Příloha č. 1b k opravě rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls15094/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Binabic 150 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje bicalutamidum 150 mg.

Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 188,0 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Popis přípravku: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 10,5 mm, na jedné

straně půlící rýha.

Půlící rýha má pouze usnadnit dělení pro snazší polykání, nikoli za účelem dělení dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Binabic 150 mg je indikován buď jako samostatná léčba nebo jako adjuvantní

léčba po radikální prostatektomii nebo primární radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým

karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělí muži včetně starších pacientů: jedna potahovaná tableta 150 mg jednou denně.

Tabletu lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Způsob podání: perorální. Doporučuje se spolknout tabletu celou a po polknutí zapít

tekutinou.

Přípravek Binabic by měl být bez přerušení užíván minimálně po dobu 2 let nebo do

progrese onemocnění.

Děti a dospívající: Přípravek Binabic není určen k léčbě dětí a dospívajících

Poškození ledvin: Úprava dávkování u pacientů s poškozenou funkcí ledvin není nutná.

Dosud neexistují žádné zkušenosti s podáváním bikalutamidu u pacientů se závažným

poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.4 ).

Poškození jater: U pacientů s mírným poškozením jaterních funkcí není zapotřebí úprava

dávkování. U pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením jaterních funkcí může

docházet ke zvýšenému hromadění léčivé látky (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Binabic150mg je kontraindikován u žen, dětí a dospívajících.

Binabic 150mg je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na léčivou látku

nebo kteroukoli pomocnou látku v přípravku obsaženou.

Přípravek Binabic 150mg nesmí být podáván současně s terfenadinem, astemizolem anebo

cisapridem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíBikalutamid je metabolizován převážně v játrech. Výsledky klinického výzkumu ukazují,

že vylučování bikalumatidu u pacientů se těžkým poškozením jaterních funkcí může být

zpomaleno, což může vést ke zvýšenému hromadění přípravku v organizmu. Proto

pacientům se středně těžkým nebo těžkým poškozením jater je při léčbě bikalutamidem

zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost. Závažné jaterní změny byly při léčbě přípravkem

Binabic 150 mg pozorovány vzácně (viz bod 4.8.). V těchto případech je nutné léčbu

přerušit.

Měla by být prováděna opakovaná kontrolní vyšetření, tak aby byly včas odhaleny případné

změny jaterních funkcí.

Změny se ve většině případů vyskytovaly v průběhu prvých 6 měsíců léčby bikalutamidem.

Vzhledem k tomu, že dosud neexistují žádné zkušenosti s podáváním bikalutamidu u

pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), bikalutamid

by měl být podáván těmto pacientům pouze se zvýšenou opatrností.

U pacientů s onemocněním srdce se doporučují opakovaná kontrolní vyšetřeních kardiálních

funkcí.

V případě prokazatelné progrese onemocnění při léčbě bikalutamidem, včetně zvýšení

hodnot PSA, by mělo být zváženo ukončení jeho dalšího podávání.

Přípravek Binabic 150mg obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými

poruchami s nesnášenlivostí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí

glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že D-izomer bikalutamidu působí především jako

inhibitor CYP3A4, se slabším inhibičním účinkem na aktivitu izoenzymů CYP2C9,

CYP2C19 a CYP2D6.

Ačkoliv ve studiích in vitro bylo pozorováno, že bikalutamid má schopnost inhibovat

cytochrom 3A4, výsledky mnoha klinických studií ukázaly, že rozsah inhibice cytochromu

P450 zřejmě není klinicky významný.

Nicméně pro přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou metabolizovány

v játrech, může být inhibice CYP 3 způsobená bikalutamidem klinicky významná.. Z tohoto

důvodu je kontraindikováno podávání bikalutamidu současně s terfenadinem, astemizolem a

cisapridem.

Zvýšené opatrnosti je zapotřebí při současném podávání bikalutamidu s cyklosporinem

anebo inhibitory kalciových kanálů. Pokud dojde k projevům zvýšeného účinku nebo

navýšení nežádoucích účinků těchto látek, je zapotřebí snížit jejich dávkování. U pacientů

užívajících cyklosporin se doporučuje pečlivá kontrola jeho plazmatických hladin a

klinického stavu pacienta při zahájení a při ukončení léčby bikalutamidem.

Při současném podávání bikalutamidu s léky, které mohou inhibovat oxidační pochody

v játrech, například ketokonazolem nebo cimetidinem, je zapotřebí zvýšené opatrnosti..

Inhibice oxidačních pochodů by mohla zvýšit plazmatické hladiny bikalutamidu, což by

teoreticky mohlo vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků.

Studie in vitro prokázaly, že bikalutamid může vytěsňovat warfarin (kumarinové

antikoagulans), z jeho vazby na bílkovinu. Proto se po zahájení léčby bikalutamidem u

pacientů, kteří již užívají kumarinová antikoagulancia, doporučuje pečlivá kontrola hodnot

protrombinového času.

4.6 Těhotenství a kojení

Nelze hodnotit, neboť použití přípravku u žen není povoleno.

Fertilita:

Reverzibilní porucha mužské fertility byla pozorována u samců při pokusech na zvířatech

(viz bod 5.3). Lze předpokládat, že u mužů může v průběhu léčby bikalutamidem dojít

k dočasnému snížení plodnosti či úplné neplodnosti.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie zaměřené na ovlivnění schopnosti řídit a používat stroje.

Nicméně byly občas zaznamenány závratě nebo somnolenceí (viz bod 4.8). Tito pacienti by

měli dávat zvýšený pozor

4.8 Nežádoucí účinky

Farmakologické působení bikalutamidu může vyvolávat určité nežádoucí účinky, mezi které

patří:

Klasifikace postižení podle orgánového systému

Velmi časté

(≥1/10)

Časté(≥1/100

to

<1/10)

Méně

časté

(≥1/1000 to <1/100)

Vzácné(≥1/10,000

to

<1/1000)

Velmi

vzácné

(<1/10,000)

Celkové poruchy

a

reakce v místě aplikace

Návaly horka

Astenie

Poruchy reprodukčního systému

a

prsu

Gynekomastie a citlivost prsů.

Tyto

obtíže lze

omezit

současně provedenou kastrací.Většina pacientů užívajících bikalutamid 150

mg

v monoterapii

udává

gynekomastii anebo bolestivost prsů.

Jako

závažné byly tyto

NÚ

v klinických studiích hodnoceny u zhruba

5%

pacientů. Gynekomastie

může

přetrvávat i po ukončení léčby,

.

obzvláště

u

pacientů s déletrvající terapií bikalutamidem

Poruchy kůže a

podkožní

tkáně

Svědění

Suchá kůže

Gastrointesti-nální poruchy

PrůjemNauzea

Zvracení

Poruchy jater a

žlučových

cest

Jaterní změny (zvýšené hladinytransamináz, bilirubinemie, cholestáza a žloutenka), hepatomegalie.Tyto poruchy jsou

jen

zřídka závažné, obvykle jsou přechodné, upraví

se

nebo se zlepší spontánně při pokračující léčbě

nebo

jejím přerušení. (viz bod 4.4)

Selhání jater se vzácně objevilo

u

pacientů léčených bikalutamidem. Nebyla

však

s jistotou prokázána příčinná souvislost. Nicméně

se

doporučuje opakovaná kontrola jaterních funkcí v průběhu léčby (viz bod 4.4)

Respirační, hrudní

a

mediastinální poruchy

Intersticiální pneumonitida

Poruchy ledvin

a

močových cest

Haematurie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzi-tivní reakce včetně angio-neurotického edému a

kopřivky

Psychiatrické poruchy

Deprese

V klinických studiích se při léčbě bikalutamidem samotným nebo v kombinaci s/bez analogů LHRH vyskytly ještě následující nežádoucí účinky (Tabulka 1b):

Klasifikace postižení podle orgánového systému

Velmi časté

(≥1/10)

Časté(≥1/100

to

<1/10)

Méně

časté

(≥1/1000

to

<1/100)

Vzácné(≥1/10,000

to

<1/1000)

Velmi vzácné (<1/10,000)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Snížené libido, poruchy erekce, impotence

Celkové poruchy

a

reakce v místě aplikace

Otoky, nespecifické bolesti, bolesti

v

oblasti pánve, zimnice

Bolesti břicha, na hrudi,,hlavy, zad,krku,

Poruchy kůže a

podkožní

tkáně

Vyrážka

,

pocení, hirsutismus

Alopecie

Gastrointesti-nální poruchy

Zácpa

Sucho v ústech, dyspepsie flatulence

Poruchy nervového systému

Závratě, nespavost

Somnolence

Poruchy metabolismu a výživy

Přibývání na váze, diabetes mellitus

Nechutenství, Hyperglykemie, Váhový úbytek

Poruchy krve a lymfatického systému

Anemie

Trombocyto-penie

Poruchy ledvin

a

močových cest

Nykturie

Respirační, hrudní

a

mediastinální poruchy

Dyspnoe

Srdeční poruchy

Srdeční selhání, angina pectoris, poruchy vedení včetně prodloužení intervalu PR a

QT,

arytmie

a

nespecifické změny

na

EKG

4.9 Předávkování

Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování. Vzhledem k tomu, že bikalutamid patří k

anilidovým sloučeninám, existuje teoretické riziko vzniku methemoglobinemie.

Methemoglobinemie byla pozorována při předávkování u pokusných zvířat. V případě

vzniku methemoglobinemie v důsledku akutního předávkování bikalutamidem by pacient

mohl být cyanotický. Neexistuje žádné specifické antidotum, léčba případného

předávkování by měla být symptomatická. Dialýza nemusí být účinná vzhledem k tomu, že

bikalutamid vykazuje vysokou míru vazby na bílkoviny a v moči se jako volný a nezměněný

nenachází. Je indikována celková podpůrná léčba s častou kontrolou základních životních

funkcí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a přébuzná léčiva, antiandrogeny.

ATC skupina: L02BB03

Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže

se na androgenní receptory, bez schopnosti aktivovat expresi genů, a tím inhibuje

androgenní stimulaci. Výsledkem inhibice je regrese nádorů prostaty. Přerušení léčby

bikalutamidem může u některých pacientů vést ke vzniku syndromu z vysazení

antiandrogenu.

Bikalutamid je racemát jehož antiandrogenní účinek je téměř výlučně spojen s jeho (R)-

enantiomerem.

Bikalutamid 150 mg byl hodnocen v léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX,

M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastazujícím

karcinomem. V rámci hodnocení byla provedena sdružená analýza 3 placebem

kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem s 8113 pacienty, u kterých

byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba po

radikální prostatektomii nebo radioterapii (primární megavoltážní ozařování zevním

zdrojem).

Medián sledování pacientů ve studiích byl 7,4 roku. Při léčbě bikalutamidem vykazovalo

progresi onemocnění 27,4% pacientů ve srovnání s 30,7% v případě pacientů léčených

placebem.

Snížení rizika progrese onemocnění bylo prokazatelné napříč všemi podskupinami pacientů

s tím, že největší prospěch z léčby vykazovali pacienti s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie až doby, dokud se neobjeví příznaky progrese choroby.

Při sledování s mediánem 7,4 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou 22,9% (HR=0.99; 95% CI 0.91 to1.09). Některé trendy však byly zjevné při analýze podskupin.

Přehled výsledků hodnocení přežití bez progrese onemocnění (PFS) a celkové doby přežití

(OS) jsou shrnuty v následujících tabulkách č.2a, 2b.

Tabulka č.2a Přehled hodnocení přežití bez progrese onemocnění u pacientů s lokálně

pokročilým onemocněním podle podskupin léčby

Analyzovanápopupalce

Počet progresí (%) při

léčbě

bikalutamidem

Počet progresí (%) při léčbě placebem

Index

rizika

progrese

(95%

CI)

Pouze sledování

193/335 (57,6)

222/322 (68,9)

0,60 (0,49-0,73)

Radioterapie

66/161 (41,0)

86/144 (59,7)

0,56 (0,40-0,78)

Radikální prostatektomie

179/870 (20,6)

213/849 (25,1)

0,75 (0,61-0,91)

Tabulka č.2b Přehled hodnocení celkového přežití u pacientů s lokálně pokročilým

onemocněním podle podskupin léčby

Analyzovaná popupalce

Počet úmrtí (%) při léčbě bikalutamidem

Počet úmrtí (%) při léčbě placebem

Index

rizika

úmrtí (95% CI)

Pouze sledování

164/335 (49,0)

183/322 (56,8)

0,81 (0,66-1,01)

Radioterapie

49/161 (30,4)

61/144 (42,4)

0,65 (0,44-0,95)

Radikální prostatektomie

137/870 (15,7)

122/849 (14,4)

1,09 (0,85-1,39)

U pacientů s lokalizovaným onemocněním, léčených samotným bikalutamidem, nebyl

zjištěn žádný významný rozdíl v době přežití bez progrese onemocnění. Navíc zde byl

naznačena možnost negativního dopadu na celkovou dobu přežití (HR=1,16; 95% CI 0,99-

1,37) U této skupiny pacientů, ve světle uvedených výsledků, není poměr hodnocení přínosu

a rizika léčby příznivý.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebyl zjištěn žádný klinicky

významný vliv potravy na biologickou dostupnost bikalutamidu.

(S)-enantiomer bikalutamidu je vylučován rychle ve srovnání s jeho (R)-enantiomerem.

Poločas plazmatické eliminace (R)-enantiomeru iní přibližně 1 týden.

Při déletrvajícím podávání bikalutamidu je vrcholová plasmatická koncentrace

antiandrogenně působícího (R)-enantiomeru přibližně desetinásobná ve srovnání

s koncentrací po jednorázovém podání 50 mg bikalutamidu.

Dávkování bikalutamidu 150mg denně navodí ustálenou koncentraci (R)-enantiomeru

v hodnotě 22 µg/ml, přičemž ustáleného stavu je s ohledem na plasmatický poločas (R)-

enantiomeru dosaženo zhruba po 1 měsíci léčby.

Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivněna věkem, poškozením ledvin ani mírným či

středně těžkým poškozením jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkým poškozením jater

je vylučování (R)-enantiomeru z plasmy zpomaleno. .

Bikalutamid se z velké míry váže na bílkoviny: (racemát z 96 %, (R)-enantiomer z více než

99 %) a je cestou oxidace a glukuronidace rozsáhle metabolizován: Jeho metabolity jsou

přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí.

V semeni mužů, kteří užívali bikalutamid v dávce 150mg, byla zjištěna průměrná

koncentrace (R)-enantiomeru v hodnotě 4,9 g/ml. Množství bikalutamidu, která se

případně může při pohlavním styku přenést na ženu, je malé a pohybuje se okolo 0,3 g/kg,

což je menší než množství nezbytné pro vyvolání změn u potomků laboratorních zvířat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bikalutamid působí jak u experimentálních zvířat, tak u lidí jako čistý a účinný antagonista

androgenních receptorů. Hlavním druhotným farmakologickým účinkem je indukce CYP450

dependentních jaterních oxidáz se smíšenou funkcí. Avšak enzymatická indukce zjištěná u

zvířat, nebyla u lidí prokázána.. Změny v cílových orgánech u zvířat jsou zjevně spojeny

s primárním a sekundárním farmakologickým účinkem bikalutamidu. K těmto změnám patří

involuce androgen-dependentních tkání, folikulární adenomy štítné žlázy, hyperplazie,

neoplazie nebo karcinom jaterních a Leydigových buněk, poruchy pohlavní diferenciace u

samčího potomstva anebo reverzibilní samčí fertility. Žádný z těchto účinků zjištěných

v rámci preklinického hodnocení nemá prokazatelně vztah ke klinické léčbě pacientů

s pokročilým karcinomem prostaty.

Atrofie semenotvorných kanálků patří k očekávaným účinkům antiandorgenů a byla

pozorována u všech zkoumaných živočišných druhů. Ve studii hodnotící toxicitu

bikalutamidu došlo k úplnému zotavení testikulární atrofie, vyvolané u pokusných potkanů

12 měsíčním podáváním bikalutamidu, po 24 týdnech od ukončení léčby. V reprodukčních

studiích bylo funkční zotavení patrné již 7 týdnů po ukončení 11 týdenního podávání.

Období snížené plodnosti či úplné neplodnosti lze předpokládat při léčbě bikalutamidem i

u mužů.

Preklinické genotoxické studie neprokázaly žádné riziko mutací vyvolaných bikalutamidem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktózy,

Povidon 25

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

Potahová soustava Opadry OY-S-9622 bílá:

Hypromelóza (E464)

Kysličník titaničitý (E171)

Propylenglycol)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistr,,krabička,

Velikost balení: 28 a 30 potahovaných tablet v jedné krabičce.

Na trhu nemusí být dostupné všechny velikostní typy balení.

6.6. Zvláštní opatření pro zacházení s přípravkem a pro jeho likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.

Nevyužité množství přípravku a odpadový materiál by měly být zlikvidovány v souladu

s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ONCOGENERIKA Sp. z.o.o5/7 Krzywickiego Street02-078 Warsaw, Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/570/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17.12.2008

10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

13.4.2011