Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls101448/2008, sukls248613/2011, sukls200103/2012 Příbalová informace : Informace pro uživatele BONEFOS koncentrát pro infuzní roztok (dinatrii clodronas) Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by

jí ublížit.

Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Bonefos a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než je Vám Bonefos podán 3. Jak se Bonefos používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak Bonefos uchovávat 6. Další informace 1. Co je Bonefos a k čemu se používá Bonefos patří do skupiny léčivých přípravků zvaných bisfosfonáty, které pomáhají předcházet ztrátám vápníku z kostí. Léčivou látkou je dinatrium-klodronát. Bonefos, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku se používá intravenózně k léčbě zvýšené hladiny vápníku (hyperkalcemie) způsobené zhoubným onemocněním. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než je Vám Bonefos podán Nepoužívejte Bonefos

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na dinatrium-klodronát nebo na kteroukoli další složku

přípravku Bonefos

pokud již používáte některé jiné bisfosfonáty

Zvláštní opatrnosti při použití Bonefosu je zapotřebí Během léčby Bonefosem je třeba zajistit dostatečný přívod tekutin. To je zvlášť důležité, pokud je Vám Bonefos aplikován intravenózně nebo máte hyperkalcemii (vysokou hladinou vápníku v krvi) nebo vážnější poruchu funkce ledvin (ledvinné selhání). Je třeba postupovat opatrně, podává-li se klodronát pacientům s poruchou funkce ledvin. Při podávání intravenózních dávek vyšších než je doporučeno, zvláště je-li infuze příliš rychlá, může dojít k vážnému poškození ledvin.

Během léčby se doporučuje pravidelně kontrolovat jaterní funkce (transaminázy) a hladinu vápníku a fosfátu v krvi. Bonefos, koncentrát pro infuzní roztok obsahuje v jedné dávce 53 mg sodíku. Toto množství je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří mají dietu s kontrolovaným příjmem sodíku. Před zahájením léčby informujte lékaře, pokud Vás bolí čelist, máte ji oteklou, bolí Vás nebo se Vám kýve zub. Pokud během léčby potřebujete jít k zubaři, informujte nejprve svého ošetřujícího lékaře. Mnoho pacientů, u kterých se během léčby bisfosfonáty rozvinula osteonekróza čelisti, používalo také chemoterapii (léčba rakoviny specifickými chemickými látkami nebo léčivy) a kortikosteroidy (syntetická látka, která se výrazně podobá kortisolu, hormonu, který je tvořen nadledvinami). Pokud se u Vás vyskytují rizikové faktory (např. rakovina, chemoterapie, léčba zářením- radioterapie, léčby kortikosteroidy, špatná zubní hygiena), Váš lékař může doporučit preventivní zubní vyšetření před začátkem léčby Bonefosem. Během léčby Bonefosem Vám nemají být prováděny rozsáhlé zubní výkony. Při léčbě bisfosfonáty (jinými než je Bonefos) byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny stehenní kosti (neobvyklé zlomeniny stehenní kosti), zejména u pacientů s dlouhodobou léčbou osteoporózy. Do této doby nebyl tento nežádoucí účinek u pacientů používajících Bonefos pozorován. Pokud máte podezření nebo máte neobvyklou zlomeninu stehenní kosti, lékař pečlivě zváží, zda bude léčba bisfosfonáty ukončena. Informujte svého lékaře, pokud pociťujete jakoukoli bolest, slabost nebo máte nepříjemný pocit v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, neboť to může být časná známka možné zlomeniny stehenní kosti. Lékař provede nezbytné vyšetření a v souladu s tím Vám poradí (viz také Možné nežádoucí účinky). Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některé léky mohou zvyšovat nebo snižovat účinek přípravku Bonefos. Pokud si nejste jisti, zda můžete Bonefos používat, zeptejte se lékaře.

Bonefos se nesmí používat spolu s jinými bisfosfonáty.

Používání Bonefosu současně s protizánětlivými léky (nesteroidními antirevmatiky), zvláště

s diklofenakem, může zvyšovat riziko poruchy funkce ledvin.

Opatrnosti je třeba, je-li Bonefos používán současně s aminoglykosidovými antibiotiky,

protože je vyšší riziko hypokalcémie (nízké hladiny vápníku v krvi).

Při současném podávání estramustin-fosfátu (při léčbě rakoviny prostaty) s Bonefosem bylo

zaznamenáno zvýšení koncentrace estramustin-fosfátu v krvi až o 80%.

Bonefos koncentrát pro infuzní roztok se nesmí intravenózně podávat s roztoky obsahujícími

bivalentní kationty (např. Ringerův roztok).

Děti a starší lidé Bonefos se nesmí používat u dětí, protože bezpečnost a účinnost léčby u dětských pacientů ještě nebyla stanovena. Neexistuje žádné zvláštní doporučení pro dávkování u starších pacientů. V klinických studiích nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by byly specifické pro skupinu pacientů starších než 65 let.

Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Bonefos nesmí být používán u těhotných žen. Během léčby musí ženy v plodném věku používat účinnou antikoncepci. U zvířat proniká klodronát placentou do plodu, ale není známo, zda proniká do lidského plodu, zda může poškodit plod nebo nepříznivě ovlivnit schopnost rozmnožování u lidí. Není známo, zda je klodronát vylučován do mateřského mléka. Kojení po dobu léčby Bonefosem se nedoporučuje. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Účinek Bonefosu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje není znám. 3. Jak se Bonefos používá Klodronát se vylučuje zejména ledvinami. Musíte přijímat dostatečné množství tekutin (jako např. vody) před léčbou, během ní i po skončení léčby. Bonefos intravenózní infuze (pouze pro krátkodobou léčbu) Lékař bude provádět pravidelná vyšetření vašeho stavu před a během léčby. Doba, po kterou je hladina vápníku po infuzi Bonefosu v přijatelném rozmezí se u jednotlivých pacientů značně liší. Pokud je to k udržení hladiny vápníku třeba, může se infuze opakovat nebo může být vhodné zahájit léčbu Bonefos tabletami nebo tobolkami. Nejsou k dispozici žádné informace ohledně kompatibility Bonefosu, koncentrátu pro přípravu infuze s jinými intravenózně podávanými léčivými přípravky nebo roztoky pro injekci. Proto lze Bonefos, koncentrát pro přípravu infuze ředit a podávat pouze podle níže uvedeného doporučení. Pacienti s normální funkcí ledvin: Jednorázová dávka: Jednorázově lze podat 1500 mg Bonefosu rozpuštěného v 500 ml fyziologického roztoku (chlorid sodný 9 mg/ml) nebo v roztoku 5 % glukózy (50 mg/ml) jako 4 hodinovou infuzi. Ringerův roztok se nesmí použít. Vícenásobná dávka: Intravenózně se podává 300 mg Bonefosu po dobu minimálně 2 hodin několik po sobě jdoucích dní, rozpuštěných v 500 ml fyziologického roztoku (chlorid sodný 9 mg/ml) nebo 5 % roztoku glukózy (50 mg/ml). Ringerův roztok se nesmí použít. Normální koncentrace vápníku v krvi (normokalcemie) se většinou dosáhne během 5 dní. Pokud je třeba, léčba může pokračovat po dobu maximálně 7 dní. Pacienti s poruchou funkce ledvin Podle stupně ledvinového selhání (vyšetření zvané clearance kreatininu) Vám lékař sníží dávku Bonefosu: clearance kreatininu 50-80 ml/min: snížení dávky o 25 % clearance kreatininu 12-50 ml/min: snížení dávky o 25 – 50 % clearance kreatininu nižší než 12 ml/min: snížení dávky o 50 % Doporučená dávka u pacientů na hemodialýze je 300 mg Bonefosu podaného intravenózně před dialýzou a 150 mg ve dnech mimo dialýzu. Léčba má trvat maximálně 5 dní. Peritoneální dialýzou se klodronát z krevního oběhu odstraňuje hůře. Jestliže je Vám podána větší dávka přípravku Bonefos, než měla být podána Po intravenózním podání vysokých dávek klodronátu bylo zaznamenáno zvýšení sérového kreatininu a poruchy funkce ledvin.

Lékař bude kontrolovat funkci Vašich ledvin a hladinu vápníku v krvi. Máte-li jakékoliv další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky Jako všechny léky může mít i Bonefos nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Nejčastějším nežádoucím účinkem je průjem, který je obvykle mírný a objevuje se častěji při používání vyšších dávek. Dále uvedené nežádoucí účinky se mohou vyskytnout při používání přípravku Bonefos ve formě tablet nebo tobolek i při podání infuze, i když častost jejich výskytu se může lišit. Níže je uveden seznam možných nežádoucích účinků podle četnosti výskytu. Časté nežádoucí účinky: mohou se vyskytnout u 1 až 10 na každých 100 pacientů.

nízká hladina vápníku v krvi (bez příznaků) průjem, nevolnost, zvracení (obvykle mírné) zvýšení transamináz (skupina jaterních enzymů), hodnoty zůstávají v normálním rozmezí

Vzácné nežádoucí účinky: mohou se vyskytnout u méně než 1 pacienta na každých 1000 pacientů.

nízká hladina vápníku v krvi (s příznaky), zvýšení hladin parathormonu (hormonu tvořeného v příštítných tělískách) spolu se sníženou

hladinou sérového vápníku,

zvýšení sérové koncentrace alkalické fosfatázy (u pacientů s metastatickým onemocněním toto

může být i v důsledku onemocnění jater a kostí)

zvýšení transamináz (skupina jaterních enzymů) na výše než dvojnásobek normálních hodnot,

bez přidružené poruchy jater

kožní reakce (hypersenzitivita)

Velmi vzácně bylo při léčbě některými bisfosfonáty zjištěno poškození čelisti (osteonekróza). Příznaky mohou být bolest v ústech, bolest zubu a/nebo čelisti, otoky nebo vřídky v ústech, necitlivost nebo pocit „těžké čelisti“, kývání zubu. Oznamte ihned svému ošetřujícímu lékaři a zubaři, pokud by se u Vás vyskytl kterýkoli z těchto příznaků. K takovémuto poškození čelisti dochází nejčastěji u pacientů léčených pro rakovinu, zejména ve spojení s vytržením zubu nebo zánětem v dutině ústní v průběhu léčby. Spontánní hlášení z postmarketingového sledování: U pacientů používajících Bonefos byla pozorována uveitida (otok a podráždění uvey, vnitřní vrstvy oka). Další oční poruchy, které byly hlášeny při léčbě bisfosfonáty, zahrnovaly konjunktivitidu (otok nebo infekce spojivek), episkleritidu (otok a podráždění episklery, tenké vrstvy pokrývající skléru (bělimu), bílá vnější stěna oka) a skleritidu (otok a podráždění bělimy). Zánět spojivek byl hlášen pouze u jednoho pacienta, který používal Bonefos a současně jiný bisfosfonát, ale nebyla ještě hlášena

u pacientů, kteří používali samotný Bonefos. Do této doby nebyla episkleritida a skleritida u pacientů používajících Bonefos hlášena. Bylo hlášeno zhoršení dýchacích funkcí u pacientů s astmatem vyvolaným kyselinou acetylsalicylovou (aspirinem) a hypersenzitivní reakce projevující se poruchou dýchání. Porucha funkce ledvin (zvýšení kreatininu v séru a proteinurie - velké množství bílkovin v moči), závažné poškození ledvin se vyskytuje spíše ve spojení s rychlou infuzí vysokých dávek klodronátu. Ojediněle bylo popsáno selhání ledvin, vzácně končící smrtí, zvláště při současném užívání nesteroidních protizánětlivých léků, nejčastěji diklofenaku. Ojediněle byly hlášeny případy osteonekrózy (odumření kostní tkáně) čelisti, především u pacientů, kteří byli předtím léčeni amino-bisfosfonáty jako zolendronát a pamidronát. U pacientů používajících Bonefos byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů. Nástup příznaků kolísá od dnů po několik měsíců po začátku používání Bonefosu. Nicméně v kontrolovaných klinických studiích nebylo toto hlášení potvrzeno. V souvislosti s léčbou bisfosfonáty jinými než je Bonefos byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny stehenní kosti (neobvyklé zlomeniny stehenní kosti), zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Do této doby nebyly tyto nežádoucí účinky pozorovány u pacientů používajících Bonefos. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce stehenní kosti. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem. Někteří pacienti mohou pociťovat bolest ve stehně nebo třísle, často spolu s rysy únavové zlomeniny na zobrazovacích vyšetřeních, týdny až měsíce před projevením se úplné zlomeniny stehenní kosti. Zlomeniny se vyskytují často na obou stehenních kostech, proto pokud používáte bisfosfonáty a utrpěli jste zlomeninu stehenní kosti, lékař vyšetří obě stehenní kosti. Bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. Pokud je u vás podezření, že máte neobvyklou zlomeninu stehenní kosti, lékař pečlivě zváží, zda bude léčba bisfosfonáty ukončena. Pokud se u Vás objeví bolest, slabost nebo nepříjemné pocity v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, kontaktujte svého lékaře, protože to mohou být časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti. Lékař pak provede nezbytná vyšetření a v souladu s tím Vám poradí. 5. Jak Bonefos uchovávat Uchovávejte při teplotě do 30 0C, chraňte před mrazem. Chemická a fyzikální stabilita po naředění do infuzního roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 15-25°C. Z mikrobiologického hlediska je však nutno přípravek použít ihned po naředění. Není-li přípravek použit okamžitě, je za dobu a způsob uchovávání plně zodpovědný uživatel. Tato doba však nesmí překročit 24 hodin při teplotě 2 – 8 0C. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 6. Další informace Co Bonefos, koncentrát pro infuzní roztok obsahuje

Léčivou látkou je: Dinatrii clodronas tetrahydricus 75 mg, což odpovídá dinatrii clodronas 60 mg v 1 ml koncentrátu Jedna ampule 5 ml obsahuje dinatrii clodronas 300 mg. Jedna ampule 25 ml obsahuje dinatrii clodronas 1500 mg. Pomocnými látkami jsou: Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l, voda na injekci Jak Bonefos koncentrát pro infuzní roztok vypadá a co obsahuje toto balení Čirý bezbarvý roztok. Velikost balení: 5 ampulí o obsahu 5 ml 1 ampule o obsahu 25 ml 4 ampule o obsahu 25 ml Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Bayer OY Pansiontie 47 20210 Turku Finsko Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 17.10.2012 __________________________________________________________________________________ Informace pro zdravotnické pracovníky Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní infuze (pouze pro krátkodobé použití)

PŘEDÁVKOVÁNÍ Léčba předávkování má být symptomatická (viz také bod Jestliže je Vám podána větší dávka přípravku Bonefos, než měla být podána). PŘEDKLINICKÉ ÚDAJE VZTAHUJÍCÍ SE K BEZPEČNOSTI

Akutní toxicita

Studie s jednotlivými dávkami na myších a potkanech poskytly následující hodnoty LD50: Perorální aplikace

více než 3 600 mg/kg (myš)

2 200 mg/kg (potkan)

Intravenózní aplikace

160 mg/kg (myš)

120 mg/kg (potkan)

U myší a potkanů zahrnovaly klinické známky akutní toxicity sníženou motorickou aktivitu, křeče, bezvědomí a dušnost. Pro mini-prasata byla intravenózní dávka 240 mg/kg toxická po dvou až třech infuzích.

Systémová tolerance

Studie toxicity po opakovaném podání trvající od dvou týdnů do dvanácti měsíců byly provedeny na potkanech a mini-prasatech. Pouze několik zvířat při všech těchto studiích uhynulo. Intravenózní podání bylo pro potkany letální při denní dávce 140 a 160 mg/kg po jednom až sedmi dnech. U mini-prasat intravenózní denní dávka 80 mg/kg způsobila po 7 - 13 dnech zvracení a celkovou slabost před uhynutím. Při perorálním podání denní dávky 800 mg/kg mini-prasatům a 100 - 480 mg/kg potkanům nebyla zaznamenána žádná mortalita související s testovanou látkou. Ve studiích toxicity byl pozorován účinek klodronátu na tyto orgány (pozorované změny jsou uvedeny v závorce): kost (skleróza způsobená farmakologickým účinkem klodronátu), zažívací ústrojí (podráždění), krev (lymfopenie, účinek na hemostázu), ledviny (dilatace tubulů, proteinurie) a játra (zvýšení sérových transamináz).

Reprodukční toxicita

Ve studiích na zvířatech klodronát nezpůsobil poškození plodu, ale vysoké dávky snížily plodnost samců. Po měsíci subkutánního podávání klodronátu novorozeným potkanům, byly pozorovány skeletální změny připomínající osteopetrózu. Tyto změny souvisejí s farmakologickými účinky klodronátu.

Genotoxický potenciál, tumorogenita

U klodronátu se neprojevila žádná genotoxicita. Studie na myších a potkanech neprokázaly kancerogenní efekt. INKOMPATIBILITY Studie kompatibility přípravku Bonefos, koncentrát pro infuzní roztok a dalších přidaných přípravků nebo jiných injekčních roztoků nejsou k dispozici, a proto tento přípravek musí být ředěn a podáván pouze podle návodu v bodu 3 Jak se Bonefos používá.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls101448/2008, sukls248613/2011, sukls200103/2012

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU BONEFOS koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml koncentrátu obsahuje: dinatrii clodronas tetrahydricus 75 mg, což odpovídá dinatrii clodronas 60 mg Jedna ampule 5 ml obsahuje: dinatrii clodronas 300 mg Jedna ampule 25 ml obsahuje: dinatrii clodronas 1500 mg Pomocné látky: 5 ml koncentrátu obsahuje 53 mg sodíku Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok. Čirý bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba hyperkalcemie způsobené maligním onemocněním. 4.2 Dávkování a způsob podání Klodronát je vylučován převážně ledvinami. Proto musí být během léčby klodronátem zajištěn dostatečný příjem tekutin. Před léčbou a během ní je třeba sledovat renální funkce a hladiny kalcia v séru a musí být zajištěna dostatečná hydratace. Klinicky přijatelná hladina kalcia se udrží po podání infuze u jednotlivých pacientů různě dlouhou dobu. Je-li kontrolována hladina kalcia v séru, je možné infuzi opakovat, nebo na infuzní léčbu může navázat perorální podávání klodronátu. Děti: Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Starší pacienti:

Neexistuje žádné zvláštní doporučení pro dávkování u této skupiny pacientů. Klinických studií se zúčastnili pacienti starší než 65 let a nevyskytly se žádné nežádoucí účinky specifické pro tuto skupinu.

Dospělí pacienti s normálními renálními funkcemi

Klodronát se podává jako intravenózní infuze 300 mg denně. To znamená 1 ampule o objemu 5 ml zředěná buď v 500 ml fyziologického roztoku (chlorid sodný 9 mg/ml) nebo v 5 % roztoku glukózy (50 mg/ml). Doba podání infuze je minimálně 2 hodiny. Infuze se opakuje v následujících dnech, dokud není dosaženo normokalcemie, většinou během 5 dní. Celkové trvání infuzní léčby nemá přesáhnout 7 dní. Alternativně je možné podat klodronát v jediné dávce 1500 mg, zředěné v objemu 500 ml podle doporučení uvedeného výše. Doba infuze je v tomto případě čtyři hodiny.

Pacienti s renální insuficiencí

Doporučuje se dávku redukovat následujícím způsobem: Stupeň renální insuficience Clearance kreatininu, ml/min

Redukce dávky o (v %)

50 - 80

25

12 - 50

25 - 50

méně než 12

50

Doporučuje se podávat dávku 300 mg před hemodialýzou a ve dnech, kdy není pacient dialyzován, snížit dávku o 50%, léčba má trvat maximálně 5 dní. Je třeba upozornit, že peritoneální dialýzou se klodronát z krevního oběhu odstraňuje hůře. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Současná terapie jinými bisfosfonáty. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Během léčby je třeba zajistit dostatečný přívod tekutin. To je zvlášť důležité u pacientů léčených intravenózními infuzemi a u pacientů trpících hyperkalcemií či renální insuficiencí. Před léčbou a během léčby mají být monitorovány renální funkce a hladiny kreatininu, vápníku a fosfátu v séru. V klinických studiích se objevilo asymptomatické zvýšení transamináz beze změn v dalších jaterních funkcích. Doporučuje se provádět monitorování transamináz v séru (viz také bod 4.8). Je třeba postupovat opatrně, podává-li se klodronát pacientům s renální insuficiencí (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání - úprava dávky). Intravenózní podání dávky výrazně vyšší, než je doporučená dávka může způsobit těžké poškození ledvin zejména tehdy, je-li rychlost infuze příliš vysoká.

U pacientů léčených pro maligní onemocnění včetně primárně i.v. podávaných bisfosfonátů byla hlášena osteonekróza čelisti, zejména ve spojení s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnoho z těchto pacientů bylo současně léčeno chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla velmi vzácně hlášena i u pacientů léčených perorálními bisfosfonáty pro osteoporózu. U pacientů s rizikovými faktory (např. maligní onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy, špatná ústní hygiena nebo komorbidity jako anémie, koagulopatie, infekce, onemocnění dutiny ústní) je třeba před zahájením léčby bisfosfonáty zvážit zubní vyšetření včetně adekvátního preventivního zubního ošetření. Během léčby bisfosfonáty nemají být u pacientů s rizikovými faktory prováděny invazivní zubní výkony. U pacientů, u kterých se během léčby bisfosfonáty vyvine osteonekróza čelisti, může zubní ošetření vyvolat zhoršení stavu. Dosud neexistují údaje, které by doložily, zda přerušení léčby bisfosfonáty sníží riziko vzniku osteonekrózy čelisti u pacientů, kteří během léčby vyžadují stomatologický výkon. Klinická rozvaha ošetřujícího lékaře musí být založena na individuálním posouzení prospěchu a rizika pro každého jednotlivého pacienta. Bonefos ,koncentrát pro infuzní roztok obsahuje v jedné dávce 53 mg sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří mají dietu s kontrolovaným příjmem sodíku. V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“)

týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny

femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podávání s jinými bisfosfonáty je kontraindikováno. Klodronát může způsobit renální dysfunkci, používá-li se současně s nesteroidními antirevmatiky (NSAID), nejčastěji s diklofenakem. Jelikož při léčbě klodronátem vzrůstá riziko hypokalcemie, je třeba postupovat opatrně, podávají-li se současně aminoglykosidy. Při současném podávání estramustin-fosfátu s klodronátem bylo zaznamenáno zvýšení sérové koncentrace estramustin-fosfátu až o 80 %.

S bivalentními ionty vytváří klodronát špatně rozpustné komplexy. Proto nemá být klodronát intravenózně podán s roztoky obsahujícími bivalentní kationty (např. Ringerův roztok). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

4.6.1 Fertilita Ve studiích na zvířatech klodronát nezpůsobil fetální poškození, ale velké dávky snížily fertilitu samců. Klinické údaje o účinku klodronátu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Použití klodronátu v těhotenství a během kojení viz body 4.6.2 a 4.6.3. 4.6.2 Těhotenství I když u zvířat klodronát proniká placentární bariérou, není známo, zda proniká do lidského plodu. Mimoto není známo, zda může klodronát poškodit plod či nepříznivě ovlivnit reprodukční schopnost u lidí. O použití klodronátu u těhotných žen existují jen omezené údaje. Použití přípravku Bonefos se nedoporučuje během těhotenství a u fertilních žen, které nepoužívají účinnou antikoncepci. 4.6.3 Kojení Není známo, zda je klodronát u lidí vylučován do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě však není možno vyloučit. Při léčbě přípravkem Bonefos je třeba kojení přerušit/ukončit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou známy. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem, který je obvykle mírný a častěji k němu dochází v souvislosti s léčbou vyššími dávkami. V randomizované placebem kontrolované klinické studii zkoumající prevenci rozvoje kostních metastáz u primárního karcinomu prsu bylo hodnoceno z hlediska bezpečnosti 1079 pacientů a jediným nežádoucím účinkem, který se významně častěji vyskytoval u pacientů léčených klodronátem (1600 mg denně po 2 roky) oproti pacientům v placebo skupině, byl mírný průjem. V randomizované placebem kontrolované studii s 5592 pacienty ve věku 75 let a více, kterým bylo podáváno 800 mg klodronátu denně po dobu 3 let jako prevence osteoporotických zlomenin se ve zvýšené míře oproti placebu vyskytovaly průjem, nauzea a zvracení. Následující nežádoucí reakce se mohou vyskytnout v souvislosti s léčbou perorální i intravenózní. Frekvence reakcí se však může lišit.

Orgánový systém

Časté ≥ 1/100 až <1/10

Vzácné≥ 1/10000 až <1/1000

Poruchy metabolismu a výživy

Asymptomatická hypokalcemie

Symptomatická hypokalcemie, Zvýšení hladiny parathormonu

v souvislosti se sníženým sérovým kalciem Zvýšení alkalické fosfatázy v séru*

Gastrointestinální poruchy

Průjem** Nauzea** Zvracení**

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšení transamináz, obvykle ještě v rámci normálního rozmezí hodnot

Zvýšení transamináz, přesahující dvojnásobek normálních hodnot, které není spojeno s abnormální funkcí jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hypersenzitivní reakce projevující se reakcemi kůže

* u pacientů s metastatickým onemocněním se může vyskytnout v souvislosti s jaterním a kostním onemocněním ** obvykle mírné Nežádoucí účinky hlášené po zavedení přípravku na trh (postmarketingové zkušenosti)

Poruchy oka

Během postmarketingového sledování byla při používání Bonefosu hlášena uveitida. U ostatních bisfosfonátů byly hlášeny následující nežádoucí účinky: konjunktivitida, episkleritida a skleritida. Konjunktivitida byla při používání Bonefosu hlášena pouze u jednoho pacienta, který byl současně léčen jiným bisfosfonátem. Do této doby nebyla episkleritida ani skleritida při používání Bonefosu hlášena (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Zhoršení respiračních funkcí u pacientů s astmatem citlivým na kyselinu acetylosalicylovou. Hypersenzitivní reakce se projevila jako respirační porucha.

Poruchy ledvin a močových cest

Zhoršení renálních funkcí (zvýšení sérového kreatininu a proteinurie), těžké poškození ledvin, zvláště po rychlé intravenózní infuzi vysokých dávek klodronátu (dávkovací schéma viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání / Pacienti s renální insuficiencí). Ojediněle byly hlášeny případy renálního selhání, ve vzácných případech s fatálním koncem, zvláště při současném podávání nesteroidních antirevmatik, nejčastěji diklofenakem.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Byly hlášeny jednotlivé případy osteonekrózy čelisti, zejména u pacientů, kteří byli léčeni amino-bisfosfonáty jako zoledronát a pamidronát (viz také bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití. U pacientů používajících Bonefos byly hlášeny silné bolesti kostí,

kloubů a/nebo svalů. Nicméně tato hlášení nebyla četná a v randomizované studii kontrolované placebem nebyl žádný zřejmý rozdíl mezi pacienty léčenými Bonefosem a placebem. Nástup příznaků kolísá od dnů po několik měsíců po začátku používání Bonefosu. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná): Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru. Tyto nežádoucí účinky nebyly pro Bonefos dosud hlášeny (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů) (viz také bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Pro popis určitých reakcí, jejich synonym a příbuzných stavů jsou použity nejvhodnější termíny dle MedDRA. Termíny nežádoucích účinků uvedené v bodu 4.8 Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle MedDRA verze 8.1. 4.9 Předávkování

Příznaky

Po intravenózním podání vysokých dávek klodronátu bylo zaznamenáno zvýšení sérového kreatininu a poruchy funkce ledvin.

Léčba

Léčba předávkování by měla být symptomatická. Vždy je třeba zajistit dostatečnou hydrataci, sledovat renální funkce a hladinu kalcia v séru. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty ATC kód M05BA02 Klodronát je chemicky definován jako bisfosfonát a je analogem přírodního pyrofosfátu. Bisfosfonáty mají silnou afinitu k mineralizovaným tkáním, jakou je kost. In vitro inhibují precipitaci fosforečnanu vápenatého, blokují jeho přeměnu na hydroxyapatit, zpomalují agregaci krystalů hydroxyapatitu do větších krystalů a zpomalují disoluci těchto krystalů. Nejvýznamnějším mechanismem působení klodronátu je však jeho inhibiční efekt na osteoklastickou kostní resorpci. Klodronát inhibuje kostní resorpci indukovanou různými způsoby. U rostoucích potkanů způsobuje inhibice kostní resorpce navozená vysokými dávkami klodronátu rozšíření metafýz dlouhých kostí. U potkanů po ovariektomii je kostní resorpce inhibována již při dávce 3 mg/kg podávané podkožně jednou týdně. Ve farmakologických dávkách klodronát zabraňuje oslabení pevnosti kosti. Farmakologická účinnost klodronátu byla prokázána na různých typech předklinických experimentálních modelů osteoporózy, včetně estrogenové deficience. Prokázalo se, že klodronát inhibuje v závislosti na dávce kostní resorbci bez škodlivého účinku na mineralizaci či jiné vlastnosti kosti. Klodronát inhibuje kostní resorpci i při experimentální renální osteodystrofii.

Schopnost klodronátu inhibovat kostní resorpci u člověka byla potvrzena histologickými, kinetickými a biochemickými studiemi. Nicméně přesné mechanismy inhibice kostní resorpce nejsou zcela známy. Klodronát snižuje aktivitu osteoklastů, snižuje sérovou koncentraci kalcia a vylučování kalcia a hydroxyprolinu močí. U pre- i postmenopauzálních žen s rakovinou prsu, brání klodronát ztrátě kostní hmoty v proximální části femuru a bederní páteři. Při používání samotného klodronátu v dávkách inhibujících kostní resorpci nebyl pozorován vliv na normální kostní mineralizaci. U pacientů s karcinomem prsu a mnohočetným myelomem byl pozorován pokles rizika vzniku fraktur. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce a eliminace

Vazba klodronátu na plasmatické proteiny je nízká, distribuční objem je 20 - 50 litrů. Eliminace klodronátu z krevního séra je charakterizována dvěma zřetelně odlišnými fázemi: distribuční fází s poločasem přibližně 2 hodiny a druhou eliminační fází, která je velmi pomalá, protože klodronát je pevně navázán na kost. Klodronát se vylučuje převážně ledvinami. Okolo 80 % absorbovaného klodronátu se objeví v moči během několika následujících dnů. Klodronát navázaný na kost (okolo 20 % absorbovaného množství) se vylučuje pomaleji a renální clearance představuje přibližně 75 % plasmatické clearance.

Charakteristika u pacientů

Protože se klodronát váže na kost, není zcela jasný vztah mezi koncentrací klodronátu v plasmě nebo krvi a terapeutickou aktivitou a výskytem nežádoucích účinků. Mimo renální insuficienci, která snižuje renální clearance klodronátu, není jeho farmakokinetika ovlivněna žádným známým faktorem vztahujícím se k věku, k metabolismu léčiv, nebo k jiným patologickým stavům. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Studie s jednotlivými dávkami na myších a potkanech poskytly následující hodnoty LD50: Perorální aplikace

více než 3 600 mg/kg (myš)

2 200 mg/kg (potkan)

Intravenózní aplikace

160 mg/kg (myš)

120 mg/kg (potkan)

U myší a potkanů zahrnovaly klinické známky akutní toxicity sníženou motorickou aktivitu, křeče, bezvědomí a dušnost. Pro mini-prasata byla intravenózní dávka 240 mg/kg toxická po dvou až třech infuzích.

Systémová tolerance

Studie toxicity po opakovaném podání trvající od dvou týdnů do dvanácti měsíců byly provedeny na potkanech a mini-prasatech. Pouze několik zvířat při všech těchto studiích uhynulo. Intravenózní podání bylo pro potkany letální při denní dávce 140 a 160 mg/kg po jednom až sedmi dnech. U mini-prasat intravenózní denní dávka 80 mg/kg způsobila po 7 - 13

dnech zvracení a celkovou slabost před uhynutím. Při perorálním podání denní dávky 800 mg/kg mini-prasatům a 100 - 480 mg/kg potkanům nebyla zaznamenána žádná mortalita související s testovanou látkou. Ve studiích toxicity byl pozorován účinek klodronátu na tyto orgány (pozorované změny jsou uvedeny v závorce): kost (skleróza způsobená farmakologickým účinkem klodronátu), zažívací ústrojí (podráždění), krev (lymfopenie, účinek na hemostázu), ledviny (dilatace tubulů, proteinurie) a játra (zvýšení sérových transamináz).

Reprodukční toxicita

Ve studiích na zvířatech klodronát nezpůsobil poškození plodu, ale vysoké dávky snížily plodnost samců. Po měsíci subkutánního podávání klodronátu novorozeným potkanům, byly pozorovány skeletální změny připomínající osteopetrózu. Tyto změny souvisejí s farmakologickými účinky klodronátu.

Genotoxický potenciál, tumorogenita

U klodronátu se neprojevila žádná genotoxicita. Studie na myších a potkanech neprokázaly kancerogenní efekt. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Chemická a fyzikální stabilita po naředění do infuzního roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 15-25°C. Z mikrobiologického hlediska je však přípravek nutno použít ihned po naředění. Není-li přípravek použit okamžitě, je za dobu a způsob uchovávání plně zodpovědný uživatel. Tato doba však nesmí překročit 24 hodin při teplotě 2 – 8 0C. Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 0C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

6.5 Druh obalu a velikost balení Průhledné skleněné ampule v plastickém pouzdře, krabička. Velikost balení: 5 ampulí o obsahu 5 ml 1 ampule o obsahu 25 ml 4 ampule o obsahu 25 ml 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Viz také bod 4.2 Dávkování a způsob podání. Klodronát se podává jako intravenózní infuze 1 ampule o objemu 5 ml zředěná buď v 500 ml fyziologického roztoku (chlorid sodný 9 mg/ml) nebo v 5 % roztoku glukózy (50 mg/ml). Při druhé možnosti dávkování (1500 mg denně) se obsah 5 ampulí (celkem 25 ml) nebo obsah jedné 25 ml ampule zředí v 500 ml roztoku chloridu sodného 9 ml/ml nebo glukózy 50 mg/ml. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Bayer OY Pansiontie 47 20210 Turku Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/094/89–S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 9.11.1989 / 1.12.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 17.10.2012

1

OZNAČENÍ NA OBALU ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bonefos Koncentrát pro infuzní roztok Dinatrii clodronas 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ml koncentrátu obsahuje dinatrii clodronas tetrahydricus 75 mg, což odpovídá dinatrii clodronas

60 mg

Jedna ampule 5 ml obsahuje: dinatrii clodronas 300 mg

Jedna ampule 25 ml obsahuje: dinatrii clodronas 1500 mg 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l, voda na injekci

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok Ampule 5x5 ml Ampule 25 ml Ampule 4x25 ml 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

2

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chemická a fyzikální stabilita po naředění do infuzního roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin

při teplotě 15-25°C. Z mikrobiologického hlediska je však přípravek nutno použít ihned po

naředění. Není-li přípravek použit okamžitě, je za dobu a způsob uchovávání plně zodpovědný

uživatel. Tato doba však nesmí překročit 24 hodin při teplotě 2 – 8 0C.

Uchovávejte při teplotě do 30 0C. Chraňte před mrazem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Bayer OY

Pansiontie 47

20210 Turku

Finsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 44/094/89-S/C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č. š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ

Intravenózní podání.

Přípravek musí být před podáním zředěn. 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU Injekční lahvička 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ

Bonefos Koncentrát pro roztok Dinatrii clodronas 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

60 mg/ml 5 ml (25 ml) 6.

JINÉ

Před použitím naředit!