Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls10206/2010, sukls10209/2010 a příloha ke sp.zn.sukls142755/2010, sukls125370/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

CADUET 5 mg/10 mg, potahované tablety

CADUET 10 mg/10 mg, potahované tablety

(amlodipini besilas/atorvastatinum calcicum trihydricum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je přípravek Caduet a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Caduet užívat3. Jak se přípravek Caduet užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Caduet uchovávat6. Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK CADUET A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Caduet se užívá pro prevenci srdečně-cévních příhod (např. anginy pectoris, srdečního infarktu) u pacientů s vysokým krevním tlakem (hypertenzí), u kterých se současně vyskytují další rizikové faktory vzniku srdečně-cévních onemocnění, jako je kouření, nadváha, zvýšený cholesterol v krvi, přítomnost onemocnění srdce u blízkých rodinných příslušníků, nebo cukrovka (diabetes). Přítomnost výše uvedených rizikových faktorů ve spojení s vysokým krevním tlakem zvyšuje u těchto pacientů pravděpodobnost vzniku srdečně-cévní příhody.

Přípravek Caduet obsahuje dvě léčivé látky, amlodipin (blokátor vápníkového kanálu) a atorvastatin(statin), a je určen k použití tehdy, když se Váš lékař domnívá, že použití obou léků je vhodné. Amlodipin slouží k léčbě vysokého krevního tlaku (hypertenze) a atorvastatin snižuje hladinu cholesterolu v krvi.

Vysoký krevní tlak (hypertenze) je zdravotní stav, při kterém přetrvává po dlouhou dobu zvýšený krevní tlak, který představuje jeden z rizikových faktorů vzniku srdečně-cévních příhod (např. anginy pectoris, srdečního infarktu, mozkové mrtvice).

Cholesterol je přirozeně se vyskytující látka v lidském organismu, která je nezbytná pro normální růst. Pokud se ale ve Vaší krvi vyskytuje cholesterolu příliš mnoho, může se začít ukládat do stěn cév a zvyšovat riziko vzniku krevních sraženin a srdečně-cévních příhod. Tato situace představuje jednu z nejběžnějších příčin vzniku srdečních onemocnění.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK CADUETUŽÍVAT

Neužívejte přípravek Caduet

pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na amlodipin nebo na atorvastatin či na jakýkoliv jiný blokátor vápníkového kanálu,



pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na jakoukoli pomocnou látku tohoto přípravku (seznam pomocných látek je uveden na konci této příbalové informace)



pokud v současné době trpíte onemocněním jater (pokud jste v minulosti prodělal/a onemocnění jater, viz odstavec „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Caduet je zapotřebí“ níže)



pokud máte neobvyklé výsledky krevních jaterních testů nejasné příčiny



pokud jste těhotná, plánujete otěhotnět nebo pokud kojíte



pokud užíváte některý z následujících léků: ketokonazol, itrakonazol (léky používané k léčbě infekčních onemocnění vyvolaných houbami – plísněmi nebo kvasinkami), telithromycin (antibiotická léčba)



máte-li velmi nízký krevní tlak (hypotenze)



máte-li zúžení srdeční chlopně (aortální stenóza) nebo kardiogenní šok (stav, při kterém srdce není schopno zásobovat tělo krví)



Trpíte-li srdečním selháním po infarktu.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Caduet je zapotřebí

pokud trpíte onemocněním ledvin



pokud máte sníženou funkci štítné žlázy (hypotyreóza)



pokud jste v minulosti trpěl/a opakovanými bolestmi svalů nejasné příčiny, jestliže je u Vás nebo u některého příslušníka Vaší rodiny přítomno vrozené onemocnění svalů



pokud se u Vás v minulosti objevily svalové obtíže během léčby jinými léky snižujícími hladinu cholesterolu (lipidů) v krvi (např. ostatní statiny nebo léky ze skupiny fibrátů)



pokud pravidelně užíváte nadměrné množství alkoholu



pokud jste v minulosti prodělal/a onemocnění jater



pokud je Vám více než 70 let



jestliže jste prodělal/a cévní mozkovou příhodu s krvácením do mozku, nebo jako důsledek prodělané cévní mozkové příhody máte v mozku malé váčky s tekutinou.

Před užitím přípravku Caduet se poraďte se svým lékařem

máte-li závažné selhání dechu

Pokud se Vás některý z výše uvedených bodů týká, Váš lékař Vám provede krevní testy předtím, než Vám přípravek Caduet předepíše, případně i v průběhu léčby tímto přípravkem; na jejich základě bude moci určit riziko svalových nežádoucích účinků. Riziko svalových nežádoucích účinků, např. rabdomyolýzy, je zvýšeno při souběžném užívání určitých léků (viz Kapitola 2 „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“).

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některé z těchto léků mohou ovlivňovat účinek přípravku Caduet. Toto vzájemné ovlivnění může způsobit nižší účinnost jednoho nebo obou léků. Také to může zvýšit riziko nebo závažnost některých nežádoucích účinků, včetně významných onemocnění svalů, nazývaných rabdomyolýza a myopatie (popsané v Kapitole 4).



Některá antibiotika, např. rifampicin, nebo „makrolidová antibiotika“ např. erythromycin, klarithromycin, telithromycin, kyselina fusidová nebo některé léky používané k léčbě mykotických infekcí např. ketokonazol, itrakonazol



Léky používané ke snížení hladin lipidů v krvi: fibráty (např. gemfibrozil) nebo kolestipol



Léky používané k úpravě srdečního rytmu, např. amiodaron, diltiazem



Léky používané k léčbě nebo k prevenci záchvatů, např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfofenytoin, primidon



Léky, které narušují imunitní systém, např. cyklosporin



Inhibitory proteáz užívané v léčbě HIV



Léky užívané v léčbě deprese, např. nefazodon a imipramin



Léky užívané v léčbě psychických poruch, např. neuroleptika



Léky užívané v léčbě srdečního selhání, např. beta-blokátory



Léky užívané při léčbě vysokého krevního tlaku, např. antagonisté angiotenzinu II, ACE inhibitory, diuretika



Alfa-blokátory užívané v léčbě vysokého krevního tlaku a při onemocnění prostatyJiné léky, o kterých je známo že se s přípravkem CADUET ovlivňují, zahrnují ezetimib (snižující cholesterol), warfarin (snižující krevní srážlivost), perorální antikoncepce, stiripentol (používaný proti křečím u epilepsie), cimetidin (proti pálení žáhy a peptickým vředům), fenazon (proti bolesti) a antacida (užívané při potížích se zažíváním obsahující hořčík a hliník), amifostin (užívaný při léčbě nádorových onemocnění), sildenafil (lék na erektilní dysfunkci), dantrolen a baklofen (léky uvolňující napětí ve svalech), steroidy



Volně prodejný přípravek Třezalka tečkovaná.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, včetně léků dostupných bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Caduet s jídlem a pitímPřípravek Caduet můžete užívat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem, nebo bez jídla.

Grapefruitový džusDenně nepijte více než jednu až dvě sklenice grapefruitového džusu, protože velké množství grapefruitového džusu může ovlivnit účinek přípravku Caduet.

AlkoholBěhem léčby přípravkem Caduet se vyhýbejte nadměrné konzumaci alkoholu. Pro více informací viz bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Caduet užívat“.

Těhotenství a kojeníNeužívejte přípravek Caduet, pokud jste těhotná, kojíte nebo plánujete otěhotnět. Ženy v reprodukčním věku by měly během léčby přípravkem Caduet nebo jiným léčivým přípravkem užívat vhodnou antikoncepční metodu. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNeřiďte dopravní prostředek nebo neobsluhujte žádné stroje, jestliže se u Vás vyskytnou po užívání tohoto přípravku závratě.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK CADUET POUŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Caduet přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

DospělíObvyklá počáteční dávka přípravku Caduet 5 mg/10 mg je jedna tableta 1x denně. Lékař Vám může zvýšit dávku na 10 mg/10 mg, pokud to uzná za nutné.

Tablety přípravku Caduet se polykají celé a zapíjejí se vodou. Tablety se podávají ústy a mohou být užívány kdykoliv v průběhu dne, s jídlem, nebo bez jídla.

Od začátku léčby dodržujte dietu se sníženým obsahem tuků doporučenou lékařem, nekuřte a pravidelně cvičte.

Pokud získáte pocit, že účinek přípravku Caduet je příliš silný nebo slabý, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Děti a mladistvíPřípravek není doporučen pro podání dětem a dospívajícím.

Jestliže jste užil/a více tablet přípravku Caduet, než jste měl/aPokud náhodou užijete nadměrné množství tablet najednou (více, než je Vaše obvyklá denní dávka), požádejte svého lékaře nebo nejbližší nemocniční zařízení o radu. Nezapomeňte si s sebou vzít zbývající množství tablet, obal od přípravku a tuto Příbalovou informaci proto, aby lékaři byli schopni co nejdříve rozpoznat druh přípravku, který jste užil/a.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek CaduetPokud jste zapomněl/a užít dávku přípravku Caduet, užijte další dávku ve stanovenou dobu.Nezdvojujte dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek CaduetPřípravek Caduet užívejte tak dlouho, dokud Váš ošetřující lékař Vaši léčbu sám neukončí. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Caduet nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud se kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, přestaňte přípravek Caduet používat a okamžitě vyhledejte lékaře:



Otok obličeje, jazyka a průdušnice, které mohou vést k závažným dýchacím potížím



Pokud se u Vás vyskytne jakákoliv nevysvětlitelná svalová slabost, zvýšená citlivost nebo bolestivost svalů a zároveň se necítíte dobře nebo máte vysokou teplotu. (Velmi vzácně může tato kombinace účinků přejít do život ohrožujícího stavu nazývaného rabdomyolýza).

Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10):



alergické reakce



bolesti hlavy (zvláště na začátku léčby), závratě, pocit únavy, ospalost



nepravidelný srdeční rytmus, zarudnutí v obličeji



zánět nosních cest, bolest hrdla, krvácení z nosu



nevolnost, bolesti břicha, trávicí potíže, změna střevní funkce (průjem, zácpa, nadýmání)



bolesti kloubů a svalů, svalové křeče a spazmy, bolesti zad, bolest končetin, otoky rukou, horních i dolních končetin, kloubů nebo prstů



zvýšení hladiny krevního cukru (máte-li cukrovku, musíte pravidelně sledovat hladinu Vašeho krevního cukru), zvýšení hladiny krevní kreatinkinázy, výsledky krevních testů mohou naznačovat špatnou funkci jater

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta ze 100):



žloutenka (zánět jater)



rýma, ztráta chuti k jídlu, snížení hladiny krevního cukru (máte-li cukrovku, musíte pravidelně sledovat hladinu Vašeho krevního cukru), zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti



poruchy spánku, noční můry, změny nálady (včetně úzkosti), deprese, třes, poruchy čití nervů (snížená citlivost) horních a dolních končetin, ztráta paměti



poruchy zraku (včetně dvojitého vidění), rozmazané vidění, zvonění nebo hučení v uších



palpitace (pocit bušení srdce), zkrácení dechu, mdloby, zvýšené pocení, nízký krevní tlak



sucho v ústech, změny vnímáni chuti, zvracení, říhání



ztráta vlasů, modřiny nebo malé skvrnky na kůži, ztráta pigmentace kůže, snížení citlivosti kůže na dotek nebo bolest, znecitlivění nebo brnění prstů nohou i rukou), kožní vyrážka, kopřivka nebo svědění



poruchy močového ústrojí (nadměrná potřeba močení v noci a zvýšená frekvence močení), impotence, zvětšení prsou u mužů



pocit tělesné nepohody, svalová únava, pankreatitida (zánět slinivky vyvolávající bolesti žaludku), bolest, bolest krku, bolest na hrudi



přítomnost bílých krvinek v moči.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 1000):



poruchy zraku



nevysvětlitelné krvácení nebo tvorba modřin



závažný zánět svalů, velmi silná svalová bolest nebo křeče, které mohou velmi vzácně vést k rabdomyolýze (rozpad svalových buněk)



snížení počtu krevních destiček



onemocnění jater (zežloutnutí kůže a bělma očí)



závažné kožní alergické reakce, zarudnutí kůže, vyrážka s puchýři, olupování kůže, které může rychle zasáhnout celé tělo a může začít jako příznaky chřipky doprovázené vysokou horečkou



otok hlubokých vrstev kůže, zahrnující otok rtů, očních víček a jazyka



zánět nebo otok kosterních svalů, vyrážka s puchýři, náhlý závažný lokalizovaný otok kůže



zánět šlach, poranění šlach



zmatenost.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000):



alergické reakce – příznaky mohou zahrnovat sípání a bolest nebo tlak na hrudi, otok očních víček, obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, potíže s dýcháním, kolaps



gynekomastie (zvětšení prsů u mužů i žen)



snížení počtu bílých krvinek



ztuhlost nebo napětí ve svalech



abnormální srdeční rytmus, srdeční infarkt, zánět malých cév, bolest žaludku (gastritida)



zbytnění dásní, kašel



ztráta sluchu, selhání jater



fotosenzitivita (citlivost kůže na světlo).

Jiné nežádoucí účinky:



sexuální dysfunkce



deprese



dýchací potíže zahrnující přetrvávající kašel a/nebo pocit krátkého dechu nebo horečku



kombinace poruch jako je ztuhlost, třes a/nebo poruchy hybnosti.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK CADUET UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Uchovávejte při teplotě do 30

oC.

Přípravek Caduet nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku, krabičce a lahvičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Caduet obsahujeLéčivými látkami v přípravku Caduet jsou amlodipin a atorvastatin. Jedna tableta přípravku Caduet 5 mg/10 mg obsahuje 5 mg amlodipinu ve formě amlodipini besilas a 10 mg atorvastatinu ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum. Jedna tableta přípravku Caduet 10 mg/10 mg obsahuje 10 mg amlodipinu ve formě amlodipini besilas a 10 mg atorvastatinu ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum.

Pomocnými látkami v přípravku Caduet jsou: uhličitan vápenatý, sodná sůl kroskarmelosy, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý kukuřičný škrob, polysorbát 80, hyprolosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potahovou vrstvou přípravku Caduet 5 mg/10 mg je: potahová soustava Opadry II 85F28751 bílá (polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3000, mastek).

Potahovou vrstvou přípravku Caduet 10 mg/10 mg je: potahová soustava Opadry II 85F10919 modrá (polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), hlinitý lak indigokarmínu, makrogol 3000, mastek).

Jak přípravek Caduet vypadá a co obsahuje toto baleníPřípravek Caduet 5 mg/10 mg je ve formě bílých, podlouhlých potahovaných tablet, na jedné straně je vyraženo “Pfizer“, na druhé straně je vyraženo „CDT 051“.

Přípravek Caduet 10 mg/10 mg je ve formě modrých, podlouhlých potahovaných tablet, na jedné straně je vyraženo “Pfizer“, na druhé straně je vyraženo „CDT 101“

Tablety přípravku Caduet jsou dodávány v blistrech o velikosti balení 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 nebo 200, nebo v lahvičkách s uzávěrem s dětskou pojistkou a s vysoušedlem, po 30 nebo 90 tabletách.

Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Pfizer spol. s.r.o., Stroupežnického 17, Praha 5, 15000, Česká republikaEmail: medicalinfo.cz@pfizer.com

Výrobce

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090, Freiburg, Německo

Tento léčivý přípravek je v následujících členských státech EHP registrován pod názvem Caduet:

Rakousko, Francie, Lucembursko, Portugalsko, Španělsko, Česká republika, Kypr, Lotyšsko, Litva, Maďarsko, Malta, Polsko, Slovinsko, Slovensko, Island

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 30.5.2012

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls10206/2010 a příloha ke sp.zn.sukls125370/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

CADUET 5 mg/10 mg, potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg amlodipinum (ve formě amlodipini besilas) a 10 mg atorvastatinum (ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tabletyBílé podlouhlé potahované tablety, na jedné straně je vyraženo “Pfizer“, na druhé straně „CDT 051“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek CADUET je indikován pro prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí, u nichž se současně vyskytují tři kardiovaskulární rizikové faktory a kteří mají normální nebo mírně zvýšenou hladinu cholesterolu v plazmě, nemají klinické příznaky ischemické choroby srdeční (ICHS) a u nichž se považuje za vhodné podávání kombinace amlodipinu spolu s nízkými dávkami atorvastatinu v souladu se současnými doporučeními pro léčbu (viz bod 5.1).

Přípravek CADUET by měl být užíván tehdy, pokud dietní a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.

4.2

Dávkování a způsob podání

CADUET se užívá perorálně.

Běžná počáteční dávka je 5 mg/10 mg 1x denně.

Pokud je u pacienta shledána potřeba zvýšené kontroly krevního tlaku, může se začít s počáteční dávkou 10 mg/10 mg 1x denně.

Přípravek se může užívat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

CADUET může být užíván samostatně nebo v kombinaci s antihypertenzivy, ale neměl by být užíván v kombinaci spolu s ostatními blokátory kalciových kanálů nebo s jinými statiny.

Současně s přípravkem CADUET by neměly být podávány fibráty (viz body 4.4 a 4.5).

Dávkování u pacientů s renální insuficiencíU pacientů s renální insuficiencí není potřeba upravovat velikost podávané dávky (viz bod 4.4 a 5.2).

2

Dávkování u pacientů se zhoršenou funkcí jaterPodávání přípravku CADUET je kontraindikováno u pacientů s akutním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Dávkování u dětí a dospívajícíchU dětí a dospívajících nebyla bezpečnost a účinnost přípravku CADUET ověřena. Proto se podávání přípravku CADUET v této věkové skupině nedoporučuje.

Dávkování u starších pacientůU starších pacientů není potřeba velikost dávky upravovat (viz bod 5.2).

Užití v kombinaci s jinými léčivými přípravkyV případě souběžného podání s cyklosporinem nesmí dávka atorvastatinu přesáhnout 10 mg (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

4.3

Kontraindikace

Podávání přípravku CADUET je kontraindikováno u pacientů:

s přecitlivělostí na dihydropyridiny, na léčivou látku amlodipin a atorvastatin nebo na některou z pomocných látek,



s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot,



v těhotenství, v období kojení a u žen, které mohou otěhotnět a neužívají vhodný kontracepční prostředek (viz bod 4.6),



v kombinaci s itrakonazolem, ketokonazolem a telithromycinem(viz bod 4.5)



s těžkou hypotenzí



v šoku (včetně kardiogenního šoku)



s obstrukcí výtokového traktu levé komory (např. pokročilá aortální stenóza)



s hemodynamicky nestabilním srdečním selháním po akutním infarktu myokardu.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játraJaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu a po skončení léčby, a dále by se jaterní testy měly provést také u pacientů, u kterých se objeví jakékoliv známky nebo symptomy poškození jater. Pacienti, u kterých je zaznamenáno zvýšení hladin sérových transamináz, by měli být sledováni až do doby, než se jejich hladiny transamináz znormalizují.

Pokud přetrvává více než trojnásobně zvýšená hladina jaterních enzymů ALT nebo AST oproti horní hranici normálních hodnot (ULN), léčba by měla být ukončena.

S ohledem na přítomnost léčivé látky atorvastatinu, by měl být přípravek CADUET podáván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu, mají zhoršenou funkci jater a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.

Vliv na kosterní svalstvoAtorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a může vyvolávat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou ve vzácných případech progredovat do rabdomyolýzy – stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami CK (kreatinkinázy) > 10 ULN (horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, který může vyústit v renální selhání a ve vzácných případech může končit fatálně.

U asymptomatických pacientů léčených statiny není pravidelná kontrola hladin kreatinkinázy (CK) či jiných svalových enzymů doporučována. Sledování kreatinkinázy (CK) je doporučováno před

3

zahájením a v průběhu léčby jakýmkoliv statinem u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rabdomyolýzy a s příznaky svalového onemocnění (viz níže).

Před zahájením léčbyCADUET je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rabdomyolýzy. Před zahájením léčby pomocí statinů je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:



poškození ledvin



hypotyreóza



osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění



svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze



historie onemocnění jater a/nebo nadměrné požívání alkoholu



u pacientů starších 70 let; potřebu měření je třeba zvážit podle predisponujících faktorů pro vznik rabdomyolýzy



situace, kdy může dojít k nárůstu plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby a pacienty s touto anamnézou je doporučeno klinicky monitorovat

Jsou-li hladiny CK již před zahájením terapie významně zvýšené ( 5x ULN), léčba by neměla být zahájena.

Měření kreatinkinázyPlazmatická hladina kreatinkinázy (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení, nebo za přítomnosti jiné pravděpodobné příčiny zvýšení hladiny CK, jež by mohla ztěžovat správnou interpretaci výsledných hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené již před začátkem léčby ( 5x ULN), je potřeba tyto hodnoty potvrdit opakovaným měřením během následujících 5-7 dnů.

Opatření během léčby:-

Pacient musí být poučen o nutnosti okamžitého hlášení výskytu těchto nežádoucích účinků: neobjasněné bolesti svalů, svalové křeče nebo svalová slabost, zvláště, jsou-li tyto stavy provázeny malátností a horečkou.

-

Objeví-li se tyto symptomy během léčby přípravkem CADUET, je třeba změřit pacientovyhladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené ( 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.

-

Jsou-li nežádoucí účinky související se svalovou tkání vážné a denně snižují komfort pacienta, je třeba zvážit přerušení léčby, i když hladiny CK jsou nižší než  5 x ULN.

-

Pokud tyto příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání přípravku CADUET v nejnižší dávce, je však nutné pečlivé sledování pacienta.

-

Přípravek CADUET je nutné vysadit při klinicky významném zvýšení hladin CK ( 10x ULN), nebo při potvrzené rabdomyolýze, nebo i podezření na ni.

Amlodipin nemá žádný účinek na laboratorní parametry.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky

Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které patří do skupiny statinů, i u přípravku CADUET existuje riziko vzniku rabdomyolýzy, pokud je podáván současně s některými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou: silné inhibitory CYP3A4 nebo transportní proteiny (např. cyklosporin, telitromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, a inhibitory HIV-proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno při souběžném užití gemfibrozilu a ostatních fibrátů, erytromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, doporučuje se zvážit jiné možnosti léčby (nezpůsobující nežádoucí interakce). V případech, kdy je

4

souběžné podání s přípravkem CADUET nezbytné, je nutné zvážit přínos a riziko takové léčby a podle potřeby pacienta pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5).

Nedoporučuje se kombinace atorvastatinu a kyseliny fusidové. Během léčby kyselinou fusidovou může být vhodné dočasné přerušení léčby atorvastatinem (viz bod 4.5).

Studie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)Z analýzy podtypů cévních mozkových příhod u pacientů bez ischemické choroby srdeční s nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo s transitorní ischemickou atakou (TIA) vyplývá, že existuje vyšší incidence hemoragické CMP u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg než u placeba. Toto zvýšené riziko bylo zaznamenáno především u pacientů s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem prodělanými před vstupem do studie. U pacientů s prodělanou hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem je poměr rizika a přínosu užívání atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, a před zahájením léčby je nutné vzít v úvahu případné riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní onemocněníPo užití některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, především u dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Je-li u pacienta podezření rozvoje intersticiálního plicního onemocnění, je nutné léčbu statiny ukončit.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce při kombinovaném podávání lékůData ze studie, ve které se zdravým jedincům podávala denní dávka 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg atorvastatinu, ukazují, že farmakokinetika amlodipinu není při souběžném podávání atorvastatinu narušena. Nebyl prokázán žádný vliv amlodipinu na Cmax atorvastatinu, ale AUC atorvastatinu vzrůstala v přítomnosti amlodipinu o 18% (CI 90% [109-127%]).

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí mezi přípravkem CADUET a ostatními léčivými humánními přípravky. Přesto existuje několik studií, jež sledovaly interakce samotného amlodipinu nebo atorvastatinu.

Účinky jiných léků na amlodipin

Lékové kombinace, jež se nedoporučují

Dantrolen (infúzní): u zvířat vedla kombinace intravenózně podaného dantrolenu a verapamilu ke vzniku fatálních fibrilací komor. Souběžné podávání amlodipinu a dantrolenu se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Lékové kombinace vyžadující zvláštní pozornost

Baklofen: podílí se na zvýšení antihypertenzního účinku. Z tohoto důvodu je potřeba pravidelně monitorovat krevní tlak a upravovat velikost podávané dávky antihypretenziv.

Induktory enzymu CYP3A4 (antikonvulziva, jako je karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfofenytoin, primidon, rifampicin): u těchto léků existuje riziko snížení plazmatických hladin amlodipinu z důvodu zvýšení aktivity jaterních enzymů, indukované těmito účinnými látkami, a pacient by měl být sledován. Během společného podávání těchto induktorů a amlodipinu, je potřeba dávky amlodipinu upravit, a pokud je to nezbytné, amlodipin úplně vysadíme.

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu

5

Alfa-1 blokátory používané v urologii (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, tetrazosin): zvyšují hypotenzní efekt. Hrozí riziko vzniku závažné ortostatické hypotenze.

Amifostin: zvyšuje hypotenzní účinek dodatečnými nežádoucími účinky.

Imipraminová antidepresiva, neuroleptika: prohloubení antihypertenzního účinku a zvýšení rizika vzniku ortostatické hypotenze.

Beta blokátory používané při léčbě srdečního selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): při jejich podávání hrozí riziko vzniku hypotenze a srdečního selhání u pacientů s latentním či nekontrolovaným srdečním selháním (in vitro byl prokázán negativní inotropní efekt dihydropyridinů, který je proměnlivý a závisí na druhu přípravku a který může podpořit negativní inotropní efekt beta-blokátorů). Léčba pomocí beta-blokátorů může minimalizovat odpověď sympatiku na nadměrnou hemodynamickou zátěž.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid: podílí se na snížení antihypertenzního účinku (kortikoidy zadržují vodu a sodík v organismu).

Ostatní antihypertenziva: současné podávání amlodipinu spolu s ostatními antihypertenzivy (beta-blokátory, blokátory angiotenzinu II, diuretika, ACE inhibitory) se může podílet na zvýšení hypotenzního účinku amlodipinu. Trinitráty, nitráty nebo jiná vazodilatancia je možné podávat jen s opatrností.

Sildenafil: jedna 100mg dávka sildenafilu podaná pacientům trpícím esenciální hypertenzí neměla žádný vliv na farmakokinetické parametry amlodipinu. Pokud byl amlodipin a sildenafil podán současně, každý z nich prokázal nezávisle na sobě svůj vlastní hypotenzní účinek.

Ve studiích sledujících vzájemné působení látek bylo také zjištěno, že na farmakokinetiku amlodipinu nemá žádný vliv současné podávání cimetidinu, atorvastatinu, hlinitých/hořečnatých solí a digoxinu.

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportních polypeptidů organických aniontů OATP1B1. Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4)

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat. V případech kdy souběžnému podání není možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erytromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat

6

nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Gemfibrozil/fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib

Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi o 25%). Hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Neproběhly žádné studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou. Podobně jako u jiných statinů byly v poregistračním sledování hlášeny po souběžném užití atorvastatinu a kyseliny fusidové účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Mechanizmus této interakce není znám. Pacienty je nutné pečlivě sledovat a případně dočasně vysadit léčbu atorvastatinem.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin

Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva

7

Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a wafarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), což se normalizovalo během 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté dostatečně často opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané léčivé přípravky a dávkování

AtorvastatinDávka (mg)

Změna v AUC

&

Klinické doporučení

#

Tipranavir 500 mg 2x denně/ Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů (14. – 21.den)

40 mg 1.den, 10 mg 20.den

↑ 9,4x

V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Je doporučeno klinické sledování pacientů.

Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka

10 mg 1x denně po dobu 28 dnů

↑ 8,7x

Lopinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů

20 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 5,9x

Žádné zvláštní doporučení.

Klaritromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů

80 mg 1x denně po dobu 8 dnů

↑ 4,4x

Sachinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir (300 mg 2x denně od 5. - 7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně 8. den), 5. - 18.den, 30 min po podání atorvastatinu

40 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 3,9x

Žádné zvláštní doporučení.

Darunavir 300 mg 2x denně/Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 3,3x

Itrakonazol 200 mg 1x denně, 4 dny

40 mg jednorázová dávka

↑ 3.3x

Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 2.5x

Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 2.3x

Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu 28 dnů

↑ 1,7x^

Žádné zvláštní doporučení.

Grepfruitová šťáva, 240 ml 1x denně*

40 mg, jednorázová

↑ 37%

Příjem velkého množství grepfruitové šťávy současně

8

&

Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a atorvastatinem samotným (t.j., 1-x = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (t.j., 0% = žádná změna).

#

Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.

*

Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grepfruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních metabolitů.

^

Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu

Nárůst je označen “↑”, pokles “↓”

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkování

Souběžně podávané léčivé přípravky

Léčivý přípravek/Dávka (mg)

Změna v AUC

&

Klinické doporučení

80 mg 1x denně po dobu 10 dnů

Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů

↑ 15%

Pacienti užívající digoxin musí být klinicky sledováni.

40 mg 1x denně po dobu 22 dnů

Perorální

kontraceptiva

1x

denně, 2 měsíce

↑ 28%↑ 19%

Žádné zvláštní doporučení.

dávka

s atorvastatinem se nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dnů

40 mg, jednorázová dávka

↑ 51%

Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky diltiazemu, je doporučeno klinické sledování pacientů.

Erytromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů

10 mg, jednorázová dávka

↑ 33%^

Doporučuje se nižší maximální dávka a klinické sledování pacientů.

Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka

80 mg, jednorázová dávka

↑ 18%

Žádné zvláštní doporučení.

Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny

10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů

↓ méně než 1%^

Žádné zvláštní doporučení.

Antacida obsahující hořčík a hydroxidy hliníku, 30 ml 4x denně, 2 týdny

10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů

↓ 35%^

Žádné zvláštní doporučení.

Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů

10 mg po dobu 3 dnů

↓ 41%

Žádné zvláštní doporučení.

Rifampin 600 mg 1x denně, 7 dnů (souběžné podání)

40 mg jednorázová dávka

↑ 30%

V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je souběžné podání atorvastatinu s rifampinem doporučeno, s klinickým sledováním.

Rifampin 600 mg 1x denně, 5 dnů (oddělené dávky)

40 mg jednorázová dávka

↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dnů

40mg jednorázová dávka

↑ 35%

Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů.

Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů

40mg jednorázová dávka

↑ 3%

Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů.

9

- norethisteron 1 mg-ethinylestradiol 35 µg

80 mg 1x denně po dobu 15 dnů

* Fenazon, 600 mg jednorázová dávka

↑ 3%

Žádné zvláštní doporučení.

&

Údaje uvedené v % reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (t.j., 0% = žádná změna)

*

Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

Nárůst je označen “↑”, pokles “↓”

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

CADUET je kontraindikován v těhotenství a během kojení.

Ženy v reprodukčním věkuŽeny v reprodukčním věku by měly během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství:

Bezpečnost u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.

Z těchto důvodů by přípravek CADUET neměl být užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem CADUET má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není. (viz bod 4.3).

Pokud žena během léčby otěhotní, musí být léčba okamžitě ukončena.

Kojení:

Není známo, zda amlodipin nebo atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy užívající přípravek SORTIS kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Zatím nebyly provedeny studie zabývající se vlivem přípravku CADUET na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Atorvastatinová složka má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nicméně, na základě poznatků o farmakodynamice amlodipinové složky přípravku CADUET, existuje

10

riziko občasného výskytu závratí. Tento fakt je třeba vzít v úvahu během řízení a obsluhy strojů (viz bod 4.8)

4.8

Nežádoucí účinky

Bezpečnost přípravku CADUET byla ověřena na 1092 pacientech ve dvojitě slepých kontrolovaných studiích, do kterých byli zařazeni pacienti se současnou diagnózou hypertenze a dyslipidemie. V klinických studiích s přípravkem CADUET nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky vztahující se ke kombinaci amlodipin/atorvastatin. Nežádoucí účinky, které se v těchto studiích objevily, spadaly do skupiny již známých nežádoucích účinků vyskytujících se u samotného amlodipinu a/nebo atorvastatinu (viz níže uvedená tabulka s přehledem nežádoucích účinků).

V kontrolovaných klinických studiích bylo nutno přerušit terapii u 5,1% pacientů na základě výskytu laboratorních abnormalit či nežádoucích účinků léčených amlodipinem a atorvastatinem. Pro srovnání ve skupině léčené placebem to bylo u 4% pacientů.

Níže uvedený přehled nežádoucích účinků byl sestaven na základě systému orgánové klasifikace MedDRA a četnosti výskytu nežádoucích účinků, a vychází ze zjištěných nežádoucích účinků hlášených u samotného amlodipinu a atorvastatinu.

Velmi časté:  1/10, časté:  1/100 a  1/10, méně časté:  1/1000 a  1/100, vzácné:  1/10,000 a 1/1000, velmi vzácné:  1/10 000, není známo (z dostupných dat nelze odhadnout ani extrapolovat).

MedDRASystém orgánové klasifikace

Nežádoucí účinek

FrekvenceAmlodipin

Atorvastatin

Infekce a infestace

nasofaryngitida

-

časté

Poruchy

krve

a

lymfatického

systému

leukopenie

velmi vzácné

-

trombocytopenie

velmi vzácné

vzácné

Poruchy imunitního systému

alergická reakce

velmi vzácné

časté

anafylaxe

-

velmi vzácné

Poruchy metabolizmu a výživy

hypoglykémie

-

méně časté

hyperglykémie

velmi vzácné

časté

váhový přírůstek

méně časté

méně časté

váhový úbytek

méně časté

-

anorexie

-

méně časté

Psychiatrické poruchy

insomnie

méně časté

méně časté

poruchy nálady (včetně úzkosti)

méně časté

-

noční můry

méně časté

deprese

méně časté

není známo

zmatenost

vzácné

-

Poruchy nervového systému

somnolence

časté

-

závratě

časté

méně časté

bolesti hlavy (zvláště na začátku léčby)

časté

časté

tremor

méně časté

-

hypoestézie, parestézie

méně časté

méně časté

hypertonie

velmi vzácné

-

periferní neuropatie

velmi vzácné

vzácné

amnézie

-

méně časté

dysgeuzie

méně časté

méně časté

extrapyramidové příznaky

není známo

-

Oční poruchy

rozmazané vidění

-

méně časté

poruchy zraku (včetně diplopie)

méně časté

vzácné

Ušní poruchy

tinitus

méně časté

méně časté

11

ztráta sluchu

-

velmi vzácné

Srdeční poruchy

palpitace

méně časté

-

synkopa

méně časté

-

anginózní bolesti

vzácné

-

infarkt myokardu

velmi vzácné

-

arytmie

(včetně

bradykardie,

komorové tachykardie a síňové fibrilace)

velmi vzácné

-

Cévní poruchy

zrudnutí

časté

-

hypotenze

méně časté

-

vaskulitida

velmi vzácné

-

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

faryngolaryngeální edém

-

časté

epistaxe

-

časté

dušnost

méně časté

-

rinitida

méně časté

-

kašel

velmi vzácné

-

intersticiální plicní onemocnění, zvláště u dlouhodobé léčby

-

není známo

Gastrointestinální poruchy

hyperplazie dásně

velmi vzácné

-

nauzea

časté

časté

bolesti horní i dolní části břicha

časté

méně časté

zvracení

méně časté

méně časté

dyspepsie

méně časté

časté

změna střevní motility (včetně průjmu a zácpy)

méně časté

-

sucho v ústech

méně časté

-

dysgeuzie

méně časté

-

průjem, zácpa, nadýmání

-

časté

gastritida

velmi vzácné

pankreatitida

velmi vzácné

méně časté

eruktace

-

méně časté

Poruchy jater a žlučových cest

hepatitida

velmi vzácné

méně časté

cholestáza

-

vzácné

selhání jater

-

velmi vzácné

Poruchy kůže a podkoží

bulózní

dermatitida

včetně

erythema multiforme

velmi vzácné

vzácné

Quinckeho edém

velmi vzácné

-

erythema multiforme

velmi vzácné

-

alopecie

méně časté

méně časté

purpura

méně časté

-

změna barvy kůže

méně časté

-

svědění

méně časté

méně časté

vyrážka

méně časté

méně časté

hyperhidróza

méně časté

-

exantém

méně časté

-

kopřivka

velmi vzácné

méně časté

angioneurotický edém

velmi vzácné

vzácné

exfoliativní dermatitida

velmi vzácné

-

fotosenzitivita

velmi vzácné

-

Stevens-Johnsonův syndrom

velmi vzácné

vzácné

toxická epidermální nekrolýza

-

vzácné

Poruchy pohybového systému a otok kloubů (včetně kotníků)

časté

časté

12

pojivové tkáně

artralgie, myalgie (viz bod 4.4)

méně časté

časté

svalové křeče, svalové spasmy

méně časté

časté

bolest zad

méně časté

časté

bolest krku

méně časté

bolest končetin

časté

svalová únava

-

méně časté

myositida (viz bod 4.4)

-

vzácné

rabdomyolýza, myopatie

-

vzácné

tendinopatie, vzácně ruptura šlach

-

velmi vzácné

Poruchy ledvin a močových cest

poruchy mikce, nokturie, zvýšená frekvence močení

méně časté

-

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů

impotence

méně časté

méně časté

gynekomastie

méně časté

velmi vzácné

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

edém, periferní edém

časté

méně časté

únava

časté

méně časté

bolesti na hrudi

méně časté

méně časté

astenie

méně časté

méně časté

bolest

méně časté

-

malátnost

méně časté

méně časté

horečka

-

méně časté

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde

zvýšení jaterních enzymů ALT, AST

(většinou

v důsledku

cholestázy)

velmi vzácné

časté

zvýšené hladin krevní CK (viz bod 4.4)

-

časté

přítomnost bílých krvinek v moči

-

méně časté

4.9

Předávkování

Zatím neexistují žádné informace o předávkování přípravkem CADUET u lidí.

AmlodipinExistují jen omezené zkušenosti a data vztahující se s k úmyslnému předávkování amlodipinem. Velká dávka amlodipinu může vyústit v rozsáhlou periferní vazodilataci s následnou výraznou a pravděpodobně prolongovanou systematickou hypotenzí. Každý pacient s hypotenzí způsobenou předávkováním amlodipinem musí být sledován na koronárních jednotkách intenzivní péče. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky. Amlodipin nelze odstranit dialýzou.

AtorvastatinSpeciální léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování atorvastatinem je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba provést jaterní testy a sledovat CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu větší význam.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, jiné kombinace (atorvastatin a amlodipin), ATC kód: C10BX03

CADUET má duální mechanismus působení: amlodipin působí jako dihydropyridinový antagonista kalcia (antagonista kalciových iontů/blokátor pomalých kalciových kanálů) a atorvastatin inhibuje

13

HMG-CoA reduktázu. Amlodipinová složka přípravku CADUET inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Atorvastatinová složka přípravku CADUET je kompetitivní selektivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, jenž katalyzuje stupeň přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu.

Při podání přípravku CADUET nebyly sledovány žádné rozdíly v účinku na snížení systolického krevního tlaku v porovnání s podáváním samotného amlodipinu.

Stejně tak nebyly sledovány rozdíly v účinku na snížení plazmatické hladiny LDL cholesterolu při podávání přípravku CADUET v porovnání s podáváním samotného atorvastatinu.

Studie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) je 2x2 faktoriální, randomizovaná, studie srovnávající dva antihypertenzní režimy u celkem 19257 pacientů (rameno snižující krevní tlak– ASCOT-BPLA blood pressure lowering arm), jakož i účinek přidání 10 mg atorvastatinu v porovnání s placebem u 10305 pacientů (rameno snižující lipidy - ASCOT-LLA Lipid-Lowering arm) na vznik fatální a nefatální kardiovaskulární příhody.

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární příhody byl sledován v randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studii (ASCOT-LLA) s 10305 pacienty s hypertenzí, ve věku 40-79 let, podmínkou pro zařazení do studie byla absence infarktu myokardu nebo léčba anginy pectoris v anamnéze a hladina celkového cholesterolu (TC) < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U všech pacientů byly diagnostikovány nejméně 3 z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů: mužské pohlaví, věk (> 55 let), kouření, diabetes mellitus, anamnéza předčasné ICHS u příbuzných prvního stupně, poměr celkového cholesterolu a HDL cholesterolu > 6, ICHDK, hypertrofie levé komory, prodělaná cévní mozková příhoda, abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie.

Pacientům byla denně podávána antihypertenzní léčba založená na amlodipinu (v dávce 5-10 mg) nebo atenololu (v dávce 50-100 mg). K dosažení dalšího snížení krevního tlaku (<140/90 mm Hg u nediabetických pacientů, <130/80 mm Hg u diabetických pacientů), mohl být přidán perindopril (v dávce 4-8 mg) ve skupině s amlodipinem a bendroflumethiazid kalium (v dávce 1,25-2,5 mg) ve skupině s atenololem. Třetí linií léčby byl doxazosin GITS (v dávce 4-8mg) v obou ramenech. Ve skupině s atorvastatinem bylo 5168 pacientů (2584 pacientů dostávalo amlodipin a 2584 pacientů dostávalo atenolol) a ve skupině s placebem bylo 5137 pacientů (2554 pacientů dostávalo amlodipin a 2583 pacientů dostávalo atenolol).

Kombinace amlodipinu s atorvastatinem měla za následek významné snížení rizika kombinovaného primárního ukazatele - fatální ICHS a nefatálního IM o:

53% (95% CI [31-68%], p<0,0001) ve srovnání se skupinou amlodipin+placebo



39% (95% CI [8-59%], p<0,016) ve srovnání se skupinou atenolol+atorvastatin

Významný pokles krevního tlaku byl zaznamenán v obou léčebných režimech; a výrazně více u režimu s amlodipinem v kombinaci s atorvastatinem než v režimu s atelololem v kombinaci s atorvastatinem (-26.5/-15.6 mm Hg versus -24.7/-13.6 mm Hg). P-hodnoty rozdílu mezi oběma skupinami byly 0,036 (u STK) a <0,0001 (u DTK).

Studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial):Dvojitě slepá, randomizovaná studie ALLHAT byla koncipována tak, aby srovnala účinek léčby přípravků první volby: amlodipinu nebo lisinoprilu vůči chlortalidonu u pacientů s mírnou až střední hypertenzí.

Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor: prodělaný infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu (déle než 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické onemocnění (51,5%), diabetes mellitus 2.typu (36,1%), hladinu HDL

14

cholesterolu < 35 mg/dl (11,6%), hypertrofii levé komory diagnostikovanou pomocí EKG či echokardiografie (20,9%), kouřili cigarety (21,9%).

Primárním ukazatelem byl soubor fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. Ve skupině léčené amlodipinem dosáhlo tohoto primárního ukazatele 11,3% pacientů v porovnání s 11,5% pacienty ve skupině s chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07] p=0,65.

Sekundární ukazatel:

ve skupině léčené chlortalidonem byl zaznamenán počet úmrtí u 17,3% pacientů ve skupině léčené amlodipinem to pak bylo u 16,8% pacientů (amlodipin versus chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.



Incidence srdečního selhání (část složeného kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele) byla významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

Výsledky studie neprokázaly převahu účinku žádného z léků vzhledem k primárnímu ukazateli studie, závěry analýzy provedené a posteriori prokázaly, že amlodipin snižuje primární ukazatel - fatální ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a nefatální infarkt myokardu (IM), a sekundární ukazatel -mortalitu ze všech příčin, na podobné úrovni jako chlorthalidon.

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu v dávce 80 mg denně nebo placeba na CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu (CMP) nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během uplynulých 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční v anamnéze. Pacienty tvořili ze 60% muži, ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), s průměrnou výchozí hodnotou LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Během léčby atorvastatinem byl střední LDL-C 73 mg/dl (1,9 mmol/l) a při užívání placeba byl střední LDL-C byl 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Medián následných kontrol byl 4,9 roku.

Atorvastatin v dávce 80 mg snížil riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95%IS, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95%IS, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě výchozích faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu oproti 8,9% (211/2366) u placeba.

Podle post-hoc analýzy atorvastatin v dávce 80 mg snížil incidenci ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) a zvýšil incidenci hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) v porovnání s placebem.

-

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP předvstupem do studie (7/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95%IS, 0,84-19,57) a riziko ischemické CMP bylo mezi oběma skupinami obdobné (3/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeb;a HR 1,64; 95%IS, 0,27-9,82).

-

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali lakunární infarkt před vstupem do studie (20/708 u atorvastatinu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95%IS, 1,71-14,61), ale riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu oproti 102/701 u placeba;HR 0,76; 95%IS, 0,57-1,02). Je možné, že čisté riziko CMP je zvýšeno u pacientů s prodělaným lakunárním infarktem, kteří dostávali atorvastatin 80 mg denně.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu oproti 10,4% (5/48) u placeba v podskupině pacientů s hemoragickou CMP v anamnéze. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu oproti 9,1% (64/701) u placeba v podskupině pacientů s lakunárním infarktemv anamnéze.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

15

Data vztahující se k přípravku CADUET

Po perorálním podání přípravku CADUET byly sledovány dva odlišné vrcholy hladin plazmatických koncentrací. První byl zaznamenán během 1 – 2 hodin po podání atorvastatinu, druhý byl pozorován mezi 6 – 12 hodinou po podání amlodipinu. Rychlost a stupeň biologické dostupnosti amlodipinu a atorvastatinu z přípravku CADUET nebyla signifikantně odlišná od biologické dostupnosti za situace, kdy se současně podával amlodipin a atorvastatin každý v jiné tabletě.

Biologická dostupnost amlodipinu z přípravku CADUET nebyla ovlivněna stravou. Přestože strava snižuje rychlost a stupeň absorpce atorvastatinu z přípravku CADUET o asi 32%, resp. o 11% (vzájemně), jak bylo zjištěno měřením pomocí Cmax a AUC, účinek na snížení hladin LDL cholesterolu však nebyl změněn (viz níže).

Data vztahující se k amlodipinu

Absorpce: po perorálním podání terapeutických dávek samotného amlodipinu, bylo vrcholové plazmatické koncentrace dosaženo za 6 - 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta v rozmezí 64-80%. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Konzumace potravy biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje.

Distribuce: ve studiích in vitro bylo zjištěno, že přibližně 97,5% cirkulující léčivé látky je u pacientů s hypertenzí vázáno na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace: amlodipin je ve značné míře (asi 90%) metabolizován na inaktivní metabolity pomocí jaterních enzymů.

Vylučování: eliminace amlodipinu probíhá ve dvou fázích, přičemž terminální plazmatický eliminační poločas je 30 - 50 hodin. Ustálených plazmatických hladin se dosahuje po 7-8 dnech podávání. Amlodipin se močí vylučuje z 10% v podobě nezměněné substance a ze 60% ve formě metabolitů.

Data vztahující se k atorvastatinu

Absorpce: atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémová dostupnost inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost je připisována presystémové clearance gastrointestinální sliznice a/nebo tzv. first-pass metabolizmu v játrech. Přestože strava snižuje rychlost a rozsah stupně absorpce látky přibližně o 25% resp. o 9%, jak bylozjištěno měřením pomocí Cmax a AUC, snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné, ať je atorvastatin podáván s jídlem nebo bez něj. Plazmatická koncentrace atorvastatinu je nižší (přibližně o 30% měřeno pomocí Cmax a AUC), pokud se lék podá ve večerních hodinách v porovnání s ranním podáním. Nicméně snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné bez ohledu na dobu podání přípravku.

Distribuce: průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥95% na plazmatické proteiny.

Metabolizmus: atorvastatin je metabolizován na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Ve studii in vitro byla inhibice aktivity HMG-CoA reduktázy pomocí orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům atorvastatinu.

Vylučování: atorvastatin a jeho metabolity jsou primárně vylučovány žlučí, následně játry a/nebo extra-hepatálním metabolizmem. Nezdá se však, že by lék procházel významnou enterohepatální

16

recirkulací. Střední plazmatický eliminační poločas atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hodin, ale poločas inhibiční aktivity vůči HMG-CoA reduktáze je asi 20-30 hodin díky přítomnosti aktivních metabolitů. Méně než 2% z perorálně podané dávky atorvastatinu je v nezměněné podobě vylučováno močí.

Data vztahující se k podávání atorvastatinu a amlodipinu u zvláštních skupin

Starší pacienti: Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou vyšší u zdravých starších osob (> 65 let) než u mladých dospělých jedinců (přibližně o 40% u Cmax a o 30% u AUC). Z výsledků klinických studií lze usuzovat na větší účinek snížení hladin LDL cholesterolu u starší populace ve srovnání s populací mladší (viz bod 4.4).

Děti: farmakokinetické údaje u dětské populace nejsou k dispozici.

Pohlaví: koncentrace atorvastatinu jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC) v porovnání s muži. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na hladinu lipidů u mužů a u žen.

Renální insuficience: farmakokinetika amlodipinu není při renální insuficienci významně ovlivněna. Amlodipin nelze odstranit dialýzou. Proto mohou pacienti s renální insuficiencí dostat běžnou velikost počáteční dávky.

Ve studiích s atorvastatinem neměly poruchy funkce ledvin žádný vliv na plazmatickou koncentraci atorvastatinu nebo na jeho účinek snižovat hladiny LDL cholesterolu, proto není potřeba u pacientů s renální insuficiencí upravovat podávané dávky.

Jaterní insuficience: u pacientů s jaterní insuficiencí bylo sledováno snížení clearance amlodipinu s následným zvýšením AUC o přibližně 40-60%. Terapeutická odpověď na léčbu atorvastatinem není narušena u pacientů se středním až těžkým stupněm jaterní insuficience, ale expozice vůči přípravku je velmi zvýšena. Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou výrazně zvýšeny (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým poškozením jater v důsledku alkoholizmu (Child- Pugh B).

Polymorfizmus SLOC1B1: jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zahrnuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Zatím nebyly provedeny žádné neklinické studie s fixní kombinací amlodipinu a atorvastatinu. Předklinické údaje vztahující se k amlodipinu a vycházející z výsledků běžných studií bezpečnosti, farmakologických studií, studií opakovaných toxických dávek, či ze studií genotoxicity nebo kancerogenity, neprokázaly pro člověka žádné zvláštní nebezpečí. Ve studiích reprodukční toxicity bylo u potkanů pozorováno prodloužení doby porodu a vyšší perinatální mortalita po podání amlodipinu.

U potkanů nebyla prokázána ani genotoxicita (in vitro a in vivo), ani kancerogenita atorvastatinu. U

17

samců myší byl v 2-leté studii pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárního adenomu a u samic pak výskyt hepatocelulárního karcinomu, pokud těmto myším byly podávány maximální dávky, které byly 6-11x vyšší, než činí doporučená maximální dávka pro člověka stanovená na základě AUC (0-24). Ze studií na zvířatech vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embrya nebo plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděný a jejich pravděpodobnost postnatálního přežití byla snížena, pokud byl březím samicím podáván atorvastatin v dávkách vyšších než 20 mg/kg/den (klinická systémová expozice). Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce potkanů odpovídala plazmatické hladině atorvastatinu u březích samic. U atorvastatinu nebyl prokázán žádný účinek na fertilitu samců nebo samic v dávkách do 175 resp. 225 mg/kg/den, stejně tak nebyl prokázán jeho teratogenní účinek.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

CADUET obsahuje následující pomocné látky:

Jádro tablety:uhličitan vápenatýsodná sůl kroskarmelosymikrokrystalická celulosapředbobtnalý kukuřičný škrobpolysorbát 80hyprolosakoloidní bezvodý oxid křemičitýmagnesium-stearát.

Potahová vrstva: Potahová soustava Opadry II 85F28751 bílá (obsahuje: polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3000 a mastek.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30

oC.

6.5

Druh obalu a velikost balení

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 nebo 200 potahovaných tablet v blistru (polyamid/Al/PVC).

30 nebo 90 potahovaných tablet v lahvičce (HDPE lahvička s uzávěrem s dětskou pojistkou a vysoušedlem).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

18

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer, spol. s.r.o., Stroupežnického 17, Praha 5, 150 00, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

83/616/05-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28.12.2005Datum posledního prodloužení: 18.6.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

30.5.2012

1

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE

Papírová skládačka/blistr – 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200CADUET 5 mg/10 mg potahované tablety

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CADUET 5 mg/10 mgpotahované tabletyamlodipinum/atorvastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg amlodipinum (ve formě amlodipini besylas) a 10 mg atorvastatinum (ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum)

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje mikrokrystalickou celulosu aj.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Potahované tablety7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 a 200 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Zapečetěno výrobcem.Před prvním použitím zkontrolujte, zda je obal neporušen.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: {MM/RRRR}

2

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30

0 C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer spol. s r.o., Stroupežnického 17, Praha 5, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg.č.: 83/616/05-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže: {číslo}

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

CADUET 5 mg/10 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CADUET 5 mg/10 mgpotahované tabletyamlodipinum/atorvastatinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer

3.

POUŽITELNOST

EXP {MM/RRRR}

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: {číslo}

4

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Lahvička – 90 nebo 30 x CADUET 5 mg/10 mg potahované tablety

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CADUET 5 mg/10 mgpotahované tabletyamlodipinum /atorvastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg amlodipinum (ve formě amlodipini besylas) a 10 mg atorvastatinum (ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje mikrokrystalickou celulosu aj.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Potahované tablety90 nebo 30 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

POUŽITELNOST

Použitelné do: {MM/RRRR}

8.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30

0 C.

5

9.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer spol. s r.o., Stroupežnického 17, Praha 5, Česká republika

10. ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže: {číslo}

11.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.