1/8

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.sukls4097/2008

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

CAMPTO

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

irinotecani hydrochloridum trihydricum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek CAMPTO a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CAMPTO používat

3.

Jak se přípravek CAMPTO používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek CAMPTO uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK CAMPTO A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek CAMPTO patří do skupiny léků nazývaných cytostatika (léky užívané při protinádorové léčbě). Přípravek CAMPTO se používá u dospělých k léčbě pokročilé rakoviny střeva a konečníku, buď v kombinaci s jinými přípravky (tj. 5-fluorouracil/kyselina listová, bevacizumab, cutuximab, kapecitabin) nebo samostatně. Pokud potřebujete jakékoli další informace o Vašem zdravotním stavu, zeptejte se ošetřujícího lékaře. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK CAMPTO POUŽÍVAT

Nepoužívejte přípravek CAMPTO -

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na trihydrát irinotekan- hydrochloridu nebo na kteroukoli další složku přípravku

-

jestliže máte jakékoli další onemocnění střev nebo se u Vás někdy dříve vyskytla neprůchodnost střev

-

jestliže kojíte

-

jestliže máte vysoké hladiny bilirubinu v krvi (více než trojnásobek normálních horních hladin)

-

jestliže máte těžké poškození kostní dřeně

-

jes

tliže je Váš stav tělesné výkonnosti špatný (hodnoceno pomocí mezinárodního

standardu)

2/8

-

jestliže užíváte bylinný lék třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

Informace o dalších kontraindikacích cetuximabu nebo bevacizumabu, které mohou být použity v k

ombinaci s přípravkem CAMPTO, najdete v příbalové informaci těchto přípravků.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku CAMPTO je zapotřebí P

řípravek CAMPTO patří mezi protinádorové léky používané při protinádorové léčbě, a proto

Vám bude podáván na specializovaném oddělení a pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání léků na léčbu rakoviny. Personál oddělení Vám vysvětlí, na co je zapotřebí dbát během léčby a po ní. Tato příbalová informace Vám může pomoci zapamatovat si tyto informace. Pokud Vám bude přípravek CAMPTO podán společně s cetuximabem nebo bevacizumabem

, přečtěte si rovněž příbalovou informaci těchto přípravků.

1) Během podávání přípravku CAMPTO (30 až 90 min.) a do 24 hodin po jeho podání se u Vás mohou vyskytnout některé z následujících příznaků: průjem, pocení, bolesti břicha, slzení, poruchy vidění, nadměrná tvorba slin. Lékařský pojem pro tyto uvedené příznaky je akutní cholinergní syndrom, který lze léčit (atropinem). Pokud se u Vás některý z těchto příznaků vyskytne, ihned o tom informujte svého lékaře, který Vám poskytne potřebnou léčbu. 2) Od druhého dne po podání přípravku CAMPTO do doby podání další dávky V průběhu tohoto období se u Vás mohou vyskytnout různé příznaky, které mohou být závažné a vyžadovat okamžitou léčbu a pečlivé sledování. Průjem Pokud se u Vás průjem objeví za více než 24 hodin po podání přípravku CAMPTO (“pozdní průjem”), může být závažný. Často se pozoruje asi 5 dní po podání. Tento průjem je nutno léčit ihned a stav bedlivě sledovat. Ihned po první tekuté stolici proveďte následující: 1. užijte protiprůjmové léky, které Vám lékař dal, přesně podle jeho pokynů. Tuto léčbu nesmíte bez porady s lékařem měnit. Doporučenou protiprůjmovou léčbou je loperamid (4 mg v první dávce a poté 2 mg každé 2 hodiny, i v noci). V léčbě pokračujte nejméně 12 hodin po poslední tekuté stolici. Doporučená dávka loperamidu se nesmí užívat déle, než 48 hodin. 2. Ihned začněte pít velké množství vody a zavodňovacích (rehydratačních ) tekutin (tj. vodu, sodovku, šumivé nápoje, polévku nebo perorální rehydratační léčbu k vnitřnímu užití). 3. Okamžitě kontaktujte svého lékaře, který dohlíží na léčbu, a informujte ho o průjmu. Pokud nezastihnete lékaře, obraťte se na oddělení nemocnice, které dohlíží na léčbu přípravkem CAMPTO. Je velmi důležité, aby o průjmu věděli. Lékaře, nebo oddělení, které dohlíží na léčbu, musíte ihned informovat, jestliže -

máte pocit nevolnosti nebo zvracíte a nebo současně máte i průjem

-

máte průjem a současně horečku (nad 38 °C)

-

průjem trvá i po 48 hodinách od zahájení protiprůjmové léčby

Pro zvládnutí těchto stavů se doporučuje hospitalizace. Upozornění! Neužívejte jiné proptiprůjmové léky, než ty které Vám dal ošetřující lékař, a jiné tekutiny než popsané výše. Dodržujte pokyny lékaře. Protiprůjmová léčba se nesmí používat preventivně, k zabránění dalšího výskytu průjmu, ani když se u Vás pozdní průjem vyskytl v předchozích cyklech.

3/8

Horečka Pokud tělesná teplota přesáhne 38 °C, může jít o projev infekce, zvláště pokud máte průjem. Pokud máte horečku (přes 38 °C) obraťte se neprodleně na svého lékaře nebo oddělení nemocnice, aby mohla být zahájena nezbytná léčba. Pocit nevolnosti a zvracení Pokud máte pocit nevolnosti nebo zvracíte, obraťte se na svého lékaře nebo oddělení nemocnice. Změny ve složení krve ( neutropenie) Přípravek CAMPTO může způsobit pokles počtu některých bílých krvinek, které hrají důležitou roli v boji proti infekcím. Tento stav se nazývá neutropenie. Neutropenie je závažný stav, který musí být neodkladně léčen a pečlivě sledován. Neutropenie se proto během léčby přípravkem CAMPTO sleduje a lékař Vám má zajistit pravidelné krevní testy v týdenních intervalech.. Potíže s dýcháním Pokud máte jakékoliv potíže s dýcháním, ihned se obraťte na svého lékaře. Zhoršení jaterních funkcí Před zahájením léčby přípravkem CAMPTO a před každým dalším léčebným cyklem zkontroluje lékař funkci Vašich jater (krevním testem). Zhoršení funkce ledvin Přípravek CAMPTO nebyl u pacientů s problémy s ledvinami hodnocen, proberte prosím se svým lékařem, pokud máte jakékoliv problémy s ledvinami. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky I

nformujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a

v

nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. To platí rovněž

pro bylinné přípravky, přípravky k očkování, silné vitamíny a minerály. Některé léky mohou narušit účinky přípravku CAMPTO, např. ketokonazol (k léčbě houbových infekcí), rifampicin (k léčbě tuberkulózy) a některé léky k léčbě epilepsie (karbamazepin, fenobarbital a fenytoin). Bylinný přípravek obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) se nesmí používat současně s přípravkem CAMPTO ani mezi jednotlivými kúrami, protože může snížit účinky irinotekanu. Pokud je u Vás nutná operace, informujte prosím svého lékaře nebo anesteziologa, že tento lék používáte, protože může narušit účinky některých léků užívaných během operace. Pokud je Vám podáván přípravek CAMPTO v kombinaci s léčivým přípravkem obsahujícím cetuximab, bevacizumab nebo kapecitabin, ujistěte se prosím, že jste si přečetl/a také příbalové informace těchto léčivých přípravků. Těhotenství a kojení Těhotenství

Ženy v plodném věku a muži mají používat účinnou antikoncepci během léčby a 3 měsíce po jejím ukončení. Pokud během tohoto období přesto otěhotníte, máte za to, že jste těhotná nebo pokud jste mohla otěhotnět, musíte o tom informovat svého lékaře. Kojení Není známo, zda se přípravek CAMPTO vylučuje do mateřského mléka. Proto je nutné během léčby přípravkem CAMPTO přerušit kojení.

4/8

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek CAMPTO může navodit nežádoucí účinky, které ovlivňují schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud si nejste jistý/á, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Během prvních 24 hodin po podání přípravku CAMPTO se Vám může točit hlava nebo můžete mít poruchy vidění. Pokud se tak stane, neřiďte ani nepoužívejte nářadí ani neobsluhujte stroje. Důležité informace o některých složkách přípravku CAMPTO Tento lék obsahuje sorbitol a sodík. Jestliže Vám lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, obraťte se předtím, než začnete užívat tento lék, na svého lékaře. Obsah sodíku v přípravku je nutné vzít v úvahu u pacientů s dietou s nízkým příjmem sodíku. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK CAMPTO UŽÍVÁ

Přípravek CAMPTO Vám bude podáván ve formě infuze do žíly po dobu 30 až 90 minut. Množství podané infuze bude záviset na Vašem věku, výšce a tělesné hmotnosti a celkovém zdravotním stavu. Závisí rovněž na dalších lécích, které při léčbě rakoviny můžete dostat. Lékař vypočte plochu Vašeho těla v metrech čtverečních (m2).

Pokud jste byl/a dříve léčen/a 5-fluorouracilem, budete za normálních okolností léčen/a

pouze

přípravkem CAMPTO v počáteční dávce 350 mg/m2 každé 3 týdny.

Pokud jste dosud nepodstoupil/a chemote

rapi , bude Vám za normálních okolností

podáván přípravek CAMPTO v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny. Poté bude následovat kyselina folinová a 5-fluorouracil.

Pokud jste léčen/a přípravkem CAMPTO v kombinaci s cetuximabem, budete za normálních okolností dostávat stejnou dávku irinotekanu jako v posledních cyklech předchozího užívání irinotekanu. A p

řípravek CAMPTO nesmí být podán před uplynutím 1 hodiny po skončení

infuze cetuximabu. Tato dávkování může Váš lékař upravit v závislosti na Vašem stavu a výskytu nežádoucích

účinků.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek CAMPTO nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Váš lékař s Vámi probere tyto nežádoucí účinky a vysvětlí Vám rizika a přínosy léčby. Některé z těchto nežádoucích účinů je nutno léčit ihned, viz také informace v části “Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku CAMPTO je zapotřebí”. Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 pacienta z 10):

-

neutropenie (snížený počet části bílých krvinek), což zvyšuje riziko infekcí

-

anémie (pokles počtu červených krvinek), což může vést k bledosti kůže a způsobovat slabost

a dušnost

-

při kombinované léčbě, trombocytopenie (snížený počet krevních destiček) vedoucí k

modřinám, sklonu ke krvácení a abnormálnímu krvácení

-

při monoterapii, horečka a infekce

-

pozdní těžký průjem

-

při monoterapii, silný pocit nevolnosti a zvracení

-

při monoterapii, horečka bez infekce a současného silného poklesu počtu některých bílých

krvinek (neutropenie)

-

vypadávání vlasů (vlasy znovu narostou po ukončení léčby)

5/8

-

při kombinované léčbě, přechodné a mírné až střední zvýšení sérových hladin jaterních

enzymů (jako např. ALT, AST, alkalické fosfatázy) nebo bilirubinu

-

nežádoucí účinky všech stupňů v kombinační terapii s kapecitabinem: trombóza/embolie.

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů ze 100):

-

akutní cholinergní syndrom: hlavní příznaky jsou definovány jako časný průjem a různé další

příznaky, jako jsou bolesti břicha; zarudlé, bolestivé, svědící nebo slzící oči (zánět spojivek); výtok z nosu (rinitida); nízký krevní tlak; rozšíření cév; pocení, zimnice; celkový pocit nepohodlí a nemoci; závratě; poruchy zraku, stažení zornic; slzení a zvýšené slinění, vyskytující se během nebo do prvních 24 hodin po infuzi přípravku CAMPTO

-

při monoterapii, trombocytopenie (snížený počet krevních destiček) způsobující modřiny,

sklon ke krvácení a abnormální krvácení

-

při kombinované léčbě, horečka a infekce

-

při kombinované léčbě, horečka bez infekce a současného silného poklesu počtu některých

bílých krvinek (neutropenie)

-

infekce spojené se závažným snížením počtu určitých bílých krvinek (neutropenie), které

vedly ve třech případech k úmrtí

-

horečka spojená se závažným snížením počtu určitých bílých krvinek (febrilní neutropenie)

-

ztráta tekutin (dehydratace), obvykle spojovaná s průjmem a/nebo se zvracením

-

zácpa

-

při kombinované léčbě, silný pocit nevolnosti a zvracení

-

pocit slabosti (astenie)

-

přechodné a mírné až střední zvýšení hladin kreatininu v krvi

-

při monoterapii, přechodné a mírné až střední zvýšení sérových hladin jaterních enzymů (jako

např. transamináz, alkalické fosfatázy) a bilirubinu

-

při kombinované léčbě, přechodné výrazné zvýšení sérové hladiny bilirubinu

-

přechodné a mírné až střední zvýšení hladin kreatininu v krvi

-

nežádoucí účinky všech stupňů v kombinační terapii s kapecitabinem: hypersenzitivní reakce,

srdeční ischemie/infarkt; nežádoucí účinky stupně 3 a 4: febrilní neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze

-

nežádoucí účinky všech stupně 3 a 4 v kombinační terapii s kapecitabinem a

bevacizumabem:neutropenie, trombóza/embolie, srdeční ischemie/infarkt.

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 1 000)

-

mírné alergické reakce, včetně zarudlé svědící kůže, kopřivky, zánětu spojivek, rýmy

-

mírné kožní reakce; mírné reakce v místě infuze

-

časné příznaky, jako jsou potíže s dechem (dušnost)

-

plicní onemocnění s příznaky v podobě dušnosti, suchého kašle a chroptění při nádechu

(intersticiální plicní choroba)

-

částečné nebo úplné ucpání střeva (střevní obstrukce, ileus)

-

krvácení do trávicího traktu

-

zánět střev, který vyvolává bolesti břicha a/nebo průjem (onemocnění známé jako

pseudomembranózní kolitida)

-

nedostatečná funkce ledvin, nízký krevní tlak nebo srdeční a oběhové selhání v důsledku

dehydratace spojené s průjmem a/nebo se zvracením nebo sepse.

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000)

-

těžké alergické reakce zahrnující otok rukou, nohou, kotníků, obličeje, rtů, úst nebo hrdla, což

může vést k potížím s polykáním nebo extrémním potížím s dýcháním (anafylaktické/anafylaktoidní reakce). Pokud k tomu dojde, musíte ihned kontaktovat svého lékaře.

-

časné účinky, jako jsou svalové stahy nebo křeče a znecitlivění (parestézie)

6/8

-

zánět tlustého střeva vyvolávající bolesti břicha (kolitida včetně zánětu slepého střeva,

ischemické a ulcerózní kolitidy)

-

proděravění střeva; ztráta chuti k jídlu (anorexie); bolesti břicha; zánět sliznic

-

zánět slinivky břišní s příznaky nebo bez nich

-

vysoký krevní tlak během podání a po něm

-

snížené hladiny draslíku a sodíku v krvi, související především s průjmem a se zvracením.

-

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000)

-

přechodné poruchy řeči

-

zvýšení hladin některých trávicích enzymů, které štěpí cukry (amyláza) a tuky (lipáza)

-

byl hlášen jeden případ nízkého počtu krevních destiček v krvi v důsledku přítomnosti

protilátek proti krevním destičkám.

Pokud je Vám podáván přípravek CAMPTO v kombinaci s léčivým přípravkem obsahujícím cetuximab, bevacizumab nebo kapecitabin, některé nežádoucí účinky, které se u Vás mohou objevit, mohou souviset s touto kombinací. Takové nežádoucí účinky mohou zahrnovat vyrážku podobnou akné. Proto se prosím ujistěte, že jste si přečetl/a také příbalovou informaci pro léčivé přípravky obsahující cetuximab, bevacizumab nebo kapecitabin. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK PŘÍPRAVEK CAMPTO UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Uchovávejte při teplotě do 25ºC v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doba použitelnosti neotevřené lahvičky je 3 roky. Roztok CAMPTO je nutno použít ihned po naředění neboť neobsahuje antibakteriální konzervační látku. Je-li naředění provedeno za přísných aseptických podmínek (např. v laminárním boxu) je nutno roztok CAMPTO použít (ukončení infuze) do 12 hodin při pokojové teplotě či do 24 hodin při uložení za teploty 2-8 ºC po prvním otevření.

Následující podmínky se uplatňují pro přípravek v polypropylénových lahvičkách. Roztok přípravku CAMPTO je kompatibilní s 0,9% fyziologickým roztokem a s 5% roztokem glukózy po dobu nejvýše 28 dní, pokud je uchováván v LDPE nebo PVC obalech při teplotě 5°C nebo při 30°C/pokojové vlhkosti a chráněn před světlem. Pokud je vystaven světlu, kompatibilita je stanovena nejvýše na 3 dny. Avšak doporučuje se z důvodů snížení mikrobiologického rizika, aby byl roztok připraven těsně před použitím a podání infuze by mělo být zahájeno ihned po přípravě. Pokud není použit okamžitě po naředění, podmínky a doba uchovávání před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2°C až 8°C, pokud nebylo rozpuštění/naředění (atd.) prováděno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pom

áhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

7/8

Co přípravek CAMPTO obsahuje

-

Léčivou látkou je irinotecani hydrochloridum trihydricum.

Jeden ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá 17,33 mg irinotekanu.

-

Pomo

cnými látkami jsou sorbitol, kyselina mléčná, hydroxid sodný mol/l, kyselina

chlorovodíková (k úpravě pH) a voda na injekci.

Jak přípravek CAMPTO vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek ve skleněných a polypropylenových lahvičkách: 1)

Lahvičky z hnědého skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastový disk „flip-off“, krabička.

40 mg/2ml 100 mg/5ml Velikost balení: 1 nebo 5 lahviček 2)

Lahvičky z hnědého polypropylenu, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastový disk „flip-off“, krabička

40 mg/2ml 100 mg/5ml 300 mg/15ml Velikost balení: 1 lahvička Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Pfizer spol. s.r.o., Praha, Česká republika Výrobce Aventis Pharma Dagenham, Essex, RM 10 7XS, Velká Británie Actavis Italy S.p.A., Nerviano (MI), Itálie Pfizer Service Company BVBA, Zaventem, Belgie Tato příbalová informace byla naposledy schválena. 1.12. 2012

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky: Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Jako u jiných cytostatik je třeba při přípravě i zacházení s CAMPTO zvýšené opatrnosti. Je třeba používat brýle, masku a rukavice. Pokud dojde ke kontaktu pokožky s roztokem CAMPTO nebo infuzním roztokem, omyjte ji okamžitě pečlivě vodou a mýdlem. Dojde-li ke kontaktu roztoku CAMPTO nebo infuzního roztoku se sliznicemi, opláchněte je ihned vodou. Příprava intravenózní infuze Jako u jiných intravenózních látek JE NUTNO ROZTOK CAMPTO PŘIPRAVIT ASEPTICKY. Roztok CAMPTO je nutno použít ihned po naředění neboť neobsahuje antibakteriální konzervační látku. Je-li naředění provedeno za přísných aseptických podmínek (např. v laminárním boxu) je nutno

8/8

roztok CAMPTO použít (ukončení infuze) do 12 hodin při pokojové teplotě či do 24 hodin při uložení za teploty 2-8ºC po prvním otevření.

Následující podmínky se uplatňují pro přípravek v polypropylenových lahvičkách. Roztok přípravku CAMPTO je kompatibilní s 0,9% fyziologickým roztokem a s 5% roztokem glukózy po dobu nejvýše 28 dní, pokud je uchováván v LDPE nebo PVC obalech při teplotě 5°C nebo při 30°C/pokojové vlhkosti a chráněn před světlem. Pokud je vystaven světlu, kompatibilita je stanovena nejvýše na 3 dny. Avšak doporučuje se z důvodů snížení mikrobiologického rizika, aby byl roztok připraven těsně před použitím a podání infuze má být zahájeno ihned po přípravě. Pokud není použit okamžitě po naředění, podmínky a doba uchovávání před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2°C až 8°C, pokud nebylo naředění (atd.) prováděno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Pokud je pozorován v lahvičce nebo po naředění precipitát, je nutno léčivo vyřadit podle standardních procedur pro cytotoxické látky. Za aseptických podmínek aspirujte požadovaný objem roztoku CAMPTO z lahvičky kalibrovanou injekční stříkačkou a vstříkněte do 250ml infuzního vaku nebo lahve s obsahem buď 0,9% fyziologického roztoku nebo 5% roztoku glukózy. Roztok opatrně promíchejte otáčením v ruce. Likvidace materiálu Veškerý materiál použitý pro ředění a podávání je třeba zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů vyžadovaných u cytostatik.

1/19

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.sukls4097/2008

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CAMPTO koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Koncetrát obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg/ml (ekvivalent 17,33 mg/ml irinotekanu). Lahvičky CAMPTO obsahují irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg, 100 mg nebo 300 mg. Pomocné látky: sorbitol, sodík Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Popis přípravku: Čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace CAMPTO je určeno k léčbě nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem:

V kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u nemocných bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění

V monoterapii u pacientů s progresí po léčbě standardním režimem obsahujícím 5-fluorouracil

Přípravek CAMPTO je v kombinaci s cetuximabem určen k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, který exprimuje receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR; Epidermal Growth Factor Receptor) a vykazující gen KRAS divokého typu, bez předchozí léčby pro metastazující onemocnění či u kterých došlo k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan . CAMPTO je v kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem indikováno jako terapie první volby v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta. CAMPTO je v kombinaci s kapecitabinem a bevacizumabem či bez něj indikováno jako lék první volby v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta. 4.2. Dávkování a způsob podání Jen pro dospělé. CAMPTO infuzní roztok je nutno aplikovat do periferní nebo centrální žíly. Doporučená dávka: V monoterapii (pro dříve léčené pacienty): Doporučená dávka CAMPTO je 350 mg/m2 podaná v intravenózní infuzi trvající 30-90 minut, a to

2/19

každé tři týdny (viz bod 6.6.Návod k použití přípravku a bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). V kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty): Bezpečnost a účinnost CAMPTO v kombinované terapii s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla potvrzena v následujícím dávkovacím režimu (viz bod 5.1.Farmakodynamické vlastnosti): *

CAMPTO + 5FU/FA v dvoutýdenním léčebném režimu

Doporučená dávka CAMPTO je 180 mg/m2, která se podává každé dva týdny v intravenózní infuzi trvající 30-90 minut, následuje infuze s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem. Dávkování a způsob podání současně podávaného cetuximabu jsou uvedeny v informaci propřípravky s touto léčivou látkou (SPC). Za normálních okolností se používá stejná dávka irinotekanu, jaká byla podávána v posledních cyklech předchozí léčby zahrnující irinotekan. Irinotekan nesmí být podáván dříve než 1 hodinu po ukončení infuze s cetuximabem. Dávkování a způsob podání bevacizumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro bevacizumab. Dávkování a způsob podání kapecitabinu jsou uvedeny v bodě 5.1 a dále v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin. Úprava dávky: CAMPTO je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0 případně 1 dle hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou. Při podání následující infuze má být dávka CAMPTO případně 5FU snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaného po podání předchozí infuze. Léčbu lze případně odložit o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. Ke snížení dávky CAMPTO a/nebo 5FU o 15 - 20 % přistupujeme v případě následujících nežádoucích účinků:

hematologická toxicita (neutropenie 4. stupeň), febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3-4 a horečka stupeň 2-4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4).

nehematologická toxicita (stupeň 3-4).

Doporučení pro úpravu dávky cetuximabu, pokud je podáván v kombinaci s irinotekanem, se musí řídit podle informací pro tento léčivý přípravek (SPC). Úpravy dávky bevacizumabu, pokud je podáván v kombinaci s přípravkem CAMPTO/5FU/FA, jsou uvedeny v informaci pro tento léčivý přípravek. Redukce počáteční dávky kapecitabinu na 800 mg/m2 dvakrát denně při podání v kombinaci s irinotekanem je doporučena dle souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin u pacientů ve věku 65 let a starších. Doporučení pro úpravu dávky kapecitabinu při kombinaci s jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin. Délka trvání léčby: Léčba přípravkem CAMPTO by měla pokračovat až do průkazu progrese základního onemocnění, či do nepřijatelné toxicity.

3/19

Zvláštní skupiny pacientů Nemocní s poškozením jaterních funkcí: V monoterapii: Úvodní dávka CAMPTO je u nemocných se stavem tělesné výkonnosti (PS) stanovena na základě hladiny bilirubinu (do 3násobku horní hranice normálního rozmezí). U nemocných s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2.Farmakokinetické vlastnosti) a je proto zvýšené riziko hematologické toxicity. U této skupiny nemocných je proto nutno sledovat kompletní krevní obraz týdně.

Pro nemocné s hladinou bilirubinu do 1,5násobku horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka CAMPTO 350 mg/m2,

Pro nemocné s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3násobek horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka CAMPTO 200 mg/m2,

Nemocní s hladinou bilirubinu v rozmezí nad 3-násobek horní hranice normálního rozmezí nesmějí být přípravkem CAMPTO léčeni (viz body 4.3.Kontraindikace a 4.4.Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

O nemocných s jaterním poškozením léčených přípravkem CAMPTO v kombinaci nejsou žádná data. Pacienti s poruchou ledvinných funkcí: CAMPTO nedoporučujeme podávat pacientům s poruchou ledvinných funkcí, protože studie u těchto nemocných nebyly provedeny (viz body 4.4.Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 5.2.Farmakokinetické vlastnosti). Starší pacienti: U starších pacientů nebyly provedeny specifické farmakokinetické studie. Přesto je nutno dávku volit pečlivě vzhledem ke zvýšenému výskytu biologických funkcí u této skupiny nemocných. Tato skupina nemocných vyžaduje intenzivní dohled (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.3. Kontraindikace

Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Anamnéza těžké alergické reakce na trihydrát irinotekan- hydrochloridu nebo některou z pomocných látek přípravku CAMPTO.

Kojení. (viz body 4.6. Těhotenství a kojení a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Hladina bilirubinu 3násobek horní hranice normálního rozmezí. (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Těžké poškození kostní dřeně.

Stav tělesné výkonnosti (PS) >2 dle WHO klasifikace.

Současné použití s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Další kontraindikace související s cetuximabem, bevacizumabem a kapecitabinem jsou uvedeny v informacích pro tyto léčivé přípravky. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Podávání CAMPTA je nutno omezit pouze na jednotky specializované na podávání cytostatik a je nutno ho provádět pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii. Při daném charakteru a četnosti nežádoucích účinků CAMPTO smí být předepsáno jen v následujících případech, a to po zvážení očekávaného přínosu v porovnání s očekávanými riziky:

nemocní s přítomným rizikovým faktorem obzvláště se stavem tělesné výkonnosti (PS) = 2 dle

WHO hodnocení,

ve výjimečných případech, kdy lze předpokládat, že pacient nebude schopen dodržovat doporučení

týkající se zvládnutí nežádoucích účinků léčby (potřeba okamžité a prolongované protiprůjmové léčby

4/19

v kombinaci s vysokým přívodem tekutin při výskytu pozdního průjmu). U takových nemocných doporučujeme léčbu za hospitalizace. Pokud je CAMPTO podáváno v monoterapii, je obvykle předepisováno ve schématu každé 3 týdny. U nemocných vyžadujících častější sledování nebo u nemocných s vysokým rizikem těžké neutropenie je možno zvážit podávání v týdenním schématu (viz bod 5. Farmakologické vlastnosti). Pozdní průjem Pacient musí být poučen o možném riziku pozdního průjmu, který se vyskytuje za více než 24 hodin po podání CAMPTO a dále kdykoliv v období před následujícím cyklem. V monoterapii byla střední doba výskytu první průjmovité stolice 5. den po podání infuze CAMPTO. Nemocní musí o výskytu průjmu urychleně informovat svého ošetřujícího lékaře a okamžitě zahájit příslušnou terapii. Zvýšené riziko průjmu je hlavně u nemocných s předchozím ozařováním břišní a pánevní oblasti, dále u pacientů s výchozí leukocytózou, u nemocných se stavem tělesné výkonnosti (PS) 2 (dle WHO klasifikace) a u žen. Při nedostatečné léčbě může být průjem život ohrožujícím stavem, zvláště pokud je provázen současně neutropenií. Jakmile se objeví první průjmovitá stolice, pacient musí začít přijímat velký objem tekutin s obsahem elektrolytů a okamžitě zahájit odpovídající protiprůjmovou léčbu. Ta bude předepsána oddělením, kde bylo CAMPTO podáváno. Po propuštění z nemocnice si pacient musí předepsané léky vyzvednout, aby je měl k dispozici pro léčbu průjmu v okamžiku, kdy se průjem objeví. Navíc musí o průjmu informovat svého ošetřujícího lékaře nebo oddělení, kde bylo CAMPTO podáváno. V současné době je doporučenou protiprůjmovou terapii loperamid ve vysoké dávce (první dávka 4 mg a poté 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba musí pokračovat ještě 12 hodin po poslední průjmovité stolici a nelze ji upravovat. V žádném případě nesmí vzhledem k riziku vzniku paralytického ileu doba nepřetržitého podávání překročit 48 hodin, ani nesmí být podávání kratší než 12 hodin. V případě sdružení průjmu s těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 0,5 x109/l) je nutno podat k protiprůjmové léčbě profylakticky širokospektré antibiotikum. V následujících případech je ke zvládnutí průjmu vhodná mimo antibiotickou léčbu i hospitalizace: -

průjem spojený s teplotou

-

těžký průjem (vyžadující parenterální hydrataci)

-

průjem přetrvávající i po 48 hodinách od zahájení podávání vysokých dávek loperamidu.

Loperamid se nesmí podávat profylakticky, a to ani u nemocných, u kterých došlo k pozdnímu průjmu v předchozích cyklech. U nemocných, u kterých došlo k těžkým průjmům, je vhodné v následujících cyklech snížit dávku. (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Hematologie V průběhu terapie přípravkem CAMPTO je doporučeno pravidelné týdenní monitorování kompletního krevního obrazu. Pacient musí být poučen o riziku neutropenie a významu teploty. Febrilní neutropenie (teplota 38

0

C a počet neutrofilů 1x109/l) je nutno urgentně léčit za hospitalizace

intravenózním podáváním širokospektrých antibiotik. U pacientů s těžkou hematologickou toxicitou je nutno dávku CAMPTO v následující infuzi redukovat. (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). U pacientů s těžkým průjmem je zvýšené riziko infekce a hematologické toxicity, proto je u těchto nemocných nutno kontrolovat kompletní krevní obraz.

5/19

Jaterní poškození Vyšetření jaterních testů je nutno provést před zahájením léčby a dále před každým cyklem. U nemocných s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3násobek horní hranice normálního rozmezí je vzhledem ke snížené clearance irinotekanu zvýšené riziko hematologické toxicity (viz bod 5.2. Farmakokinetické vlastnosti). U těchto nemocných je nutné týdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pro nemocné s hladinou bilirubinu nad 3násobek horní hranice normálního rozmezí viz bod 4.3.Kontraindikace. Nauzea a zvracení Před každým podáním infuze CAMPTO se doporučuje profylaktické podávání antiemetik. Nauzea i zvracení se vyskytují často. Nemocní se zvracením, které je spojeno s pozdním průjmem, musí být co nejdříve hospitalizováni a zahájena příslušná léčba. Akutní cholinergní syndrom Dojde-li k příznakům akutního cholinergního syndromu (definován je jako časný průjem a různé další příznaky jako je pocení, křeče v břiše, mióza a slinění), je nutno podat atropin-sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není jeho podání kontraindikováno (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Zvýšené opatrnosti je třeba u nemocných s astmatem. U nemocných, u kterých již byly pozorovány příznaky akutního cholinergního syndromu, je vhodné před další infuzí CAMPTO

podat atropin-sulfát

profylakticky. Respirační poruchy Intersticiální plicní onemocnění projevující se jako plicní infiltráty není během léčby irinotekanem časté. Intersticiální plicní onemocnění může být fatální. Mezi rizikové faktory spojené s rozvojem intersticiálního plicního onemocnění patří podávání pneumotoxických léků, radioterapie a kolonie stimulujících faktorů. U pacientů s rizikovými faktory mají být respirační symptomy pečlivě monitorovány ještě před zahájením léčby irinotekanem. Extravazace Ačkoli není známo, že by irinotekan způsoboval tvorbu puchýřů, je nutné dávat pozor, aby se zabránilo extravazaci. V místě vpichu infuze je nutné sledovat známky zánětu. Pokud se objeví známky extravazace, doporučuje se místo opláchnout a chladit ledem. Starší pacienti Vzhledem k vyšší četnosti snížení biologických funkcí, zejména jaterních, u starších pacientů je nutné u těchto pacientů dávku CAMPTO stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2. Dávkování a způsob podání). Pacienti se zánětlivým onemocnění střeva a/nebo střevní obstrukcí Nemocní nesmí být léčeni přípravkem CAMPTO až do vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3.Kontraindikace). Pacienti s poruchou ledvinných funkcí Studie u těchto pacientů nebyly provedeny. (viz body 4.2. Dávkování a způsob podání a 5.2. Farmakokinetické vlastnosti). Srdeční poruchy Po léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod „Nežádoucí účinky“). V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a má být podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření,

6/19

hypertenze a hyperlipidemie). Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím Podání

živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným podáním

chemoterapeutických agens včetně irinotekanu může mít za následek vážné či fatální infekce. Pacienti používající irinotekan se mají vyvarovat vakcinacii živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být oslabená. Ostatní Tento přípravek obsahuje sorbitol, jeho podávání je nevhodné v případě vrozené intolerance fruktózy. Obsah sodíku v přípravku je nutné vzít v úvahu u pacientů s dietou s nízkým příjmem sodíku. U nemocných, u kterých se v souvislosti s průjmy a/nebo zvracením vyskytla dehydratace, byly vzácně pozorovány ledvinná nedostatečnost, hypotenze nebo oběhové selhání. Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím ukončení je nutná účinná antikoncepce. Současné podávání irinotekanu s látkami silně inhibujícími (např. ketokonazol) nebo indukujícími (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka) CYP3A4 mohou měnit metabolizmus irinotekanu a je proto třeba se jim vyvarovat (viz bod 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nelze vyloučit interakce mezi irinotekanem a látkami blokujícími neuromuskulární přenos. Protože CAMPTO má anticholinesterázovou aktivitu, může prodlužovat neuromuskulární blokádu vyvolanou suxamethoniem a může dojít k antagonizaci neuromuskulární blokády nedepolarizujícími léky. Několik studií prokázalo, že konkomitantní podání antikonvulziv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede ke snížení expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamického efektu. Účinky takových antikonvulziv se odráží v poklesu plochy pod koncentrační křivkou (AUC) SN-38 a SN-38 glukuronidu o 50 % nebo více. Vedle indukce cytochromu P450 3A, může ve snížené expozici irinotekanu a jeho metabolitů hrát roli i zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece. Ve studii bylo prokázáno, že současné podání ketokonazolu vedlo ke snížení AUC APC o 87 % a ke zvýšení AUC SN-38 o 109 % v porovnání se stavem, kdy byl irinotekan podán samotný. U nemocných, kteří současně berou léky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolizmus léků cytochromem P450 3A4, je nutná zvýšená opatrnost. Souběžné podávání irinotekanu s těmito látkami inhibujícími/indukujícími metabolickou cestu může pozměnit metabolismus irinotekanu, a je proto třeba se ho vyvarovat (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). V malé farmakokinetické studii (n=5), ve které byl irinotekan 350 mg/m

2 podáván současně

s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) 900 mg, byl pozorován 42% pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Třezalka snižuje plazmatickou hladinu SN-38, a proto nemá být podávána společně s irinotekanem (viz bod 4.3 Kontraindikace). Současné podávání 5-fluorouracilu a kyseliny listové kombinovaných režimech nemění farmakokinetiku irinotekanu. Atanazavir- sulfát: Současné podání atanazavir- sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1, má potenciál ke zvýšení systémové expozice aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Lékař to má vzít v úvahu při

7/19

současném podávání těchto léků. Interakce obvyklé u všech cytotoxických přípravků: Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolických příhod je u nádorových onemocnění používání antikoagulancií běžné. Jsou-li jako antikoagulancia indikovány antagonisté vitamínu K, je vyžadována zvýšená frekvence sledování INR (International Normalised Ratio), vzhledem k jejich úzkému terapeutickému oknu, vysoké individuální variabilitě v trombogenicitě krve a možným interakcím mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií. Současné podání je kontraindikováno: Vakcína žluté zimnice: riziko fatální generalizované reakce na vakcínu Současné podání se nedoporučuje:

-

živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémových, možná fatálních

onemocnění (např. infekce). Toto riziko je zvýšené u pacientů imunokompromitovaných již základním onemocněním.

Kde to je možné, používá se inaktivovaná vakcína (poliomyelitida) ).

-

Fenytoin: Riziko exacerbace křečí vyplývající ze snížení absorpce fenytoinu trávicícm

ústrojím způsobené cytotoxickými léky.

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu

- Cyklosporin, takrolimus: masívní imunosuprese s rizikem lymfoproliferace

Nejsou k dispozici údaje o tom, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak. Podle výsledků jedné studie byly koncentrace irinotekanu u pacientů používajících CAMPTO/5FU/FA a u pacientů užívajících CAMPTO/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem podobné. Koncentrace aktivního metabolitu irinitekanu SN-38 byly sledovány v podskupině pacientů (přibližně 30 v léčebném rameni). Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33 % vyšší u pacientů užívajících CAMPTO/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem v porovnání s pacienty používajícími pouze CAMPTO/5FU/FA. Vzhledem k vysoké variabilitě a omezenému počtu vzorků není jasné zda pozorovaná zvýšení hladiny SN-38 bylo způsobeno bevacizumabem. Došlo k malému zvýšení výskytu nežádoucích účinků, a sice průjmu a leukopenie. Snížení dávky irinotekanu bylo více hlášeno u pacientů používajících CAMPTO/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem. U pacientů, u kterých došlo k výskytu těžkého průjmu, leukopenie nebo neutropenie při kombinaci bevacizumabu a irinotecanu, má být dávka irinotekanu upravena tak, jak je uvedeno v bodu 4.2. Dávkování a způsob podání. 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství: Neexistují údaje o použití CAMPTA u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech byl prokázán embryotoxický a teratogenní účinek irinitekanu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a vzhledem k mechanizmu účinku irinotekanu, nesmí být tato léčivá látka podávána v průběhu těhotenství, zvlášť během prvního trimestru, pokud není jednoznačně nezbytné. Přínos léčby proti možnému riziku na plod musí být hodnocen v každém jednotlivém případě.

8/19

Ženy ve fertilním věku: Ženy ve fertilním věku a muži musí po dobu léčby a 3 měsíce po jejím ukončení užívat účinnou antikoncepci. Fertilita: Neexistují údaje o účinku irinotekanu na fertilitu u lidí. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3). Kojení: Není známo, zda je irinotekan vylučován do mateřského mléka. U potkanů s laktací byl detekován značený 14C-irinotekan v mléku. Proto, vzhledem k možnostem nežádoucích reakcí u kojených dětí musí být po dobu terapie CAMPTEM kojení přerušeno (viz bod 4.3). 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienty je třeba upozornit na možné závratě nebo poruchy zraku, které se mohou objevit v průběhu 24 hodin po podání CAMPTO a doporučit jim, aby při výskytu těchto příznaků neřídili motorová vozidla či neobsluhovali stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě se vztahují k irinotekanu. O ovlivnění bezpečnostního profilu irinotekanu cetuximabem a naopak neexistují žádné průkazné údaje. V kombinaci s cetuximabem byly zaznamenány další nežádoucí účinky, které jsou očekávané u cetuximabu (např. akneformní vyrážka 88 %). Je tudíž třeba také sledovat informaci o přípravku pro cetuximab. Informace o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem jsou uvedeny pouze v souhrnu údajů o přípravku pro cetuximab. Informace o nežádoucích účincích v kombinaci s bevacizumabem jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro bevacizumab. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem, které se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které byly zaznamenány s vyšší frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem zahrnovaly: Velmi časté, všech stupňů závažnosti: trombóza/embolie; Časté, všech stupňů závažnosti: hypersenzitivní reakce, kardiální ischemie/infarkt; Časté, stupně 3 a 4: febrilní neutropenie. Informace o nežádoucích účincích kapecitabinu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin. Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem a bevacizumabem, které byly zaznamenány navíc k nežádoucím účinkům hlášeným při monoterapii kapecitabinem nebo které byly zaznamenány ve vyšší frekvenci ve srovnání s kapecitabinem v monoterapii zahrnovaly: Časté, stupně 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a kardiální ischemie/infarkt. Informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab. U 765 pacientů léčených přípravkem CAMPTO v doporučené dávce 350 mg/m2 v monoterapii a 145 pacientů léčených kombinací CAMPTA a 5FU/FA v dvoutýdenním režimu doporučenou dávkou CAMPTO 180 mg/m

2

byly pozorovány následující nežádoucí příhody hodnocené jako možná či

pravděpodobně související s podáním CAMPTO.

9/19

Gastrointestinální poruchy Pozdní průjem Průjem (objevující se více než 24 hodin po podání) představuje toxicitu limitující dávku CAMPTO. V monoterapii: Těžký průjem se vyskytl u 20 % pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Těžký průjem se vyskytl ve 14 % hodnocených cyklů. Střední doba výskytu první průjmovité stolice byla 5 dní po infuzi přípravku CAMPTO. V kombinované terapii: Těžký průjem se vyskytl u 13,1 % pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Těžký průjem se vyskytl v 3,9 % cyklů. Méně často byly popsány i případy pseudomembranózní kolitidy, z nich jeden byl ověřen i bakteriologicky (Clostridium difficile). Nauzea a zvracení V monoterapii: Nauzea a zvracení byly těžké přibližně u 10 % pacientů léčených antiemetiky. V kombinovaném režimu: Byla pozorována nižší četnost silné nauzey a zvracení (2,1 % resp. 2,8 % pacientů). Dehydratace Byly popsány epizody dehydratace, obvykle v souvislosti s průjmem a/nebo zvracením. Byly pozorovány nepočetné případy ledvinné nedostatečnosti, hypotenze nebo oběhového selhání u nemocných s dehydratací při průjmu a/nebo zvracení. Jiné gastrointestinální obtíže Obstipace v důsledku podání CAMPTA a/nebo loperamidu byla pozorována:

při monoterapii: u méně než 10 % pacientů

při kombinované léčbě: u 3,4 %.

Byly popsány nepočetné případy střevní obstrukce, ileu nebo krvácení do gastrointestinálního ústrojí a výjimečné případy kolitidy včetně tyflitidy, ischemického nebo ulcerózní kolitidy. Byly hlášeny vzácné případy střevní perforace. Další mírné obtíže zahrnují anorexii, bolesti v břiše a mukozitidu. Poruchy krve Neutropenie je toxicita limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a neměla kumulativní charakter. Střední doba pro dosažení minimálních hodnot (nadir) byla 8 dní při použití jak v monoterapii, tak v kombinované léčbě. V monoterapii Neutropenie byla popsána u 78,7 % pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů 0,5x109/l) u 22,6 % pacientů. V 18 % hodnotitelných cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty pod 1x109/l včetně 7,6 % s počtem neutrofilů 0,5x109/l. K plné úpravě obvykle došlo do 22. dne. Horečka s těžkou neutropenií byla popsána u 6,2 % pacientů v 1,7 % cyklů. K infekčním komplikacím došlo u přibližně 10,3 % pacientů (v 2,5 % cyklů) a u 5,3 % pacientů (1,1 % cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. Ve dvou případech vedly k úmrtí. Anémie byla uváděna u 58,7 % pacientů (8 % s hodnotou hemoglobinu 80 g/l a 0,9 % s hodnotou hemoglobinu 65 g/l). Trombocytopenie ( 100x10

9 /l ) byla zjištěna u 7,4 % pacientů a v 1,8 % cyklů, kdy u 0,9 % byl

počet destiček 50x109/l (u 0,2% cyklů). Téměř u všech pacientů došlo k úpravě do 22. dne.

10/19

V kombinované terapii Neutropenie byla popsána u 82,5 % pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů 0,5x109/l) u 9,8 % pacientů V 67,3 % z hodnotitelných cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty 1x109/l včetně 2,7 % s počtem neutrofilů 0,5x109/l. K plné úpravě obvykle došlo mezi 7. a 8. dnem. Horečka s těžkou neutropenií byla popsána u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů. K infekčním komplikacím došlo u přibližně 2 % pacientů (v 0,5% cyklů) a u 2,1 % pacientů (0,5% cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. V jednom případě vedly k úmrtí. Anémie byla uváděna u 97,2 % pacientů (2,1 % s hodnotou hemoglobinu 80 g/l). Trombocytopenie ( 100x10

9

/l) byla zjištěna u 32,6 % pacientů a v 21,8 % cyklů. Těžká

trombocytopenie (počet trombocytů 50x109/l) nebyla zaznamenána. V období po uvedení na trh byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protilátkami proti trombocytům. Infekce a infestace Byly pozorovány nepočetné případy ledvinné nedostatečnosti, hypotenze nebo oběhového selhání u nemocných se sepsí. Celkové poruchy a reakce v míste aplikace Akutní cholinergní syndrom Těžký krátkodobý akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených monoterapií a pouze u 1,4 % pacientů léčených kombinovaným režimem. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky jako např. bolesti v břiše, konjunktivitida, rýma, hypotenze, vazodilatace, pocení, třesavka, malátnost, závratě, poruchy zraku, mióza, slzení a zvýšené slinění vyskytující se během infuze CAMPTO nebo v průběhu prvních 24 hodin po infuzi. Tyto příznaky vymizí po podání atropinu. (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Těžká astenie se objevila u méně než 10 % pacientů léčených v monoterapii a u 6,2 % pacientů léčených v kombinovaném režimu. Příčinná souvislost s podáváním přípravku CAMPTO nebyla jasně prokázána. Horečka bez průkazu infekce nebo průvodní těžké neutropenie se vyskytla u 12 % pacientů léčených v monoterapii a u 6,2 pacientů léčených v kombinovaném režimu. Mírná reakce v místě infuze byla hlášena méně často. Srdeční poruchy Byly popsány vzácné případy hypotenze během infuze nebo po jejím ukončení. Respirační,hrudní a mediastinální poruchy Vzácně se během léčby irinotekanem objevilo intersticiální plicní onemocnění prezentované jako plicní infiltráty. Byly hlášeny časné příznaky jako dušnost (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie byla velmi častá a reverzibilní. Méně často byly hlášeny mírné kožní reakce. Poruchy imunitního systému Méně často byly popsány alergické reakce a vzácně případy anafylaktické/anafylaktoidní reakce. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Byly popsány časné reakce, jako svalové kontrakce, křeče a parestezie.

11/19

Vyšetření Při monoterapii byl pozorován přechodný a mírný vzestup sérových hladin transamináz u 9,2 %, alkalické fosfatázy u 8,1 % nebo bilirubinu u 1,8 % pacientů bez známek progredujících jaterních metastáz. U 7,3 % pacientů se vyskytlo přechodné mírné zvýšení hladin kreatininu v séru. Při kombinované léčbě byl pozorován přechodný vzestup (stupeň 1 a 2) AST u 15 %, ALT u 11 %, alkalické fosfatázy u 11 % nebo bilirubinu u 10 % u pacientů bez známek progredujících jaterních metastáz. Přechodný vzestup hodnocený stupněm 3 byl pozorován v 0%, 0%, 0% a 1% pacientů. Stupeň 4 se nevyskytl. Velmi vzácně byly hlášeny vzestup amylázy a/nebo lipázy. Vzácně byla hlášena hypokalemie a hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením. Poruchy nervového systému Velmi vzácně byly po uvedení léčiva na trh hlášeny přechodné poruchy řeči po infuzi CAMPTO. 4.9. Předávkování Bylo hlášeno předávkování dávkou přibližně dvojnásobnou, než je dávka doporučená, což může být fatální. Nejdůležitějšími nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem. Pro CAMPTO není známo antidotum. Je nutná maximální podpůrná péče k prevenci dehydratace při průjmu a léčba infekčních komplikaci. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, irinotekan ATC kód: L01XX19. Experimentální údaje Irinotecan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jedná se o protinádorové chemoterapeutikum působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější v purifikované topoizomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi. In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin. Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (P03 duktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na vincristin a doxorubicin ). Kromě cytostatické aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetycholinesterázy.

12/19

Klinické údaje V kombinované léčbě v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu: V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem Do klinického zkoušení fáze III bylo zařazeno 385 dříve neléčených nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podávání) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu bylo v den 1 podáno CAMPTO v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m

2 ve 2-hodinové intravenózní infuzi) a 5-fluorouracil (400 mg/m2 jako intravenózní bolus a

dále 600 mg/m2 ve 22 hodin trvající intravenózní infuzi). Následující den (den 2) byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluorouracilu ve stejných dávkách schématu. V týdenním léčebném režimu bylo podáváno CAMPTO v dávce 80 mg/m2 a následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 formou 2-hodinové intravenózní infuze) a poté 5-fluorouracil (2300 mg/m

2 ve 24- hodinové

intravenózní infuzi) po dobu 6 týdnů. V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost přípravku CAMPTO byla hodnocena u 198 léčených pacientů:

Kombinované režimy (n=198)

Týdenní schéma (n=50)

Schéma každé 2 týdny (n=148)

CAMPTO +5FU/FA

5FU/FA

CAMPTO +5FU/FA

5FU/FA

CAMPTO +5FU/FA

5FU/FA

Procento odpovědí (%)

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28,6 *

37,5 *

21,6 *

p value

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Střední doba do progrese (měsíce)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

hodnota p

p<0,001

NS

p=0,001

Střední doba trvání odpovědi (měsíce)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

hodnota p

NS

p=0,043

NS

Střední doba trvání odpovědi

a

stabilizace (měsíce)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

hodnota p

p<0,001

NS

p=0,003

Střední doba do selhání

léčby

(měsíce)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

hodnota p

p=0,0014

NS

p<0,001

Střední

doba

přežití (měsíce)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

hodnota p

p=0,028

NS

p=0,041

5FU : 5-fluorouracil FA : kyselina folinová NS : nesignifikantní *: Analýza populace dle protokolu

Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených kombinací CAMPTO + 5FU/FA oproti 25,6 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie ( 0,5x109/l) byla 5,8 % při kombinaci CAMPTO + 5FU/FA a 2,4 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.

13/19

Střední doba do trvalého zhoršení celkového stavu byla výrazně delší ve skupině léčených CAMPTO oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p= 0,046). V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s CAMPTO. Zhodnocení poměru Celkový zdravotní stav/ kvalita života bylo mírně (i když nesignifikantně) lepší ve skupině s CAMPTO, což potvrzuje, že CAMPTO v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnilo kvalitu života. V kombinované léčbě s bevazicumabem: AVF2107g: randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie III. fáze s účinnou léčbou jako kontrolou, hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s CAMPTO/5FU/FA jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Přidání bevacizumabu ke kombinaci CAMPTO/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkové doby přežívání. Klinický přínos, měřeno celkovým přežíváním, byl zaznamenám u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit, závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Viz rovněž Souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. Údaje o účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:

AVF2107g Skupina 1 CAMPTO/5FU/FA

Skupina 2 CAMPTO/5FU/FA

a

Počet pacientů

411

402

Celková doba přežívání

Střední doba (měsíců)

15,6

20,3

95% Interval spolehlivosti

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Míra rizikb

0,660

Hodnota p

0,00004

Přežívání do progrese onemocnění

Střední doba (měsíců)

6,2

10,6

Míra rizik

0,54

Hodnota p

Celková četnost odpovědí na léčbu

Četnost (%)

34,8

44,8

95% interval spolehlivosti

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

Hodnota p

0,0036

Trvání odpovědi na léčbu

Střední doba (měsíců)

7,1

10,4

25–75 percentil (měsíců)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

a

5 mg/kg každé 2 týdny.

b

Vztahující se ke kontrolní skupině.

V kombinované léčbě s cetuximabem: EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným statem genu KRAS byl 64%.

14/19

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Celková populace

Populace s KRAS divokého typu

Proměnná/statistika

Cetuximab

plus FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab

plus FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (95%CI)

46,9

(42,9,

51,0)

38,7

(34,8, 42,8)

59,3 (51,6, 66,7) 43,2

(35,8, 50,9)

p-hodnota -

0,0038

0,0025

PFS

Míra rizik (95% CI)

0,85 (0,726, 0,998)

0,68 (0,501, 0,934)

p-hodnota

0,0479

0,0167

CI= interval spolehlivosti FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FA ORR= četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí) PFS= přežívání do progrese V kombinované léčbě s kapecitabinem Data získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n=410) nebo kombinovaná léčba (n=410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m² 1. den) a kombinaci kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg /m² 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1.den) ve druhé linii.Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. Střední doba přežívání do progrese u populace pacientů “intent-to-treat” byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95%CI, 5,1 -6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95%CI, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002). Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7-denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m² jako 30- minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90- minutová infúze 1. den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaných 7-denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m² jako 2-hodinová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90- minutová infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace “intent-to-treat” bylo 80% (XELIRI s bevacizumabem) versus 74 % (XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl 45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem).

15/19

V monoterapii v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5-fluorouracilem. Účinnost CAMPTO byla vyhodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5-FU v době zařazení do studie.

Fáze III CAMPTO versus podpůrná léčba

CAMPTO versus 5FU

CAMPTO n=183

Podpůrná léčba n=90

hodnoty p

CAMPTO n=127

5FU n=129

hodnoty p

Přežití 6 měsíců bez progrese (%)

NA

NA

33,5*

26,7

p=0,03

Přežití

12

měsíců (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Střední

doba

přežití (měsíce)

9,2*

6,5

p=0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA: nelze aplikovat

*: Statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30 % a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba do progrese onemocnění byla 18 týdnů. Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie 2. fáze, v nichž bylo léčeno 304 nemocných dávkou 125 mg/m

2 v 90-minutové infuzi 1x týdně po 4 týdny s následnou pauzou 2 týdny. V těchto

studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 nemocných léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m2 byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako u 3 týdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní. V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan: Účinek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých došlo v poslední době k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonostního stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nichž byla hodnota ≥ 80, dostalo kombinovanou léčbu. EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů). IMCL CP02-9923: tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u 138 pacientů. Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:

16/19

Klinická studie

N

ORR

DCR

PFS (měsíce)

OS (měsíce)

n (%)

95% CI

n (%)

95% CI

Střední hodnota

95% CI

Střední hodnota

95% CI

Cetuximab+ irinotekan EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5, 29,1

121 (55,5)

48,6, 62,2

4,1

2,8, 4,3

8,6

7,6, 9,6

IMCLCP02-9923

138

21 (15,2)

9,7, 22,3

84 (60,9)

52,2, 69,1

2,9

2,6, 4,1

8,4

7,2, 10,3

Cetuximab EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7, 18,1

36 (32,4)

23,9, 42,0

1,5

1,4, 2,0

6,9

5,6, 9,1

CI= interval spolehlivosti DCR= četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů) ORR= četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí) OS= celková doba přežívání PFS= přežívání do progrese Účinnost kombinované léčby cetuximabem a irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežívání do progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu celkového přežívání (poměr rizika 0,91;p=0,48). Farmakokinetická/farmakodynamická data Stupeň hlavních toxických reakcí vázaných na CAMPTO (tj. leukopenie, neutropenie, a průjem) je vázán k expozici (plocha pod koncentrační křivkou - AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna signifikantní korelace mezi hematologickou toxicitou (níží minimální hodnoty – nadir-leukocytů a neutrofilů) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii. Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1 Uridin difosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolismu. Jednou ze specifických změn genu UGT1A1 je známá jako polymorfismus v promotorové oblasti UGT1A1*28. Tato změna spolu s dalšími kongenitálními poruchami UGT1A1 (jako Crigler-Najjar a Gilbert's syndromy) jsou spojovány se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z meta analýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygozní v UGT1A1*28 alele (Gilbert’s syndrom) je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150 mg/m

2). Vztah mezi genotypem

UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanovem. Pacientům, u nichž je známo, že jsou homozygotní v UGT1A1*28, má být podána normálně stanovená zahajovací dávka irinotekanu. Nicméně tito pacienti mají být sledováni na hematologickou toxicitu. Snížená zahajovací dávka irinotekanu se musí zvážit u pacientů, u kterých se hematologická toxicita objevila při předchozí léčbě. Přesné snížení zahajovací dávky u populace těchto pacientů

17/19

nebylo stanoveno a všechny následné úpravy dávky jsou vychází z tolerance pacienta k léčbě (viz bod 4.2 a 4.4) V současné době nejsou dostatečné údaje k posouzení prospěšnosti stanovení UGT1A1 genotypu. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Ve studii fáze I se 60 nemocnými a dávkovým režimem 100 až 750 mg/m2 ve 30-minutové infuzi každé 3 týdny byl u irinotekanu prokázán bifázický nebo trifázický eliminační profil. Průměrná hodnota plazmatické clearance byla 15 l/h/m2 a objemová distribuce v ustáleném stavu (Vss): 157 l/m

2

. Průměrná hodnota plazmatického poločasu první fáze trifázického modelu byla 12 minut, druhé

fáze 2,5 hodiny a poločas terminální fáze byl 14,2 hodiny. U SN-38 byla zjištěn bifázický eliminační profil s průměrnou hodnotou terminálního eliminačního poločasu 13,8 hodin. Průměrné hodnoty vrcholu koncentrací irinotekanu a SN-38 dosažené na konci infuze s doporučenou dávkou 350 mg/m

2

byly 7,7 g/ml respektive 56 ng/ml a průměrná hodnota plochy pod koncetrační křivkou (AUC) byla 34 g.h/ml resp. 451 ng.h/ml. U SN-38 byla zjištěna široká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů. Ve studiích fáze II byla provedena populační farmakokinetická analýza irinotekanu u 148 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených různými schématy a dávkami. Farmakokinetické parametry stanovené pro tříkompartmentový model byly obdobné jako parametry pozorované ve fázi I. Všechny studie prokázaly, že expozice irinotekanu (CPT-11) a SN-38 stoupají proporcionálně s dávkou podaného CPT-11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu předchozích cyklů a dávkovém schématu. Plazmatická vazba na bílkoviny byla in vitro přibližně 65 % u irinotekanu a 95 % u SN-38. Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu se 14 C značenou látkou prokázaly, že více než 50 % intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22 % v moči. Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky:

Hydrolýza karboxylexterázou na aktivní metabolit SN-38, který je eliminován zejména glukuronizací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5 % dávky irinotekanu) SN-38-glukuronid je pravděpodobně následně hydrolyzován ve střevu.

Enzymatická oxidace závislá na cytochromu P450 3A vede k otevření vnějšího piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (primární derivát aminu) (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce)

Nezměněný irinotekan je v plazmě zastoupen nejvíce, následuje APC, SN-38-glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu. Clearance irinotekanu klesá asi o 40 % u nemocných s bilirubinemií mezi 1,5 a 3-násobkem horní hranice normálního rozmezí. U těchto nemocných vede dávka 200 mg/m2 vede k plazmatické expozici srovnatelné s expozicí pozorované při dávce 350 mg/m2 u nemocných s normálními parametry jaterních funkcí. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Irinotekan a SN-38 prokázaly in vitro mutagenní aktivitu při testu chromozomální aberace na buňkách CHO stejně jako při mikronukleovém testu u myší in vivo. Při Amesově testu nebyl ale mutagenní potenciál prokázán.

18/19

U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů maximální dávkou 150 mg/m2 (což představuje méně než polovinu doporučené dávky u lidí) nebyly v období 91 týdnů po ukončení terapie pozorovány žádné tumory vázané na terapii. Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání CAMPTO byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky se týkaly krvetvorného a lymfatického systému. U psů byl popsán i opožděný průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů docházelo i k alopecii. Závažnost těchto příznaků byla vázaná na dávku a příznaky byly reverzibilní. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Sorbitol, kyselina mléčná, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l, kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH), voda na injekci. 6.2. Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3. Doba použitelnosti Doba použitelnosti neotevřené lahvičky je 3 roky. Roztok CAMPTO je nutno použít ihned po naředění, neboť neobsahuje antibakteriální konzervační látku. Je-li naředění provedeno za přísných aseptických podmínek (např. v laminárním boxu) je nutno roztok CAMPTO použít (ukončení infuze) do 12 hodin při pokojové teplotě či do 24 hodin při uložení za teploty 2-8

0

C po prvním otevření.

Následující podmínky se uplatňují pro přípravek v polypropylenových lahvičkách. Roztok přípravku CAMPTO je kompatibilní s 0,9% fyziologickým roztokem a s 5% roztokem glukózy po dobu nejvýše 28 dní pokud je uchováván v LDPE nebo PVC obalech při teplotě 5°C nebo při 30°C/pokojové vlhkosti a chráněn před světlem.. Pokud je vystaven světlu, kompatibilita je stanovena nejvýše na 3 dny. Avšak doporučuje se z důvodů snížení mikrobiologického rizika, aby byl roztok připraven těsně před použitím a podání infuze by mělo být zahájeno ihned po přípravě. Pokud není použit okamžitě po naředění, podmínky a doba uchovávání před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2 až 8°C, pokud nebylo rozpuštění/naředění (atd.) prováděno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Přípravek ve skleněných a polypropylenových lahvičkách: Uchovávejte při teplotě do 25 ºC v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení 1)

Lahvičky z hnědého skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastový disk „flip-off“, krabička. 40 mg/2ml

19/19

100 mg/5ml Velikost balení: 1 nebo 5 lahviček

2)

Lahvičky z hnědého polypropylenu, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastový disk „flip-off“, krabička 40 mg/2ml 100 mg/5ml 300 mg/15ml Velikost balení: 1 lahvička

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Jako u jiných cytostatik je třeba při přípravě i zacházení s CAMPTO zvýšené opatrnosti. Je třeba používat brýle, masku a rukavice. Pokud dojde ke kontaktu pokožky s roztokem CAMPTO nebo infuzním roztokem, omyjte ji okamžitě pečlivě vodou a mýdlem. Dojde-li ke kontaktu roztoku CAMPTO nebo infuzního roztoku se sliznicemi, opláchněte je ihned vodou. Příprava intravenózní infuze Jako u jiných intravenózních látek JE NUTNO ROZTOK CAMPTO PŘIPRAVIT ASEPTICKY (viz bod 6.3 Doba použitelnosti). Pokud je pozorován v lahvičce nebo po naředění precipitát, je nutno léčivo vyřadit podle standardních procedur pro cytotoxické látky. Za aseptických podmínek aspirujte požadovaný objem roztoku CAMPTO z lahvičky kalibrovanou injekční stříkačkou a vstříkněte do 250ml infzního vaku nebo lahve s obsahem buď 0,9% fyziologického roztoku nebo 5% roztoku glukózy. Roztok opatrně promíchejte otáčením v ruce. Likvidace materiálu Veškerý materiál použitý pro ředění a podávání je třeba zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů vyžadovaných u cytostatik. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer spol. s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/014/98-C 9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 15.4.1998/ 1.2. 2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 1.2. 2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička (skleněná lahvička ) 40 mg / 2 ml,100 mg / 5 ml 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CAMPTO koncentrát pro přípravu infuzního roztoku irinotecani hydrochloridum trihydricum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Léčivá látka 1 lahvičkaobsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg/2 ml. 1 lahvičkaobsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg/5 ml. 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: sorbitol, kyselina mléčná, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l a kyselina chlorovodíková 1 mol/l k úpravě pH na 3,5, voda na injekci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 1 injekční lahvička 1 injekční lahvička/5 injekčních lahviček 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické látky. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Registrační číslo:

44/014/98-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis! 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Injekční lahvička (skleněná) 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

CAMPTO koncentrát pro přípravu infuzního roztoku irinotecani hydrochloridum trihydricum 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

40 mg / 2 ml 100 mg / 5 ml 6.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička (PP lahvička) 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CAMPTO koncentrát pro přípravu infuzního roztoku irinotecani hydrochloridum trihydricum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Léčivá látka: 1 lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg/2 ml. 1 lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg/5 ml. 1 lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 300 mg/15 ml. 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: sorbitol, kyselina mléčná, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l a kyselina chlorovodíková 1 mol/l k úpravě pH na 3,5, voda na injekci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 1 plastová lahvička 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické látky. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Registrační číslo:

44/014/98-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis! 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU PP lahvička 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

CAMPTO koncentrát pro přípravu infuzního roztoku irinotecani hydrochloridum trihydricum 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

40 mg / 2 ml 100 mg / 5 ml 300 mg / 15 ml 6.

JINÉ