Tím napomáhá snižovat Váš krevní tlak. Vašemu srdci také pomáhá snadněji rozvádět krev do celého těla.Tento lék se používá k



léčbě vysokého krevního tlaku (hypertenze) u dospělých pacientů.



léčbě srdečního selhání u dospělých se sníženou funkcí srdečního svalu spolu s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo pokud inhibitory ACE nelze užívat (inhibitory ACE jsou skupinou léčivých přípravků užívaných k léčbě srdečního selhání).

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK CANDESARTAN +PHARMA UŽÍVAT

Neužívejte Candesartan+pharma



pokud jste alergičtí (přecitlivělí) na kandesartan-cilexetil nebo jakoukoli ze složek Candesartan +pharma (viz bod 6).



pokud jste těhotná déle než tři měsíce (na počátku těhotenství je také lépe Candesartan+pharma neužívat - viz bod o těhotenství).



pokud máte závažnou jaterní chorobu nebo biliární obstrukci (problém s odvodem žluči ze žlučníku).

Pokud si nejste jisti, zda se Vás něco z výše uvedeného týká, poraďte se se svým lékařem či lékárníkem ještě než začnete užívat Candesartan +pharma.

Při užívání přípravku Candesartan +pharma dbejte zvýšené opatrnostiNež začnete užívat Candesartan +pharma nebo během jeho užívání informujte svého lékaře:



pokud máte obtíže se srdcem, játry či ledvinami, nebo chodíte na dialýzu.



pokud jste v poslední době podstoupili transplantaci ledviny.



pokud zvracíte nebo jste nedávno intenzivně zvraceli nebo pokud máte průjem.



pokud trpíte onemocněním nadledvin zvaným Connův syndrom (taktéž zvanýmprimární hyperaldosteronismus).



pokud máte nízký krevní tlak.



pokud jste někdy měli mozkovou příhodu.



pokud si myslíte, že jste těhotná (nebo můžete otěhotnět), musíte to sdělit svému lékaři. Candesartan +pharma se nedoporučuje v rané fázi těhotenství a nesmí se užívat, pokud jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může závažně poškodit Vaše dítě, pokud byste jej v této fázi užívala (viz bod o těhotenství).

Pokud se u Vás vyskytuje cokoli z výše uvedeného, lékař Vás může zvát na prohlídku častěji a provádět některé testy.

Pokud se chystáte na operaci, informujte svého lékaře nebo zubního lékaře, že užíváte Candesartan +pharma. Důvodem je to, že přípravek Candesartan +pharma, pokud se užívá v kombinaci s některými anestetiky, může způsobit pokles krevního tlaku.

Užívání léčivého přípravku dětmiNejsou žádné zkušenosti s užíváním přípravku Candesartan +pharma u dětí (mladších než 18 let). Proto se přípravek Candesartan +pharma nemá podávat dětem.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Candesartan +pharma může ovlivnit způsob, jakým účinkují některé jiné léky a některé léky mohou mít vliv na přípravek Candesartan +pharma. Pokud užíváte nějaké léky, lékař Vás může čas od času poslat na odběry krve.

Lékaře informujte především tehdy, pokud užíváte některé z následujících léků:



Jiné léky napomáhající snižovat Váš krevní tlak, a to včetně beta-blokátorů, diazoxidua inhibitorů ACE jako je enalapril, captopril, lisinopril či ramipril.



Nesteroidní a protizánětlivé léky (NSAID) jako je ibuprofen, naproxen, diclofenac, celecoxib či etoricoxib (léky na zmírnění bolesti a zánětu).



Kyselinu acetylsalicylovou (pokud užíváte více než 3 g denně) (léky na zmírnění bolesti a zánětu).



Přípravky s draslíkem či náhrady soli obsahující draslík (léky, které zvyšují množství draslíku v krvi).



Heparin (lék na ředění krve).



Tablety na odvodnění (diuretika).



Lithium (lék na potíže s mentálním zdravím).

Užívání přípravku Candesartan +pharma s jídlem a pitím (zejména s alkoholem)

 Candesartan +pharma můžete užívat s jídlem i bez jídla. Pokud je Vám předepsán Candesartan +pharma, poraďte se s lékařem dříve, než

budete konzumovat alkohol. Alkohol Vám může způsobit mdloby či závratě.

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Musíte informovat svého lékaře, pokud se domníváte, že jste (nebo že byste mohla být)těhotná. Váš lékař Vám obvykle doporučí, abyste přestala užívat přípravek Candesartan+pharma dříve než otěhotníte nebo ihned jakmile zjistíte, že jste těhotná, a doporučí Vám užívat jiný lék místo přípravku Candesartan +pharma. Candesartan +pharma se v časném těhotenství nedoporučuje a nesmí se užívat, pokud jste těhotná déle jak 3 měsíce, jelikož může Vaše dítě vážně poškodit, pokud je užíván po třetím měsíci těhotenství.

KojeníInformujte svého lékaře, pokud kojíte nebo pokud zamýšlíte kojit. Přípravek Candesartan+pharma se nedoporučuje kojícím matkám, přičemž, pokud si přejete kojit, Váš lékař může zvolit jinou léčbu, zvláště pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPři užívání přípravku Candesartan +pharma se někteří pacienti mohou cítit unaveni nebo mohou mít závratě. Pokud se Vám to stane, neřiďte motorová vozidla ani nepoužívejte žádné nástroje či přístroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Candesartan +pharmaCandesartan +pharma obsahuje laktózu, což je druh cukru. Pokud Vám lékař sdělil, že trpítenesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře ještě než začnete tento lék užívat.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK CANDESARTAN +PHARMA UŽÍVÁ

Candesartan +pharma užívejte vždy přesně tak, jak Vám řekl lékař. Pokud si nejste jisti, poraďte se svým lékařem či lékárníkem. Candesartan +pharma je nutno užívat každý den.Candesartan +pharma můžete užívat s jídlem i bez jídla.Tabletu spolkněte a zapijte vodou.Tablety se snažte užívat každý den ve stejnou dobu. Budete si tak lépe pamatovat, že máte lék užít.

Vysoký krevní tlak:

 Obvyklá dávka přípravku Candesartan +pharma je 8 mg jednou denně. Lékař Vám

může zvýšit tuto dávku na 16 mg jednou denně a dále na 32 mg jednou denně v závislosti na reakci krevního tlaku.

 U některých pacientů, např. u pacientů, kteří mají problémy s játry, s ledvinami nebo u

pacientů, kteří v nedávné době ztratili tělní tekutiny, např. po zvracení či průjmu nebo po užívání tablet na odvodnění, může lékař předepsat nižší počáteční dávku.

 U některých pacientů černošské populace může nastat snížená reakce na tento typ

léčivého přípravku, pokud se podává jako jediná terapie a u takových pacientů může být potřeba vyšší dávky.

Srdeční selhání:

 Obvyklá počáteční dávka přípravku Candesartan +pharma činí 4 mg jednou denně.

Váš lékař může zvýšit Vaši dávku na dvojnásobek v intervalu nejméně 2 týdny až na 32 mg jednou denně. Candesartan +pharma lze užívat společně s jinými léky na srdeční selhání a Váš lékař rozhodne, která terapie je pro Vás vhodná.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Candesartan +pharma, než jste měl(a)Jestliže jste užil(a) více přípravku Candesartan +pharma, než Vám předepsal lékař, kontaktujte ihned lékaře či lékárníka o radu.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Candesartan +pharmaNeužívejte dvojnásobnou dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Vezměte si příští dávku jako obvykle.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Candesartan +pharmaPokud přestanete užívat Candesartan +pharma, může se Vám opět zvýšit krevní tlak. Proto nepřerušujte užívání přípravku Candesartan +pharma, aniž byste se nejprve poradili s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i Candesartan +pharma nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Je důležité, abyste si byli vědomi těchto možných nežádoucíchúčinků a toho, co představují.

Pokud u Vás dojde k jakékoli z následujících alergických reakcí, ihned přestaňte užívat přípravek Candesartan +pharma a vyhledejte lékařskou pomoc:



potíže s dýcháním, s otoky ve tváři, na rtech, jazyku a v hrdle či bez nich.



otoky ve tváři, na rtech, jazyku a/nebo v hrdle, které mohou způsobit potíže s polykáním.



intenzivní svědění pokožky (s projevy jako u kopřivky).

Candesartan +pharma může způsobit snížení počtu bílých krvinek. Může u Vás dojít i ke snížení odolnosti vůči infekci a můžete zaznamenat únavu, infekci či horečku. Pokud k tomu dojde, obraťte se na svého lékaře. Váš lékař Vám může příležitostně udělat krevní texty, aby zjistil, zda Candesartan +pharma nějak ovlivňuje Vaši krev (agranulocytóza).

Další možné nežádoucí účinky zahrnují:

Časté (postihují 1 až 10 uživatelů ze 100)

 Pocit závratě a točení hlavy.  Bolest hlavy.  Respirační infekce.  Nízký krevní tlak. Toto může způsobovat pocit na omdlení a závratě.  Změny ve výsledcích krevních testů:

o zvýšené množství draslíku v krvi, zejména pokud již máte potíže s ledvinami

nebo srdeční selhání. V závažných případech těchto nežádoucích účinků můžete zaznamenat únavu, slabost, nepravidelnou činnost srdce nebo mravenčení.

 Účinky na funkci ledvin, zejména pokud již máte potíže s ledvinami či jste utrpěli

srdeční selhání. Ve velmi vzácných případech může nastat selhání funkce ledvin.

Velmi vzácné (postihují méně než 1 z 10000 uživatelů)

 Otoky tváře, rtů, jazyka a/nebo hrdla. Snížení hodnoty červených nebo bílých krvinek. Můžete zaznamenat únavu, infekci či

horečku.

 Kožní vyrážka, kopřivka.  Svědění.  Bolest zad, bolesti kloubů a svalů.  Změny ve funkci jater včetně zánětu jater (hepatitis). Můžete zaznamenat únavu,

žloutnutí pokožky a bělma očí a dále příznaky podobné chřipce.

 Nauzea. Kašel. Změny ve výsledcích krevních testů:

o snížené množství sodíku v krvi. Při závažném stavu můžete zaznamenat

slabost, nedostatek energie či svalové křeče.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK CANDESARTAN +PHARMA UCHOVÁVAT

 Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek Candesartan +pharma nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené

na papírové krabičce a blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

 Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Candesartan +pharma obsahuje

 Léčivou látkou je 4 mg, 8 mg, 16 mg, 32 mg candesartanumcilexetilum v jedné

tabletě.

 Pomocné látky: kukuřičný škrob, monohydrát laktosy, triethyl-citrát (E 1505),

hyprolosa (E463), sodná sůl kroskarmelosy (E468), magnesium-stearát (E572).

Jak přípravek Candesartan +pharma vypadá a co obsahuje toto balení

Candesartan +pharma jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým C/4 (C/8, C/16, C/32) na stejné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.Tablety jsou dodávány v krabičce s blistry obsahujícími 14, 28 nebo 30 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraci+pharma arzneimittel gmbh, Hafnerstrasse 211, 8054 Graz, Rakousko

VýrobceSiegfried Generics Malta Ltd., HHF070 Hal Far Industrial Estate, BBG 3000 Hal Far, MaltaGenericon Pharma Gesellschaft mbH, Hafnerstrasse 211, 8054 Graz, Rakousko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:Členský stat

Název

Česká republika

Candesartan +pharma 4 mg / 8 mg / 16 mg / 32 mg

Maďarsko

Akanid 4 mg / 8 mg / 16 mg / 32 mg

Nizozemsko

Candesartan cilexetil Pluspharma 4 mg / 8 mg / 16 mg / 32 mg

Polsko

AKANID

Slovenská republika

Candesartan +pharma 4 mg / 8 mg / 16 mg / 32 mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 16.11.2011.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls157472-75/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Candesartan +pharma 4 mg, tabletyCandesartan +pharma 8 mg, tabletyCandesartan +pharma 16 mg, tabletyCandesartan +pharma 32 mg, tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta přípravku Candesartan +pharma 4 mg obsahuje 4 mg candesartanum cilexetilum.Jedna tableta rovněž obsahuje 133,80 mg monohydrátu laktosy.

Jedna tableta přípravku Candesartan +pharma 8 mg obsahuje 8 mg candesartanum cilexetilum.Jedna tableta rovněž obsahuje 129,80 mg monohydrátu laktosy.

Jedna tableta přípravku Candesartan +pharma 16 mg candesartanum cilexetilum.Jedna tableta rovněž obsahuje 121,80 mg monohydrátu laktosy.

Jedna tableta přípravku Candesartan +pharma 32 mg obsahuje 32 mg candesartanum cilexetilum.Jedna tableta rovněž obsahuje 243,60 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Candesartan +pharma 4 mg: kulaté, bikonvexní, bílé až téměř bílé tablety o průměru 8 mm, s

půlicí rýhou na jedné straně a s vyraženým „C/4“ na stejné straně. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

Candesartan +pharma 8 mg: kulaté, bikonvexní, bílé až téměř bílé tablety o průměru 8 mm, s

půlicí rýhou na jedné straně a s vyraženým „C/8“ na stejné straně. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

Candesartan +pharma 16 mg: kulaté, bikonvexní, bílé až téměř bílé tablety o průměru 8 mm, s

půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým „C/16“ na stejné straně. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

Candesartan +pharma 32 mg: kulaté, bikonvexní, bílé až téměř bílé tablety o průměru 10 mm, s

půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým „C/32“ na stejné straně. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Candesartan +pharma se používá k:



léčbě esenciální hypertenze u dospělých pacientů



léčbě dospělých pacientů se srdečním selháním a zhoršenou systolickou funkcí levé komory (ejekční frakce levé komory  40 %) jako doplněk k léčbě ACE inhibitory nebo v případech intolerance ACE inhibitorů (viz část 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování při hypertenzi

Doporučená počáteční a obvyklá udržovací dávka přípravku Candesartan +pharma je 8 mg jednou denně. Maximálního léčebného účinku je dosaženo v průběhu 4 týdnů od zahájení léčby. U některých pacientů s neadekvátně řízeným krevním tlakem lze dávku zvýšit na 16 mg jednou denně a maximálně na 32 mg jednou denně. Terapii je vhodné upravit podle reakce krevního tlaku.Candesartan +pharma lze podávat souběžně s jinými antihypertenzivy. Prokázalo se, že souběžné podávání hydrochlorothiazidu má podpůrný antihypertenzní účinek u různých dávek přípravku Candesartan +pharma.

Starší pacientiU starších pacientů není nutná úprava počáteční dávky.

Pacienti s deplecí intravaskulárního objemu:Počáteční dávka 4 mg se doporučuje u pacientů s rizikem hypotenze, jako jsou pacienti s možnou deplecí intravaskulárního objemu (viz také bod 4.4).

Pacienti s poškozením funkce ledvinPočáteční dávka 4 mg se doporučuje u pacientů s poškozenou funkcí ledvin, včetně pacientů na hemodialýze. Dávka se má upravit v závislosti na reakci pacienta na léčbu. U pacientů s velmi závažným poškozením funkce ledvin nebo se selháním ledvin (clearance kreatininu  15ml/min) jsou klinické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Pacienti s poškozením funkce jaterU pacientů s mírným anebo se středně závažným poškozením funkce jater se doporučuje počáteční dávka 4 mg jednou denně. Dávka se může upravit podle odpovědi na léčbu. Candesartan +pharmaje kontraindikován u pacientů se závažným poškozením jaterních funkcí a/nebo cholestázou (viz body 4.3 a 5.2).

Černošská populaceAntihypertenzní účinek candesartanu je u černošské populace v porovnání s ostatními pacienty nižší. Z tohoto důvodu může být potřebné na zabezpečení kontroly krevního tlaku zvýšení dávky přípravku Candesartan +pharma a souběžně podávaných léků častější u černošské populace, než u ostatních pacientů (viz bod 5.1).

Dávkování při srdečním selhání

Obvyklá doporučená počáteční dávka přípravku Candesartan +pharma je 4 mg jednou denně. Postupné zvyšování na cílovou dávku 32 mg jednou denně (maximální dávka) nebo na nejvyšší tolerovanou dávku se provádí zdvojnásobením dávky v minimálně dvoutýdenních intervalech (viz bod 4.4). Hodnocení pacientů se srdečním selháním by vždy mělo zahrnovat vyhodnocení funkce ledvin včetně monitoringu sérového kreatininu a draslíku. Candesartan +pharma lze podávat souběžně s další terapií srdečního selhání, a to včetně inhibitorů ACE, beta-blokátorů, diuretik a digitalisu nebo kombinací těchto léčiv. Kombinace inhibitoru ACE, draslík šetřícího diuretika (např. spironolaktonu) a přípravku Candesartan +pharma se nedoporučuje a zvažovat by se měla pouze po pečlivém vyhodnocení přínosu a rizik (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Zvláštní skupiny pacientůU starších pacientů nebo u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, poškozením funkce ledvin nebo mírným až středně závažným poškozením funkce jater není nutná žádná úprava počáteční dávky.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost podávání přípravku Candesartan +pharma u dětí ve věku od narození do 18ti let nebyla doposud stanovena při léčbě hypertenze a srdečního selhání. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podávání

Perorální podání.Candesartan +pharma se podává jednou denně nezávisle na příjmu potravy.Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost kandesartanu.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na kandesartan-cilexetil nebo na kteroukoli složku přípravku. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).Závažné poškození funkce jater a/anebo cholestáza.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Poškození funkce ledvinStejně jako u jiných přípravků inhibujících systém renin-angiotensin-aldosteron lze u citlivých pacientů léčených přípravkem Candesartan +pharma očekávat změny funkce ledvin.

V případě použití přípravku Candesartan +pharma u pacientů s hypertenzí s poškozením funkce ledvin je třeba pravidelně sledovat sérový kreatinin a draslík. Zkušenosti s podáváním přípravku pacientům s velmi závažným poškozením nebo selháváním ledvin jsou omezené (clearance kreatininu  15 ml /min). V takových případech je třeba dávku opatrně titrovat při monitorování krevního tlaku.

Hodnocení pacientů se srdečním selháním by mělo obnášet i periodické hodnocení funkce ledvin, především u pacientů ve věku 75 let a starších, a u pacientů s poškozením funkce ledvin. Doporučuje se při počáteční titraci dávky přípravku Candesartan +pharma monitorování sérového kreatininu a draslíku. Do klinického hodnocení pacientů se srdečním selháním nebyly zahrnuty subjekty se sérovým kreatininem > 265 μmol /l (> 3 mg/dl).

Souběžná léčba s ACE inhibitorem při srdečním selháníRiziko vzniku nežádoucích účinků, především poškození renální funkce a hyperkalémie, se může zvýšit, jestliže se přípravek Candesartan +pharma užívá v kombinaci s ACE inhibitorem (viz bod4.8). Pacienti s touto léčbou mají být pravidelně a pečlivě sledováni.

HemodialýzaBěhem dialýzy může být krevní tlak zvláště citlivý na blokádu AT1-receptoru, která nastává redukovaným objemem plasmy a aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron. Z tohoto důvodu má být u pacientů na hemodialýze Candesartan +pharma opatrně titrován při pečlivém monitorování krevního tlaku.

Stenóza renální artérieLéčivé přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, včetně antagonistů receptoru angiotenzin II (AIIRA), mohou zvyšovat hodnotu urey v krvi a kreatininu v séru u pacientů s oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie solitární ledviny.

Transplantace ledvinNejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Candesartan +pharma pacientům po nedávné transplantaci ledvin.

HypotenzeV průběhu léčby pacientů se srdečním selháním přípravkem Candesartan +pharma může docházet k hypotenzi. Hypotenze se může rovněž objevit u hypertenzních pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, například u těch pacientů, kteří jsou léčeni vysokými dávkami diuretik. Na počátku léčby by se tedy mělo postupovat s opatrností a snažit se o úpravu hypovolémie.

Anestezie a chirurgický zákrokU pacientů léčených antagonisty angiotenzinu II se může po dobu anestezie a chirurgického zákroku vyskytnout hypotenze na základě blokády renin-angiotenzinového systému. Ve velmi vzácných případech může jít o těžkou hypotenzi, která může vyžadovat podání intravenozních tekutin a/anebo vazopresorů.

Aortální a mitrální stenóza (obstrukční hypertrofická kardiomyopatie)Podobně jako u jiných vasodilatancií je nutné věnovat speciální pozornost pacientům s hemodynamicky významnou aortální nebo mitrální stenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Primární hyperaldosteronismusPacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenziva, která působí prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto se použití přípravku Candesartan +pharma u těchto pacientů nedoporučuje.

HyperkalémieSoučasné podávání přípravku Candesartan +pharma a draslík šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhražek soli s obsahem draslíku nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat hladinu draslíku (např. heparin), může u pacientů s hypertenzí vést ke zvýšení sérového draslíku. Doporučuje se monitorovat hodnotu draslíku vhodným způsobem.

U pacientů se srdečním selháním léčených přípravkem Candesartan +pharma se může vyskytnout hyperkalémie. Po dobu léčby se doporučuje pravidelné sledování hladin draslíku v séru. Kombinace inhibitorů ACE a draslík šetřících diuretik (např. spironolakton) a přípravku Candesartan +pharma

se nedoporučuje a je vhodné ji zvažovat pouze po pečlivém vyhodnocení potenciálního přínosu a rizik.

VšeobecněU pacientů, jejichž vaskulární tonus a renální funkce závisejí především na aktivitě systému renin-angiotensin-aldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo primárním renálním onemocněním, včetně stenózy renální artérie), je léčba jinými léčivy, která ovlivňují tento systém, spojena s projevy akutní hypotenze, azotémie, oligurie a vzácně akutního renálního selhání. Tyto projevy nelze vyloučit ani u AIIRA. Podobně jako u jiných antihypertenziv může vést náhlé snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo aterosklerotickou cerebrovaskulární chorobou k infarktu myokardu nebo k náhlé mozkové cévní příhodě.

Antihypertezivní účinek kandesartanu může být zesílen dalšími léčivými přípravky snižujícími krevní tlak, ať už jsou předepsány k léčbě hypertenze nebo v jiné indikaci.

Přípravek Candesartan +pharma obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktasy anebo s glukoso-galaktosovou malabsorpcí nemají tentolék užívat.

TěhotenstvíAntagonisty angiotenzinu II (AIIRA) není vhodné aplikovat během těhotenství. Pokud se terapie AIIRA nepovažuje za zásadní, pacientky plánující těhotenství by měly přestoupit na alternativní antihypertenzní terapii, která má stanovený bezpečnostní profil použití během těhotenství. Při diagnóze těhotenství je třeba podávání léčby AIIRA ihned ukončit a je-li to vhodné, zahájit alternativní terapii. (viz body 4.3 a 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky

hodnocené

v klinických

studiích

zaměřených

na

farmakokinetiku

zahrnují

hydrochlorothiazid,

warfarin,

digoxin,

perorální

kontraceptiva

(např.

ethinylestradiol/levonorgestrel), glibenclamid, nifedipin a enalapril. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce s jinými léčivy.

Při souběžném podávání draslík šetřících diuretik, přípravků doplňujících draslík, náhrad solí obsahujících draslík či jiných léků, které mohou zvyšovat koncentraci draslíku (např. heparin) se může zvyšovat hodnota draslíku. Doporučuje se monitorovat hodnotu draslíku vhodným způsobem (viz bod 4.4).

Při současném podávání ACE inhibitorů a přípravků s lithiem byl pozorován reverzibilní vzestup koncentrací lithia v plasmě s projevy toxicity. Podobný účinek se může projevit při současném podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA). Použití kandesartanu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je kombinace těchto přípravků nutná, doporučuje se pečlivě monitorovat plasmatické koncentrace lithia.

Při souběžném podávání AIIRA s nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou ( 3 g/den) a s neselektivními NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzivního účinku.

U ACE inhibitorů může souběžné užívání AIIRA a NSAID vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a dále ke zvýšení hladiny draslíku v séru, především u pacientů s již sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace se má podávat opatrně, zejména

u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratovaní a je třeba zvážit monitorovánírenálních funkcí ihned po zahájení souběžné léčby, a potom v pravidelných intervalech.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Během prvního trimestru těhotenství se podávání AIIRA nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání AIIRA je kontraindikováno během 2. a 3. trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy ohledně teratogenního rizika po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují kontrolované epidemiologické údaje o riziku u AIIRA, mohou u této skupiny léčiv existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro podávání v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že podávání AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu (renální dysfunkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud dojde k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti matek, které AIIRA užívaly, musí být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Protože o podávání přípravku Candesartan +pharma během kojení nejsou k dispozici žádné informace, přípravek Candesartan +pharma se nedoporučuje a přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějším profilem bezpečnosti pro podávání během kojení, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neexistují studie sledující vliv candesartanu na schopnost řídit motorová vozidla a schopnost ovládat stroje. Nicméně je nutno brát v úvahu, že se v průběhu léčby hypertenze přípravkemCandesartan +pharma mohou dostavit závratě nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Léčba hypertenze

Výskyt nežádoucích účinků v kontrolovaných klinických studiích byl mírný a přechodný. Celková incidence nežádoucích účinků nevykazuje závislost na dávce nebo věku. Nutnost přerušit léčbu v důsledku výskytu nežádoucích účinků bylo podobně časté u kandesartan-cilexetilu (3,1 %) a placeba (3,2 %).

Ve skupinové analýze dat z klinických studií u pacientů s hypertenzí byly definovány nežádoucí reakce na kandesartan-cilexetil na základě výskytu nežádoucích účinků u nejméně o 1 % vyšší než

výskyt nežádoucích účinků zaznamenaný u placeba. Na základě této definice byly nejčastěji uváděnými nežádoucími reakcemi závratě/vertigo, bolest hlavy a respirační infekce.

V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí reakce z klinických studií a postmarketingové praxe.

Frekvence výskytu použité v tabulkách v bodě 4.8 jsou následující: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (< 1/10000).

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

Časté

Respirační infekce

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné

Hyperkalémie, hyponatrémie

Poruchy nervového systému

Časté

Závratě/vertigo, bolesti hlavy

Gastrointestinální poruchy

Velmi vzácné

Nausea

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné

Zvýšená

hodnota

jaterních

enzymů,

abnormální funkce jater či hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné

Angioedém, vyrážka, kopřivka, svědění

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi vzácné

Bolesti zad, artralgie, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné

Poškození ledvin včetně selhání ledvin u náchylných pacientů (viz bod 4.4)

Respirační, hrudní a

mediastinální poruchy

Velmi vzácné

Kašel

Laboratorní nálezyObecně nebyl nalezen klinicky významný vliv podávání přípravku Candesartan +pharma na rutinně stanovované laboratorní hodnoty. Podobně jako u ostatních inhibitorů systému renin-angiotenzin-aldosteron bylo pozorováno malé snížení hladin hemoglobinu. Není nutné laboratorní monitorování pacientů léčených přípravkem Candesartan +pharma. Nicméně u pacientů s renálním poškozením se doporučuje provádět pravidelné sledování kalémie a kreatininémie.

Léčba srdečního selhání

Profil nežádoucích účinků přípravku Candesartan +pharma u pacientů se srdečním selháním byl konzistentní s farmakologií léku a zdravotním stavem pacientů. V klinickém programu CHARM porovnávajícím Candesartan +pharma v dávkách do 32 mg (n = 3803) s placebem (n = 3796), 21 % pacientů užívajících kandesartan-cilexetil a 16,1 % pacientů, kteří dostávali placebo, přerušilo léčbu kvůli nežádoucím příhodám. Nejčastěji uváděným nežádoucím účinkem byla hyperkalémie, hypotenze a porucha funkce ledvin. Tyto účinky byly běžnější u pacientů nad 70 let věku, diabetiků či jedinců, kterým se podávaly jiné léky ovlivňující systém renin-angiotensin-aldosteron, zejména inhibitory ACE či spironolakton.

V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí reakce z klinických studií a postmarketingové praxe.

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza

Poruchy metabolismu a výživy

ČastéVelmi vzácné

HyperkalémieHyponatrémie

Poruchy nervového systému

Velmi vzácné

Závratě, bolesti hlavy

Cévní poruchy

Časté

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Velmi vzácné

Nausea

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné

Zvýšená

hodnota

jaterních

enzymů,

abnormální funkce jater či hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné

Angioedém, vyrážka, kopřivka, svědění

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi vzácné

Bolesti zad, artralgie, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Časté

Poškození ledvin včetně selhání ledvin u náchylných pacientů (viz bod 4.4)

Respirační, hrudní a

mediastinální poruchy

Velmi vzácné

Kašel

Laboratorní nálezyHyperkalémie a porucha funkce ledvin jsou běžné u pacientů léčených přípravkem Candesartan +pharma u indikace srdečního selhání. Doporučuje se pravidelné sledování sérového kreatininu a draslíku (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

Symptomy

Na základě farmakologických účinků se lze domnívat, že hlavním projevem předávkování bude symptomatická hypotenze a závratě. V hlášení jednotlivých případů předávkování (až v dávce 672 mg candesartan cilexetilu) bylo zotavení pacientů bez komplikací.

Léčba předávkování

Pokud dojde k symptomatické hypotenzi, je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální funkce. Pacient by měl být uložen do polohy na zádech se zvednutými dolními končetinami. Pokud toto opatření není dostatečné, měl by být zvětšen objem intravaskulární tekutiny podáním infúze, např. fyziologického roztoku. Pokud ani takto není dosaženo uspokojivého stavu pacienta, je třeba podat sympatomimetika.Kandesartan nelze z těla odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonista angiotenzinu II, nekombinovanýATC kód: C09CA06

Angiotenzin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má významnou úlohu v patogenezi orgánové hypertrofie a jiných orgánových poškození. Hlavní fyziologické účinky angiotenzinu II (vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou zprostředkovány interakcí s receptorem typu 1 (AT1).

Kandesartan-cilexetil je inaktivní prekursor léku vhodného pro perorální podání. Po podání se kandesartan-cilexetil v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu esterovou hydrolýzou rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan. Candesartan je selektivním antagonistou receptorů angiotenzinu II (AT1), který se pevně váže na tyto receptory a pomalu z této vazby disociuje. Nemá agonistickou aktivitu.

Kandesartan neinhibuje ACE, který přeměňuje angiotezin I na angiotezin II a degraduje bradykinin. Kandesartan neovlivňuje ACE a nezvyšuje koncentraci bradykininu nebo substance P.V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan s inhibitory ACE byla incidence kašle nižší ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na další hormonální receptory ani iontové kanály, které jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému, ani je neblokuje. Blokáda receptorů angiotenzinu II (AT1) vyvolává na dávce závislý vzestup plasmatických koncentrací reninu, angiotenzinu I a II a pokles plasmatických koncentrací aldosteronu.

Hypertenze

U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan-cilexetil na dávce závislý dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence. Minutový srdeční objem ani srdeční výkon nejsou ovlivněny. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku významné hypotenze, resp. tzv."rebound" fenoménu po přerušení léčby.

Po jednorázovém podání kandesartan-cilexetilu

se projeví antihypertenzní účinek v

průběhu 2 hodin. Po opakovaném podání je maximálního antihypertenzního účinku, bez ohledu na podávanou dávku, dosaženo v průběhu 4 týdnů a antihypertenzní účinek je trvalý. Výsledky metaanalýzy ukázaly na skutečnost, že průměrný efekt zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou denně byl nízký. Při započtení interindividuální variability se u některých pacientů dá očekávat více než průměrný efekt. Podáním candesartan-cilexetilu jednou denně se účinné a plynulé snížení krevního tlaku udržuje po dobu 24 hodin, s malými rozdíly mezi maximálními a minimálními hodnotami krevního tlaku naměřenými mezi podáním jednotlivých dávek. Antihypertenzní účinek a tolerabilita kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích u 1268 pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí. Nejnižší dosažená redukce krevního tlaku (systola/diastola) byla 13,1/10,5 mmHg pro kandesartan-cilexetil 32 mg jednou denně a 10,0/8,7 mmHg pro draselnou sůl losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl v redukci krevního tlaku 3,1/1,8 mmHg, p0,0001/p0,0001).

Pokud se kandesartan-cilexetil podává spolu s hydrochlorothiazidem, má aditivní účinek na snížení krevního tlaku. Zvýšený antihypertenzní účinek se pozoruje i při kombinaci kandesartan-cilexetilu s amlodipinem či felodipinem.

Léky blokující renin-angiotenzin-aldosteronový systém mají méně výrazný antihypertenzní účinek u černošských pacientů než u ostatních pacientů (obyčejně jde o „nízko-reninovou“ populaci). Týká se to i kandesartanu. V otevřeném klinickém hodnocení, kterého se zúčastnilo 5156 pacientů s diastolickou hypertenzí, bylo snížení krevního tlaku po dobu léčby kandesartanem signifikantně nižší u černošských pacientů, než u ostatních pacientů (14,4/10,3 mmHg proti 19,0/12,7 mmHg, p0,0001/p0,0001).

Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a udržuje nebo zvyšuje glomerulární filtrační rychlost (GFR), přičemž renální vaskulární rezistence a filtrační frakce jsou sníženy. V tříměsíčním klinickém hodnocení u hypertoniků s diabetes mellitus 2. typu a s mikroalbuminurií zredukovala antihypertenzní medikace kandesartanem vylučování albuminu močí (poměr albumin/kreatinin průměrně 30 %, 95% CI: rozmezí 15 až 42 %). V současnosti nejsou k dispozici údaje o vlivu kandesartanu na progresi diabetické nefropatie.

Účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8-16 mg (střední hodnota 12 mg) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu byl sledován v randomizovaném klinickém hodnocení u 4937 starších pacientů (věk 70 – 89 let, z toho 21 % ve věku 80 let nebo starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 let (SCOPE - Study on COgnition and Prognosis in the Erderly). Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, krevní tlak klesl z 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárních koncových ukazatelích, při závažných kardiovaskulárních příhodách (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda a infarkt myokardu bez smrtelných následků) nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Vyskytlo se 26,7 příhod na 1000 paciento-roků ve skupině pacientů léčených kandesartanem, v porovnání se 30 případy na 1000 paciento-roků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95% CI: 0,75 až 1,06, p = 0,19).

Srdeční selhání

Tak, jak bylo zjištěno v programu CHARM – Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity, léčba kandesartan-cilexetilem snižuje mortalitu, redukuje hospitalizaci z důvodů srdečního selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory.

Tento placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený studijní program u pacientů s chronickým selháním srdce (CHF) s funkčním stupněm NYHA II-IV sestával ze tří samostatných studií: CHARM-Alternative (n = 2028) u pacientů s LVEF  40 % neléčených inhibitorem ACE kvůli intoleranci (hlavně kvůli kašli, 72 %) CHARM-Added (n = 2548) u pacientů s LVEF  40 % léčených inhibitorem ACE a CHARM-Preserved (n = 3023) u pacientů s LVEF > 40 %. Pacienti s optimální základní terapií CHF byli randomizovaní do skupiny užívající placebo anebo do skupiny užívající kandesartan-cilexetil (v dávce od 4 mg anebo 8 mg jednou denně do 32 mg jednou denně, anebo v nejvyšší tolerované dávce, s průměrnou dávkou 24 mg), v mediáně sledování 37,7 měsíců. Po šesti měsících léčby 63,3 % pacientů užívajících kandesartan-cilexetil (89 %) bylo na cílové dávce 32 mg.

Ve studii CHARM-Alternative byl souborný koncový parametr (composite endpoint) kardiovaskulární mortality anebo první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání

signifikantně snížený u kandesatranu v porovnání s placebem (hazard ratio (HR) 0,77, 95% CI:0,67-0,89, p  0,001), což odpovídá 23%nímu relativnímu snížení rizika. Celkem 33 % pacientů užívajících kandesartan (95% CI: 30,1 až 36,0) a celkem 40 % pacientů užívajících placebo (95% CI: 37,0 až 43,1) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 7,0 % (95% CI:11,2 až 2,8). Po dobu studie bylo nutno ošetřit 14 pacientů k tomu, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku kardiovaskulární příhody nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání. Složený cílový parametr zahrnující mortalitu ze všech příčin anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání byl také u kandesartan - cilexetilu statisticky významně snížen HR 0,80, (95% CI: 0,70 - 0,92, p = 0,001). Celkem 36.6 % ze skupiny kandesartanu (95% CI: 33.7 až 39,7) a celkem 42,7 % pacientů ze skupiny placeba (95% CI: 39,6 až 45,8) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 6,0 % (95% CI: 10,3 až 1,8). Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání), složky tohoto složeného cílového parametru, přispěly k příznivým účinkům kandesartan-cilexetilu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA (p = 0,008).

Ve studii CHARM-Added byl složený cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání statisticky významně snížen u kandesartan-cilexetilu v porovnání s placebem HR 0,85, 95% CI: 0,75-0,96, p = 0,011). To odpovídá relativnímu snížení rizika o 15 %. Celkem 37,9 % pacientů ze skupiny kandesartanu (95% CI: 35,2 až 40,6) a celkem 42,3 % pacientů ze skupiny placeba (95% CI: 39,6 až 45,1) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 4,4 % (95% CI: 8,2 až 0,6). Po dobu studie bylo nutno ošetřit 23 pacienty k tomu, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku kardiovaskulární příhody nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání. Složený cílový parametr zahrnující mortalitu ze všech příčin anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání byl také u kandesartan-cilexetilu statisticky významně snížen, HR 0,87 (95% CI: 0,78-0,98, p = 0,021). Celkem 42,2 % pacientů ze skupiny kandesartanu (95% CI: 39,5 až 45,0) a celkem 46,1% pacientů ze skupiny placeba (95% CI: 43,4 až 48,9) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 3,9 % (95% CI: 7,8 až 0,1). Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání), složky tohoto složeného cílového parametru, přispěly k příznivým účinkům kandesartan-cilexetilu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA (p = 0,020).

Ve studii CHARM-Preserved nebylo dosaženo statisticky významného snížení u složeného cílového parametru zahrnujícího kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání, HR 0,89 (95% CI: 0,77-1,03, p = 0,118).

Mortalita ze všech příčin nebyla při samostatném hodnocení v rámci každé ze tří CHARM studií statisticky významná. Mortalita ze všech příčin se však posuzovala také v souhrnných populacích: u CHARM-Alternative a CHARM-Added, HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98, p = 0,018), a u populace všech tří studií, HR 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p = 0,055).

Příznivý účinek kandesartanu byl konzistentní nezávisle na věku, pohlaví a souběžné léčbě. Kandesartan-cilexetil byl účinný i u pacientů užívajících souběžně betablokátory a ACE-inhibitory a příznivého účinku bylo dosaženo bez ohledu na to, zda pacienti užívali nebo neužívali ACE-inhibitory v cílových dávkách doporučených léčebnými směrnicemi.

U pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí levé komory (ejekční frakce levé komory, LVEF ≤ 40 %) snižuje kandesartan-cilexetil systémovou cévní rezistenci a plicní kapilární tlak v zaklínění, zvyšuje plazmatickou reninovou aktivitu, koncentraci angiotensinu II a snižuje hladiny aldosteronu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce:

Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil přeměňován na vlastní léčivou látku kandesartan. Po perorálním podání roztoku kandesartan-cilexetilu je průměrná hodnota absolutní biologické dostupnosti asi 40 %. Relativní biologická dostupnost po podání tablet je 34 % s velmi malou variabilitou. Odhadovaná absolutní biologická dostupnost tabletové lékové formy je 14 %. Průměrný čas dosažení maximální plasmatické koncentrace (Cmax) po podání tablet je 3 - 4 hodiny. Plazmatické koncentrace kandesartanu se lineárně zvyšují s dávkou v rozmezí terapeutických dávek. Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky kandesartanu v závislosti na pohlaví. Plocha pod křivkou koncentrací kandesartanu v plasmě v závislosti na čase (AUC) není významně ovlivněna příjmem potravy.

Kandesartan je z více než z 99 % vázán na plazmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem kandesartanu (Vd) je 0,1 l/kg.

Biologická dostupnost kandesartanu není ovlivněna příjmem potravy.

Biotransformace a eliminace:

Kandesartan je eliminován převážně v nezměněné formě močí a žlučí a pouze v menší míře je metabolizován v játrech (CYP2C9). Dostupné interakční studie nevykazují žádný vliv na CYP2C9 a CYP3A4. Na základě informací in vitro se neočekávají žádné interakce s léčivými látkami, jejichž metabolismus závisí na cytochromu P450 isoenzymů CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4, in vivo. Terminální poločas eliminace kandesartanu je přibližně9 hodin. Po opakovaném podání nedochází ke kumulaci léčiva.

Celková plasmatická clearance kandesartanu je asi 0,37 ml/min/kg, renální clearance je asi 0,19ml/min/kg. K renální eliminaci kandesartanu dochází jak glomerulární filtrací, tak aktivní tubulární sekrecí. Po perorálním podání kandesartan-cilexetilu značeného 14C je přibližně 26 % dávky vyloučeno močí jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolity, přičemž 56 % dávky je vyloučeno stolicí jako kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolity.

Farmakokinetika u zvláštních populací

U starších lidí (nad 65 let) se ve srovnání s mladými pacienty zvyšuje hodnota Cmax, resp. AUC o 50 %, resp. 80 %. Vliv podané dávky Candesartanu +pharma na krevní tlak i frekvence výskytu nežádoucích účinků je však v obou věkových skupinách podobný (viz bod 4.2).

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin bylo u pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin po opakovaném podání přípravku pozorováno zvýšení hodnot Cmaxa AUC o 50 %, resp. o 70 %, ale hodnoty t1/2 byly srovnatelné se zdravými jedinci. Odpovídající změny u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin byly přibližně 50 %, resp. 110 %.Konečný t1/2 kandesartanu byl u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin přibližně dvakrát delší. AUC kandesartanu u pacientů léčených hemodialýzou byl podobný jako u pacientů se závažným poškozením ledvin.

Ve dvou studiích zahrnujících pacienty s mírným až středně závažným poškozením jater došlo k nárůstu průměrného AUC kandesartanu o přibližně 20 % v jedné studii a 80 % ve druhé studii (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici zkušenosti s pacienty se závažným poškozením jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistuje žádný důkaz abnormální systémové či lokální orgánové toxicity při klinicky relevantním dávkování kandesartanu. V předklinických bezpečnostních studiích vykazoval kandesartan ve vysokých dávkách účinek na ledviny a na parametry červeného krevního obrazu u myší, potkanů, psů a opic. Kandesartan působil redukci parametrů červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Účinky na ledviny (jako např. intersticiální nefritida, dilatace tubulů, basofilní tubuly, zvýšení plasmatických koncentrací urey a kreatininu) vyvolané kandesartanem mohou být sekundární v důsledku hypotenze, vedoucí k alteraci perfúze ledvin. Kandesartan může též vyvolat hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny jsou důsledkem farmakologického účinku kandesartanu. Nezdá se, že by hyperplazie/hypertrofie renálních juxtaglomerulárních buněk byla klinicky relevantní při použití terapeutických dávek kandesartanu.

V pokročilých stádiích těhotenství byla pozorována fetotoxicita (viz bod 4.6).

Údaje z testování mutagenity in vitro a in vivo ukazují, že kandesartan nevykazuje v podmínkách klinického použití mutagenní či klastogenní aktivitu.

Kancerogenita kandesartanu nebyla dokázána.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrobMonohydrát laktosyTriethyl-citrát (E 1505)Hyprolosa (E463)Sodná sůl kroskarmelosy (E468)Magnesium-stearát (E572)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC// Al blistry v papírové krabičce obsahující 14, 28 nebo 30 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbh, Hafnerstrasse 211, 8054 Graz, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Candesartan +pharma 4 mg : 58/718/11-C Candesartan +pharma 8 mg : 58/719/11-C Candesartan +pharma 16 mg : 58/720/11-C Candesartan +pharma 32 mg : 58/721/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.11.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

16.11.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA <VNĚJŠÍM OBALU> <A> <VNITŘNÍM OBALU>

KRABIČKA na blistry

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Candesartan +pharma 4 mg Candesartan +pharma 8 mg Candesartan +pharma 16 mg Candesartan +pharma 32 mg

tabletycandesartanum cilexetilum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta přípravku Candesartan +pharma 4 mg obsahuje candesartanum cilexetilum 4 mg.Jedna tableta přípravku Candesartan +pharma 8 mg obsahuje candesartanum cilexetilum 8 mg.Jedna tableta přípravku Candesartan +pharma 16 mg obsahuje candesartanum cilexetilum 16

mg.

Jedna tableta přípravku Candesartan +pharma 32 mg obsahuje candesartanum cilexetilum 32

mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

tablety14, 28 nebo 30 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbhHafnerstrasse 2118054 GrazRakousko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Candesartan +pharma 4 mg : 58/718/11-CCandesartan +pharma 8 mg : 58/719/11-CCandesartan +pharma 16 mg : 58/720/11-CCandesartan +pharma 32 mg : 58/721/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Candesartan +pharma 4 mg Candesartan +pharma 8 mg Candesartan +pharma 16 mg Candesartan +pharma 32 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Candesartan +pharma 4 mg Candesartan +pharma 8 mg Candesartan +pharma 16 mg Candesartan +pharma 32 mg

tabletycandesartanum cilexetilum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbh

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

JINÉ