Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls101452/2008, sukls248630/2011, sukls200116/2012 Příbalová informace – informace pro uživatele BONEFOS 800 mg Potahované tablety (Dinatrii clodronas) Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by

jí ublížit.

Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si

všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Bonefos a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bonefos užívat 3. Jak se Bonefos užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak Bonefos uchovávat 6. Další informace 1. Co je Bonefos a k čemu se používá Bonefos patří do skupiny léčivých přípravků zvaných bisfosfonáty, které pomáhají předcházet ztrátám vápníku z kostí. Léčivou látkou je dinatrium-klodronát. Bonefos 800 mg, tablety je určen pro léčbu hyperkalcemie (zvýšené hladiny vápníku v krvi) a osteolýzy (rozpouštění kosti) způsobené zhoubným onemocněním. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bonefos užívat Neužívejte Bonefos

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na dinatrium-klodronát nebo na kteroukoli další

složku přípravku Bonefos

pokud již užíváte některé jiné bisfosfonáty

Zvláštní opatrnosti při použití Bonefosu je zapotřebí Během léčby Bonefosem je třeba zajistit dostatečný přívod tekutin. To je zvlášť důležité, pokud máte hyperkalcemii (vysokou hladinou vápníku v krvi) nebo vážnější poruchu funkce ledvin (ledvinné selhání).

Je třeba postupovat opatrně, podává-li se klodronát pacientům s poruchou funkce ledvin. Během léčby se doporučuje pravidelně kontrolovat jaterní funkce (transaminázy) a hladinu vápníku a fosfátu v krvi. Před zahájením léčby informujte lékaře, pokud Vás bolí čelist, máte ji oteklou, bolí Vás nebo se Vám kýve zub. Pokud během léčby potřebujete jít k zubaři, informujte nejprve svého ošetřujícího lékaře. Mnoho pacientů, u kterých se během léčby bisfosfonáty rozvinula osteonekróza čelisti, užívalo také chemoterapii (léčba rakoviny specifickými chemickými látkami nebo léčivy) a kortikosteroidy (syntetická látka, která se výrazně podobá kortisolu, hormonu, který je tvořen nadledvinami). Pokud se u Vás vyskytují rizikové faktory (např. rakovina, chemoterapie, léčba zářením- radioterapie, léčby kortikosteroidy, špatná zubní hygiena), Váš lékař může doporučit preventivní zubní vyšetření před začátkem léčby Bonefosem. Během léčby Bonefosem Vám nemají být prováděny rozsáhlé stomatologické výkony. Při léčbě bisfosfonáty (jinými než je Bonefos) byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny stehenní kosti (neobvyklé zlomeniny stehenní kosti), zejména u pacientů s dlouhodobou léčbou osteoporózy. Do této doby nebyl tento nežádoucí účinek u pacientů užívajících Bonefos pozorován. Pokud máte podezření nebo máte neobvyklou zlomeninu stehenní kosti, lékař pečlivě zváží, zda bude léčba bisfosfonáty ukončena. Informujte svého lékaře, pokud pociťujete jakoukoli bolest, slabost nebo máte nepříjemný pocit v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, neboť to může být časná známka možné zlomeniny stehenní kosti. Lékař provede nezbytné vyšetření a v souladu s tím Vám poradí (viz také Možné nežádoucí účinky). Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Některé léky mohou zvyšovat nebo snižovat účinek přípravku Bonefos. Pokud si

nejste jisti, zda můžete Bonefos užívat, zeptejte se lékaře.

Bonefos se nesmí užívat spolu s jinými bisfosfonáty.

Užívání Bonefosu současně s protizánětlivými léky (nesteroidními antirevmatiky),

zvláště s diklofenakem, může zvyšovat riziko poruchy funkce ledvin.

Opatrnosti je třeba, je-li Bonefos užíván současně s aminoglykosidovými antibiotiky,

protože je vyšší riziko hypokalcemie (nízké hladiny vápníku v krvi).

Při současném podávání estramustin fosfátu (při léčbě rakoviny prostaty) s Bonefosem

bylo zaznamenáno zvýšení koncentrace estramustin fosfátu v krvi až o 80%.

Bonefos nesmí být užíván současně s jídlem nebo s léky obsahujícími dvojmocné

kationty, například s antacidy (léky neutralizujícími žaludeční kyselost) nebo s přípravky obsahujícími železo.

Užívání Bonefosu s jídlem a pitím Tablety Bonefos se musí užívat pouze s čistou vodou na prázdný žaludek (na lačno). Po užití Bonefosu nic nejezte a nepijte (kromě čisté vody) ani neužívejte ústy žádné jiné léky po dobu jedné hodiny, protože by to mohlo ovlivnit vstřebávání Bonefosu. Děti a starší lidé Bonefos se nesmí používat u dětí, protože bezpečnost a účinnost léčby u dětských pacientů ještě nebyla stanovena. Neexistuje žádné zvláštní doporučení pro dávkování u starších pacientů. V klinických studiích nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by byly specifické pro skupinu pacientů starších než 65 let. Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Bonefos nesmí být používán u těhotných žen. Během léčby musí ženy v plodném věku používat účinnou antikoncepci.

U zvířat proniká klodronát placentou do plodu, ale není známo, zda

proniká do lidského plodu, zda může poškodit plod nebo nepříznivě ovlivnit schopnost rozmnožování u lidí. Není známo, zda je klodronát vylučován do mateřského mléka. Kojení po dobu léčby Bonefosem se nedoporučuje. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Účinek Bonefosu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje není znám. 3. Jak se Bonefos užívá Klodronát se vylučuje zejména ledvinami. Musíte přijímat dostatečné množství tekutin (jako např. vody) před léčbou, během ní i po skončení léčby. Bonefos musíte užívat přesně tak, jak Vám lékař předepsal. Bonefos 800 mg tablety se polykají celé nebo mohou být pro snazší polknutí rozpůleny. Obě poloviny však musí být užity ve stejnou dobu a zapity čistou vodou. Bonefos tablety se nesmí drtit ani rozpouštět. Je-li Bonefos předepsán v jediné denní dávce, má být přednostně užit ráno na lačný žaludek a zapit sklenicí vody. Po užití Bonefosu nic nejezte a nepijte (kromě čisté vody) ani neužívejte ústy žádné jiné léky po dobu jedné hodiny. Je-li celková denní dávka Bonefosu rozdělena do dvou dílčích dávek, první z nich má být užita způsobem popsaným výše, další pak mezi jídly, více než dvě hodiny po posledním jídle a pití a hodinu před následujícím jídlem a pitím (kromě čisté vody), případně užíváním jiných léků. Pokud Vám lékař předepsal dávku 1600 mg denně, užívá se tato dávka jako jedna dávka. Pokud je předepsaná dávka vyšší, část dávky, která přesahuje hodnotu 1600 mg se užívá jako druhá denní dávka tak, jak je popsáno výše. Bonefos nesmí být v žádném případě užíván spolu s mlékem, jídlem nebo léky obsahujícími vápník nebo jiné dvojmocné kationty, protože tyto zhoršují vstřebávání klodronátu.

Dospělí pacienti s normální funkcí ledvin Pokud máte hyperkalcemii (vyšší hladina vápníku v krvi) způsobenou maligním nádorem, obvykle budete dostávat nitrožilní léčbu přípravkem Bonefos koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Jestliže Vám však budou předepsány tablety Bonefos, bude obvykle vaše úvodní dávka 2400 nebo 3200 mg denně. V závislosti na účinku léku, může být dávka postupně snížena na 1600 mg denně k udržení normální hladiny vápníku. Pokud trpíte osteolýzou (rozklad nebo degenerace kostní tkáně) způsobenou maligním nádorem, je doporučená dávka 1600 mg denně. Je-li třeba, lze dávku zvýšit, ale nemá překročit 3200 mg denně. Pacienti s renální insuficiencí (nedostatečnou funkcí ledvin) Je třeba postupovat opatrně, je-li Bonefos podáván pacientům s poruchou funkce ledvin. Denní dávky přesahující 1600 mg v tomto případě nesmí být užívány nepřetržitě. Podle stupně ledvinového selhání (vyšetření zvané clearance kreatininu) Vám lékař sníží dávku Bonefosu: clearance

kreatininu 50-80 ml/min: 1600 mg denně (není třeba snižovat dávku)

clearance

kreatininu 30-50 ml/min: 1200 mg denně

clearance

kreatininu nižší než 30 ml/min: 800 mg denně

Jestliže jste užil(a) více Bonefosu, než jste měl(a) Pijte velké množství tekutin a kontaktujte svého lékaře, který bude kontrolovat funkci Vašich ledvin a hladinu vápníku v krvi. Jestliže jste zapomněl(a) užít Bonefos Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Užijte další dávku v obvyklou dobu. Jestliže jste přestal(a) užívat Bonefos Nepřestávejte Bonefos užívat, pokud Vám to lékař neřekne. Pokud chcete Bonefos přestat užívat, nejprve se poraďte s lékařem. Máte-li jakékoliv další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky Jako všechny léky může mít i Bonefos nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nejčastějším nežádoucím účinkem je průjem, který je obvykle mírný a objevuje se častěji při užívání vyšších dávek. Dále uvedené nežádoucí účinky se mohou vyskytnout při užívání tablet nebo tobolek Bonefos i při podání infuze, i když častost jejich výskytu se může lišit.

Níže je uveden seznam možných nežádoucích účinků podle četnosti výskytu. Časté nežádoucí účinky: mohou se vyskytnout u 1 až 10 na každých 100 pacientů.

nízká hladina vápníku v krvi (bez příznaků) průjem, nevolnost, zvracení (obvykle mírné) zvýšení transamináz (skupina jaterních enzymů), hodnoty zůstávají v normálním

rozmezí

Vzácné nežádoucí účinky: mohou se vyskytnout u méně než 1 pacienta na každých 1000 pacientů.

nízká hladina vápníku v krvi (s příznaky), zvýšení hladin parathormonu (hormonu tvořeného v příštítných tělískách) spolu se

sníženou hladinou sérového vápníku,

zvýšení sérové koncentrace alkalické fosfatázy (u pacientů s metastatickým

onemocněním toto může být i v důsledku onemocnění jater a kostí)

zvýšení transamináz (skupina jaterních enzymů) na výše než dvojnásobek normálních

hodnot, bez přidružené poruchy jater

kožní reakce (hypersenzitivita)

Velmi vzácně bylo při léčbě některými bisfosfonáty zjištěno poškození čelisti (osteonekróza). Příznaky mohou být bolest v ústech, bolest zubu a/nebo čelisti, otoky nebo vřídky v ústech, necitlivost nebo pocit „těžké čelisti“, kývání zubu. Oznamte ihned svému ošetřujícímu lékaři a zubaři, pokud by se u Vás vyskytl kterýkoli z těchto příznaků. K takovémuto poškození čelisti dochází nejčastěji u pacientů léčených pro rakovinu, zejména ve spojení s vytržením zubu nebo zánětem v dutině ústní v průběhu léčby. Spontánní hlášení z postmarketingového sledování: U pacientů užívajících Bonefos byla pozorována uveitida (otok a podráždění uvey, vnitřní vrstvy oka). Další oční poruchy, které byly hlášeny při léčbě bisfosfonáty, zahrnovaly konjunktivitidu (otok nebo infekce spojivek), episkleritidu (otok a podráždění episkléry, tenké vrstvy pokrývající skléru (bělimu), bílá vnější stěna oka) a skleritidu (otok a podráždění bělimy). Zánět spojivek byl hlášen pouze u jednoho pacienta, který užíval Bonefos a současně jiný bisfosfonát, ale nebyla ještě hlášena u pacientů, kteří užívali samotný Bonefos. Do této doby nebyla episkleritida a skleritida u pacientů užívajících Bonefos hlášena. Bylo hlášeno zhoršení dýchacích funkcí u pacientů s astmatem vyvolaným kyselinou acetylsalicylovou (aspirinem) a hypersenzitivní reakce projevující se poruchou dýchání. Porucha funkce ledvin (zvýšení kreatininu v séru a proteinurie - velké množství bílkovin v moči), závažné poškození ledvin se vyskytuje spíše ve spojení s rychlou infúzí vysokých dávek klodronátu. Ojediněle bylo popsáno selhání ledvin, vzácně končící smrtí, zvláště při současném užívání nesteroidních protizánětlivých léků, nejčastěji diklofenaku. Ojediněle byly hlášeny případy osteonekrózy (odumření kostní tkáně) čelisti, především u pacientů, kteří byli předtím léčeni amino-bisfosfonáty jako zolendronát a pamidronát.

U pacientů užívajících Bonefos byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů. Nástup příznaků kolísá od dnů po několik měsíců po začátku užívání Bonefosu. Nicméně v kontrolovaných klinických studiích nebylo toto hlášení potvrzeno. V souvislosti s léčbou bisfosfonáty jinými než je Bonefos byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny stehenní kosti (neobvyklé zlomeniny stehenní kosti), zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Do této doby nebyly tyto nežádoucí účinky pozorovány u pacientů užívajících Bonefos. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce stehenní kosti. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem. Někteří pacienti mohou pociťovat bolest ve stehně nebo třísle, často spolu s rysy únavové zlomeniny na zobrazovacích vyšetřeních, týdny až měsíce před projevením se úplné zlomeniny stehenní kosti. Zlomeniny se vyskytují často na obou stehenních kostech, proto pokud užíváte bisfosfonáty a utrpěli jste zlomeninu stehenní kosti, lékař vyšetří obě stehenní kosti. Bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. Pokud je u vás podezření, že máte neobvyklou zlomeninu stehenní kosti, lékař pečlivě zváží, zda bude léčba bisfosfonáty ukončena. Pokud se u Vás objeví bolest, slabost nebo nepříjemné pocity v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, kontaktujte svého lékaře, protože to mohou být časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti. Lékař pak provede nezbytná vyšetření a v souladu s tím Vám poradí. 5. Jak Bonefos uchovávat Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí! Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Další informace Co Bonefos 800 mg obsahuje Léčivou látkou je: dinatrii clodronas tetrahydricus 1000 mg, což odpovídá dinatrii clodronas anhydricus 800 mg v 1 potahované tabletě Pomocnými látkami jsou: mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy, kyselina stearová, magnesium-stearát, potahová vrstva: barva opadry II bílá Jak Bonefos 800 mg vypadá a co obsahuje toto balení Bílé oválné potahované tablety s půlicí rýhou v blistru. Velikost balení: 60 tablet Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Bayer Oy Pansiontie 47

20210 Turku Finsko Tato příbalová informace byla naposledy schválena:

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls101450/2008, sukls248625/2011, sukls200110/2012, sukls101452/2008, sukls248630/2011, sukls200116/2012

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU BONEFOS 800 mg Potahované tablety BONEFOS 400 mg Tvrdé tobolky 2. . KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Bonefos 800 mg, potahované tablety 1 tableta obsahuje: dinatrii clodronas tetrahydricus 1000 mg, což odpovídá dinatrii clodronas 800 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 Bonefos 400 mg, tvrdé tobolky 1 tobolka obsahuje: dinatrii clodronas tetrahydricus 500 mg, což odpovídá dinatrii clodronas 400 mg Pomocné látky: monohydrát laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Bonefos 800 mg, potahované tablety bílé oválné potahované tablety, na jedné straně půlící rýha a kód L 134 Bonefos 400 mg, tvrdé tobolky světle žluté tvrdé želatinové tobolky na vrchní části s černým potiskem BONEFOS, uvnitř tobolky bílý prášek 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba hyperkalcemie způsobené maligním onemocněním. Léčba osteolýzy způsobené maligním onemocněním. 4.2 Dávkování a způsob podání Klodronát je vylučován převážně ledvinami. Proto musí být během léčby klodronátem zajištěn dostatečný příjem tekutin.

Děti

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Starší pacienti

Neexistuje žádné zvláštní doporučení pro dávkování u této skupiny pacientů. Klinických studií se zúčastnili pacienti starší než 65 let a nevyskytly se žádné nežádoucí účinky specifické pro tuto skupinu. Způsob podání Bonefos tobolky se doporučuje polykat celé. Tablety Bonefos 800 mg lze pro snazší polykání rozdělit na polovinu, ale obě poloviny musí být užity ve stejnou dobu. Tablety nesmí být před užitím drceny ani rozpouštěny. Denní dávka 1600 mg má být užita najednou. Užívá-li pacient vyšší denní dávku, množství přesahující 1600 mg se má užít jako samostatná dávka (druhá dávka) podle následujících doporučení. Jednorázovou denní dávku, případně první dávku ze dvou, je nejlépe užívat ráno nalačno a zapít sklenicí vody. Po dobu jedné hodiny pak pacient nemá jíst, pít cokoliv jiného než čistou vodu a užívat perorálně jiné léky. Je-li denní dávka užívána ve 2 dílčích dávkách, užívá se první dávka způsobem popsaným výše, druhá dávka se užije mezi jídly, nejdříve dvě hodiny po jídle a jednu hodinu před následujícím jídlem, pitím (kromě čisté vody) a perorálním užitím dalších léků. V žádném případě se klodronát nesmí užívat spolu s mlékem, jídlem a léky obsahujícími kalcium a jiné bivalentní ionty, protože ty snižují jeho absorbci.

Dospělí pacienti s normálními renálními funkcemi

Léčba hyperkalcemie způsobené malignitou Pro léčbu hyperkalcemie způsobené malignitou se doporučuje intravenózní podávání klodronátu. Je-li však zvolena perorální léčba, mají být podávány vysoké zahajovací dávky 2400 až 3200 mg denně. Ty pak mohou - v závislosti na individuální odpovědi pacienta - postupně klesat až na 1600 mg denně tak, aby se udržela normokalcemie. Léčba osteolýzy způsobené malignitou Je-li zvolena perorální léčba pro léčbu zvýšené kostní resorpce bez hyperkalcemie, dávka je individuální. Doporučená dávka k zahájení léčby je 1600 mg denně. Je-li třeba vzhledem ke klinickému stavu pacienta, dávku lze zvýšit, ale nedoporučuje se překročit 3200 mg denně.

Pacienti s renální insuficiencí

Klodronát se vylučuje převážně ledvinami. Proto je třeba postupovat opatrně, je-li aplikován pacientům s renální insuficiencí. Denní dávky přesahující 1600 mg se v tomto případě nesmí užívat bez přerušení.

Doporučuje se dávku redukovat následujícím způsobem:

Stupeň renální insuficience

Clearance kreatininu ml/min

Dávka

Mírná

50 - 80

1600 mg denně

(není třeba dávku snižovat)

Střední

30 - 50

1200 mg denně

Těžká*

méně než 30

800 mg denně

*Pro perorálně podávaný klodronát pacientům s poruchou funkce ledvin a s clerance kreatininu pod 10 ml/min nejsou farmakokinetické údaje k dispozici. V těchto případech je třeba se vyvarovat použití klodronátu s výjimkou krátkodobého použití při fukční poruše ledvin způsobené zvýšenou hladinou vápníku. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Současná terapie jinými bisfosfonáty. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Během léčby je třeba zajistit dostatečný přívod tekutin. To je zvlášť důležité u pacientů léčených intravenózními infuzemi a u pacientů trpících hyperkalcemií či renální insuficiencí. Před léčbou a během léčby mají být monitorovány renální funkce a hladiny kreatininu, vápníku a fosfátu v séru. V klinických studiích se objevilo asymptomatické zvýšení transamináz beze změn v dalších jaterních funkcích. Doporučuje se provádět monitorování transamináz v séru (viz také bod 4.8). Je třeba postupovat opatrně, podává-li se klodronát pacientům s renální insuficiencí (viz 4.2 bod Dávkování a způsob podání - úprava dávky). U pacientů s rakovinou léčených intravenózními nebo orálními bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza čelisti, většinou ve spojení s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnoho z těchto pacientů dostávalo současně chemoterapii nebo kortikosteroidy. U pacientů s rizikovými faktory (např. rakovina, chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy, špatná zubní hygiena nebo komorbidity jako anémie, koagulopatie, infekce, onemocnění dutiny ústní) je třeba před zahájením léčby bisfosfonáty zvážit zubní vyšetření včetně adekvátního preventivního zubního ošetření. Během léčby bisfosfonáty nemají být u pacientů s rizikovými faktory prováděny invazivní zubní výkony. U pacientů, u kterých se během léčby bisfosfonáty vyvine osteonekróza čelisti, může zubní ošetření vyvolat zhoršení stavu. Dosud neexistují údaje, které by doložily, zda přerušení léčby bisfosfonáty sníží riziko vzniku osteonekrózy čelisti u pacientů, kteří během léčby vyžadují stomatologický výkon. Klinická rozvaha ošetřujícího lékaře musí být založena na individuálním posouzení prospěchu a rizika pro každého jednotlivého pacienta. Atypické zlomeniny femuru V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné

nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“)

týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny

femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru. Léčivý přípravek Bonefos 400 mg, tvrdé tobolky obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsopcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podávání s jinými bisfosfonáty je kontraindikováno. Klodronát může způsobit renální dysfunkci, užívá-li se současně s nesteroidními antirevmatiky (NSAID), nejčastěji s diklofenakem. Je třeba postupovat opatrně, podává-li se klodronát současně s aminoglykosidy, protože vzrůstá riziko hypokalcemie. Při současném podávání estramustin fosfátu s klodronátem bylo zaznamenáno zvýšení sérové koncentrace estramustin-fosfátu až o 80 %. S bivalentními ionty vytváří klodronát špatně rozpustné komplexy. Proto by se neměl klodronát užívat s potravou nebo s léky obsahujícími tyto ionty (např. antacida či přípravky železa). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

4.6.1 Fertilita Ve studiích na zvířatech klodronát nezpůsobil fetální poškození, ale velké dávky snížily fertilitu samců. Klinické údaje o účinku klodronátu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Použití klodronátu v těhotenství a během kojení viz body 4.6.2 a 4.6.3. 4.6.2 Těhotenství I když u zvířat klodronát proniká placentární bariérou, není známo, zda proniká do lidského plodu. Mimoto není známo, zda může klodronát poškodit plod či nepříznivě ovlivnit reprodukční schopnost u lidí. O použití klodronátu u těhotných žen existují jen omezené

údaje. Použití přípravku Bonefos se nedoporučuje během těhotenství a u fertilních žen, které nepoužívají účinnou antikoncepci. 4.6.3 Kojení Není známo, zda je klodronát u lidí vylučován do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě však není možno vyloučit. Při léčbě přípravkem Bonefos je třeba kojení přerušit/ukončit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou známy. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem, který je obvykle mírný a častěji k němu dochází v souvislosti s léčbou vyššími dávkami. V randomizované placebem kontrolované klinické studii zkoumající prevenci rozvoje kostních metastáz u primárního karcinomu prsu bylo hodnoceno z hlediska bezpečnosti 1079 pacientů a jediným nežádoucím účinkem, který se významně častěji vyskytoval u pacientů léčených klodronátem (1600 mg denně po 2 roky) oproti pacientům v placebo skupině, byl mírný průjem. V randomizované placebem kontrolované studii s 5592 pacienty ve věku 75 let a více, kterým bylo podáváno 800 mg klodronátu denně po dobu 3 let jako prevence osteoporotických zlomenin se ve zvýšené míře oproti placebu vyskytoval průjem, nauzea a zvracení. Následující reakce se mohou vyskytnout v souvislosti s léčbou perorální i intravenózní. Frekvence reakcí se však může lišit.

Orgánový systém

Časté ≥ 1/100 až <1/10

Vzácné 1/10000 až <1/1000

Poruchy metabolismu a výživy

Asymptomatická hypokalcemie

Symptomatická hypokalcemie, Zvýšení hladiny parathormonu v souvislosti se sníženým sérovým kalciem, Zvýšení alkalické fosfatázy v séru*

Gastrointestinální poruchy

Průjem** Nauzea** Zvracení**

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšení transamináz, obvykle ještě v rámci normálního rozmezí hodnot

Zvýšení transamináz, přesahující dvojnásobek normálních hodnot, které není spojeno s abnormální funkcí jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hypersenzitivní reakce projevující se reakcemi kůže

* u pacientů s metastatickým onemocněním se může vyskytnout v souvislosti s jaterním a kostním onemocněním ** obvykle mírné

Nežádoucí účinky hlášené po zavedení přípravku na trh (postmarketingové zkušenosti)

Poruchy oka

Během post-marketingového sledování byla při užívání Bonefosu hlášena uveitida. U ostatních bisfosfonátů byly hlášeny následující nežádoucí účinky: konjunktivitida, episkleritida a skleritida. Konjunktivitida byla při užívání Bonefosu hlášena pouze u jednoho pacienta, který byl současně léčen jiným bisfosfonátem. Do této doby nebyla episkleritida ani skleritida při užívání Bonefosu hlášena (nežádoucí účinek třídy bosfosfonátů).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Zhoršení respiračních funkcí bylo zaznamenáno u některých pacientů s astmatem citlivým na kyselinu acetylosalicylovou. Hypersenzitivní reakce se projevila jako respirační porucha.

Poruchy ledvin a močových cest

Zhoršení renálních funkcí (zvýšení sérového kreatininu a proteinurie), těžké poškození ledvin, zvláště po rychlé intravenózní infuzi vysokých dávek klodronátu. Ojediněle byly hlášeny případy renálního selhání, ve vzácných případech s fatálním koncem, zvláště při současném podávání nesteroidních antirevmatik, nejčastěji diklofenakem.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Byly hlášeny jednotlivé případy osteonekrózy čelisti, zejména u pacientů, kteří byli léčeni amino-bisfosfonáty jako zoledronát a pamidronát (viz také „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“). U pacientů užívajících Bonefos byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů. Nicméně tato hlášení nebyla četná a v randomizované studii kontrolované placebem nebyl žádný zřejmý rozdíl mezi pacienty léčenými Bonefosem a placebem. Nástup příznaků kolísá od dnů po několik měsíců po začátku užívání Bonefosu. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná): Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru. Tyto něžádoucí účinky nebyly pro Bonefos dosud hlášeny (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů) (viz také bod „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“).

Pro popis určitých reakcí, jejich synonym a příbuzných stavů jsou použity nejvhodnější termíny dle MedDRA. Termíny nežádoucích účinků uvedené v bodu 4.8 Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle MedDRA verze 8.1.

4.9 Předávkování

Příznaky

Po intravenózním podání vysokých dávek klodronátu bylo zaznamenáno zvýšení sérového kreatininu a poruchy funkce ledvin.

Léčba

Léčba předávkování má být symptomatická. Vždy je třeba zajistit dostatečnou hydrataci, sledovat renální funkce a hladinu kalcia v séru. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty ATC kód: M05BA02 Klodronát je chemicky definován jako bisfosfonát a je analogem přírodního pyrofosfátu. Bisfosfonáty mají silnou afinitu k mineralizovaným tkáním, jakou je kost. In vitro inhibují precipitaci fosforečnanu vápenatého, blokují jeho přeměnu na hydroxyapatit, zpomalují agregaci krystalů hydroxyapatitu do větších krystalů a zpomalují disoluci těchto krystalů. Nejvýznamnějším mechanismem působení klodronátu je však jeho inhibiční efekt na osteoklastickou kostní resorpci. Klodronát inhibuje kostní resorpci indukovanou různými způsoby. U rostoucích potkanů způsobuje inhibice kostní resorpce navozená vysokými dávkami klodronátu rozšíření metafýz dlouhých kostí. U potkanů po ovariektomii je kostní resorpce inhibována již při dávce 3 mg/kg podávané podkožně jednou týdně. Ve farmakologických dávkách klodronát zabraňuje oslabení pevnosti kosti. Farmakologická účinnost klodronátu byla prokázána na různých typech předklinických experimentálních modelů osteoporózy, včetně estrogenové deficience. Prokázalo se, že klodronát inhibuje v závislosti na dávce kostní resorbci bez škodlivého účinku na mineralizaci či jiné vlastnosti kosti. Klodronát inhibuje kostní resorpci i při experimentální renální osteodystrofii. Schopnost klodronátu inhibovat kostní resorpci u člověka byla potvrzena histologickými, kinetickými a biochemickými studiemi. Nicméně přesné mechanismy inhibice kostní resorpce nejsou zcela známy. Klodronát snižuje aktivitu osteoklastů, snižuje sérovou koncentraci kalcia a vylučování kalcia a hydroxyprolinu močí. U pre- i postmenopauzálních žen s rakovinou prsu, brání klodronát ztrátě kostní hmoty v proximální části femuru a bederní páteři. Při užívání samotného klodronátu v dávkách inhibujících kostní resorpci nebyl pozorován vliv na normální kostní mineralizaci. U pacientů s karcinomem prsu a mnohočetným myelomem byl pozorován pokles rizika vzniku fraktur.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Stejně jako u jiných bisfosfonátů je gastrointestinální absorpce klodronátu nízká, okolo 2 %. Absorpce klodronátu je rychlá, nejvyšší sérové koncentrace po jednorázové perorální dávce je dosaženo během 30 minut. Díky silné afinitě klodronátu k vápníku a dalším bivalentním kationtům je jeho absorpce zanedbatelná, pokud je užíván s jídlem nebo léky, které tyto bivalentní kationty obsahují. Ve studii, kde podání klodronátu za 2 hodiny před snídaní bylo považováno za referenční léčbu, snížil interval dávka klodronátu-snídaně 1 hodina nebo půl hodiny biologickou dostupnost klodronátu, ale tento rozdíl nebyl statisticky významný (relativní biologická dostupnost 91%, respektive 69%). Navíc je gastrointestinální resorpce velmi rozdílná interindividuálně i intraindividuálně. Přes velkou intraindividuální variabilitu ve vstřebávání klodronátu expozice klodronátu během dlouhodobé léčby zůstává stejná.

Distribuce a eliminace

Vazba klodronátu na plasmatické proteiny je nízká, distribuční objem je 20 - 50 litrů. Eliminace klodronátu z krevního séra je charakterizována dvěma zřetelně odlišnými fázemi: distribuční fází s poločasem přibližně 2 hodiny a druhou eliminační fází, která je velmi pomalá, protože klodronát je pevně navázán na kost. Klodronát se vylučuje převážně ledvinami. Okolo 80 % absorbovaného klodronátu se objeví v moči během několika následujících dnů. Klodronát navázaný na kost (okolo 20 % absorbovaného množství) se vylučuje pomaleji a renální clearance představuje přibližně 75 % plasmatické clearance.

Charakteristika u pacientů

Protože klodronát ovlivňuje kost, není zcela jasný vztah mezi koncentrací klodronátu v plasmě nebo krvi a terapeutickou aktivitou a výskytem nežádoucích účinků. Mimo renální insuficienci, která snižuje renální clearance klodronátu, není jeho farmakokinetika ovlivněna žádným známým faktorem vztahujícím se k věku, k metabolismu léčiv, nebo k jiným patologickým stavům. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Studie s jednotlivými dávkami na myších a potkanech poskytly následující hodnoty LD50: Perorální aplikace

více než 3 600 mg/kg (myš)

2 200 mg/kg (potkan)

Intravenózní aplikace

160 mg/kg (myš)

120 mg/kg (potkan)

U myší a potkanů zahrnovaly klinické známky akutní toxicity sníženou motorickou aktivitu, křeče, bezvědomí a dušnost. Pro mini-prasata byla intravenózní dávka 240 mg/kg toxická po dvou až třech infuzích.

Systémová tolerance

Studie toxicity po opakovaném podání trvající od dvou týdnů do dvanácti měsíců byly provedeny na potkanech a mini-prasatech. Pouze několik zvířat při všech těchto studiích uhynulo. Intravenózní podání bylo pro potkany letální při denní dávce 140 a 160 mg/kg po jednom až sedmi dnech. U mini-prasat intravenózní denní dávka 80 mg/kg způsobila po 7 - 13 dnech zvracení a celkovou slabost před uhynutím. Při perorálním podání denní dávky 800 mg/kg mini-prasatům a 100 - 480 mg/kg potkanům nebyla zaznamenána žádná mortalita související s testovanou látkou. Ve studiích toxicity byl pozorován účinek klodronátu na tyto orgány (pozorované změny jsou uvedeny v závorce): kost (skleróza způsobená farmakologickým účinkem klodronátu), zažívací ústrojí (podráždění), krev (lymfopenie, účinek na hemostázu), ledviny (dilatace tubulů, proteinurie) a játra (zvýšení sérových transamináz).

Reprodukční toxicita

Ve studiích na zvířatech klodronát nezpůsobil poškození plodu, ale vysoké dávky snížily plodnost samců. Po měsíci subkutánního podávání klodronátu novorozeným potkanům, byly pozorovány skeletální změny připomínající osteopetrózu. Tyto změny souvisejí s farmakologickými účinky klodronátu.

Genotoxický potenciál, tumorogenita

U klodronátu se neprojevila žádná genotoxicita. Studie na myších a potkanech neprokázaly kancerogenní efekt. 6. Farmaceutické údaje 6.1 Seznam pomocných látek Bonefos 800 mg, potahované tablety Mikrokrystalická celulóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelózy Kyselina stearová Magnesium-stearát Potahová vrstva: barva opadry II bílá Bonefos 400, tvrdé tobolky Monohydrát laktosy Mastek Kalcium- stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Žlutý oxid železitý Oxid titaničitý Červený oxid železitý Želatina

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti Bonefos 800 mg, potahované tablety 3 roky Bonefos 400 mg, tvrdé tobolky 5 let Přípravky nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Bonefos 800 mg, potahované tablety Uchovávejte při teplotě do 30 0C . Bonefos 400 mg, tvrdé tobolky Uchovávejte při teplotě do 25 0C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bonefos 800 mg, potahované tablety PVC/Al blistr, krabička Velikost balení: 60 potahovaných tablet Bonefos 400 mg, tvrdé tobolky HDPE lahvička, krabička Velikost balení: 100 tobolek 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Bayer OY Pansiontie 47 20210 Turku Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Bonefos 800 mg, potahované tablety 44/291/99-C Bonefos 400 mg, tvrdé tobolky 44/093/89-S/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Bonefos 800 mg, potahované tablety 19.5.1999 / 23.12.2009 Bonefos 400 mg, tvrdé tobolky 9.11.1989 / 1.12.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 17.10.2012

Návrh textů pro vnější obal (papírová krabička)

BONEFOS 800 mg

Potahované tablety

Dinatrii clodronas

1 potahovaná tableta obsahujeDinatrii clodronas tetrahydricus 1000 mg odpovídá Dinatrii clodronas

800 mg

Perorální podání.Potahované tablety musí být užity na lačný žaludek a zapity sklenicí čisté vody.Potahované tablety se polykají celé.Pro další informace čtěte přiloženou příbalovou informaci.Uchovávejte při teplotě do 30 0CUchovávejte mimo dosah a dohled dětí!Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

Registrační číslo: 44/291/99-C

Bayer OYTurku, Finsko

60 potahovaných tabletČíslo šaržePoužitelné do

Logo firmy BayerEAN

Informace o přípravku v Braillově písmu: Bonefos 800 mg

Návrh textů pro vnitřní obal (blistr)

BONEFOS 800 mg

Dinatrii clodronas

Šarže č.Použ. do:

Bayer logo