Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls1118855/2008, sukls159030/2008

Příbalová informace: informace pro pacienta

Azaprine 25 mg Azaprine 50 mg

Potahované tablety

azathioprinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékař nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci

Co naleznete v této příbalové informaci 1.

Co je přípravek Azaprine a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Azaprine užívat

3.

Jak se přípravek Azaprine užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Azaprine uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Azaprine a k čemu se používá Přípravek Azaprine potlačuje imunitní reakce organismu, a proto se používá hlavně jako imunosupresivum. Přípravek Azaprine se používá k potlačení imunitních reakcí buď samostatně nebo v kombinaci s jinými přípravky a s dalšími léčebnými postupy, které ovlivňují imunitní reakce. Azathioprin v kombinaci s kortikosteroidy a dalšími léky či léčebnými postupy je užíván pacienty po transplantacích (ledvin, srdce, jater) a dále pacienty s těžkými formami kloubního revmatismu, systémovým lupus erythematodes (choroba projevující se nejčastěji horečkou, kožními projevy, záněty kloubů, záněty ledvin a postižením jiných orgánů), se zánětlivými onemocněními kloubů (revmatoidní artritis), s krevními nemocemi (idiopatická trombopenická purpura, autoimunní hemolytická anémie) a s některými záněty jater, které jsou způsobeny složkami vlastního organismu. Přípravek mohou užívat dospělí, děti a mladiství. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Azaprine užívat Neužívejte přípravek Azaprine:

- jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na azathioprin, 6-merkaptopurin nebo na

kteroukoliv další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)

- během těhotenství a kojení Upozornění a opatření Přípravek se musí podávat opatrně při jaterních poruchách, při zánětlivém onemocnění jater a stavu po proběhlém zánětu, při městnání žluči (cholestáze) a při poruchách krvetvorby. Pacientům s projevy ledvinového selhávání upraví dávkování lékař. Během léčby budete muset v pravidelných intervalech podstoupit vyšetření krevního obrazu. Další léčivé přípravky a přípravek Azaprine Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala nebo které možná budete užívat. Účinnost přípravku Azaprine zvyšují látky používané k léčbě dny (allopurinol, oxipurinol, thiopurinol). Následující léčivé látky mohou v kombinaci s přípravkem Azaprine zvýšit riziko vzniku útlumu kostní dřeně:

- látky s protizánětlivými účinky (indometacin) - látky používané k léčbě revmatických onemocnění (penicilamin) - co-trimoxazol (používaný k léčbě některých bakteriálních infekcí) - kaptopril (patřící mezi ACE inhibitory používané k léčbě vysokého krevního tlaku) - cimetidin (používaný k léčbě žaludečních vředů).

Zvláštní opatrnost je nutná při užívání přípravku Azaprine s warfarinem (lék na předcházení vzniku krevních sraženin), aminosalicyláty (mesalazin, olsalazin, sulfasalazin, které se používají k léčbě chronických zánětů trávicího systému) a při očkování živými vakcínami. Těhotenství a kojení Pro podání přípravku během těhotenství a kojení musejí být zvlášť závažné důvody. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Při používání tohoto přípravku nebylo zjištěno negativní ovlivnění činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů. Důležité informace o některých složkách přípravku Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat. 3. Jak se přípravek Azaprine užívá Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Dospělí a děti užívají obvykle dávku 1-3 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Velikost dávky i doba léčby závisí na závažnosti onemocnění a na reakci pacienta. Účinek se může projevit až po několika dnech nebo týdnech. V případě dobré snášenlivosti přípravku Azaprine může být léčba dlouhodobá. Nedojde-li však do 3 měsíců ke zřejmému zlepšení stavu, léčba se přeruší.

Dávkování u transplantovaných dospělých, mladistvých i dětských pacientů záleží na zvoleném léčebném režimu. První den léčby se může podat celodenní dávka až 5 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta. Udržovací dávka se pohybuje v rozmezí 1 až 4 mg/kg tělesné hmotnosti denně a upravuje se podle klinického stavu pacienta a krevního obrazu. Pacientům ve vyšším a pokročilém věku dávku upraví lékař. Při užívání přípravku Azaprine může někdy dojít k nechutenství nebo zvracení, proto je vhodné jeho užití po jídle nebo před spaním. Jestliže jste užil(a) více přípravku Azaprine, než jste měl(a) Poraďte se s lékařem. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Azaprine Poraďte se s lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Byly hlášeny tyto nežádoucí účinky: Velmi časté ( 1/10): útlum funkce kostní dřeně, snížení počtu bílých krvinek, u pacientů po transplantaci virové, plísňové a bakteriální infekce Časté ( 1/100, <1/10): snížení počtu krevních destiček, nevolnost (vzniku nevolnosti lze předcházet užíváním tablet po jídle) Méně časté ( 1/1000 a <1/100): u pacientů s jinou indikací podávání než transplantace (viz velmi časté NÚ) virové, plísňové a bakteriální infekce, anémie (chudokrevnost), pankreatitida (zánět slinivky břišní), městnání žluči (cholestáza) a zhoršení jaterních testů, reakce přecitlivělosti (vyrážky, zčervenání kůže, bolesti svalů a kloubů, poruchy funkce ledvin (únava, otok dolních končetin, častější močení, pocit žízně, nechutenství až zvracení) a snížení krevního tlaku). Vzácné ( 1/10 000 a do 1/1000): nádory (krevní, kožní, pojivové tkáně, děložního čípku), určité typy poruchy krvetvorby (agranulocytóza, pancytopenie, aplastická anémie, megaloblastová anémie, erytroidní hypoplazie), u transplantovaných pacientů kolitida, divertikulitida (záněty střev), perforace střeva, život ohrožující poškození jater, ztráta vlasů, těžký průjem (u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním) Velmi vzácné (< 1/10 000 včetně jednotlivých hlášených případů): zánět plicní tkáně, zánětlivé onemocnění kůže a sliznic (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza)

Při případném výskytu nežádoucích účinků nebo jiných neobvyklých reakcí se o dalším užívání přípravku poraďte s lékařem. Při výskytu známek přecitlivělosti přestaňte okamžitě přípravek užívat a vyhledejte neprodleně lékaře. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci 5. Jak přípravek Azaprine uchovávat Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použit. do: „. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace Co přípravek Azaprine obsahuje

- Léčivou látkou je azathioprinum 25 mg nebo 50 mg v 1 potahované tabletě. - Pomocnými látkami jsou: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl

karboxymetylškrobu (typ A), polysorbát 80, předbobtnalý škrob, povidon 40, magnesium-stearát, potahová soustava Opadry 02G56674 hnědá (Azaprine 25 mg), potahová soustava Opadry YS-IR 7006 bezbarvá (Azaprine 50 mg).

Jak přípravek Azaprine vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Azaprine 25 mg: kulaté, oranžově-hnědé, bikonvexní potahované tablety, z jedné strany vyryto AZ25 Přípravek Azaprine 50 mg: kulaté, světle žluté, bikonvexní potahované tablety, z jedné strany vyryto AZ50 Velikost balení: 28, 30, 56, 60, 100 tablet Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Teva Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, č.p. 305, 747 70 Opava, Komárov, Česká republika. Tato příbalová informace byla naposledy revidována 11.4.2012

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls1118855/2008, sukls159030/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Azaprine 25 mg Azaprine 50 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Azaprine 25 mg: Azathioprinum 25 mg v 1 potahované tabletě. Azaprine 50 mg: Azathioprinum 50 mg v 1 potahované tabletě. Pomocné látky: monohydrát laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Azaprine 25 mg: kulaté, oranžově-hnědé, bikonvexní potahované tablety, z jedné strany vyryto AZ25 Azaprine 50 mg: kulaté, světle žluté, bikonvexní potahované tablety, z jedné strany vyryto AZ50 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Přípravek Azaprine se používá k potlačení imunitních reakcí, a to buď samostatně, nebo častěji v kombinaci s jinými léky a dalšími léčebnými postupy, které ovlivňují imunitní reakce (zejména v kombinaci s kortikosteroidy). Účinek azathioprinu se dostaví až po týdnech či měsících užívání a může vést ke snížení dávek kortikosteroidů a tím ke snížení nežádoucích účinků vyvolaných vysokými dávkami a dlouhodobým užíváním kortikosteroidů. V kombinaci s kortikosteroidy, dalšími léky a léčebnými postupy je azathioprin indikován k prevenci rejekce transplantovaných orgánů (ledvin, srdce, jater). U pacientů po transplantaci ledvin se rovněž používá ke snížení potřebných dávek kortikosteroidů. Přípravek Azaprine se v kombinaci s kortikosteroidy, dalšími léky a léčebnými postupy používá u těchto dalších onemocnění: pokročilé stadium revmatoidní arthritis, systémový lupus erythematodes, dermatomyositis a polymyositis, autoimunní chronická aktivní hepatitis, pemfigus vulgaris, polyarteritis nodosa, autoimunní hemolytická anémie, chronická refrakterní idiopatická trombocytopenická purpura.

Použití přípravku Azaprine často umožní snížení dávek kortikosteroidů nebo až jejich vysazení. 4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování Děti a dospělí Transplantace V závislosti na zvoleném režimu imunosuprese je možno podat první den léčby celodenní dávku až 5 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta a to buď v perorální, nebo intravenózní formě. Udržovací dávka se pohybuje v rozmezí 1 – 4 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně. Úprava dávkování se provádí na základě klinické účinnosti a vlivu na krvetvorbu. Ostatní indikace Iniciální dávka 1 – 3 mg/kg tělesné hmotnosti/den je postupně zvyšována podle klinické odpovědi a podle vlivu na krvetvorbu. Potřebné udržovací dávky se obvykle pohybují v rozmezí od méně než 1 mg/kg tělesné hmotnosti/den až 3 mg/kg tělesné hmotnosti/den, v závislosti na klinickém stavu a na individuální odpovědi pacienta, včetně hematologické snášenlivosti. Po dosažení léčebného účinku musí lékař uvážit, jak při zachování žádaného efektu snížit udržovací dávku na nejnižší možnou míru. Pokud se neprojeví zlepšení stavu pacienta do 3 měsíců od zahájení léčby, je nutno zvážit její ukončení. Starší pacienti S použitím azathioprinu u této skupiny pacientů je málo zkušeností. Dosavadní údaje nenaznačují, že by se při léčbě azathioprinem u starších pacientů častěji než u jiných věkových skupin vyskytovaly nežádoucí účinky. Přesto se doporučuje podávat dávky odpovídající dolní hranici doporučeného rozsahu. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat sledování hematologické odpovědi a snížit udržovací dávky na minimální dávku s klinickou odpovědí (viz bod 4.4). Pacienti s poškozením funkce ledvin a/nebo jater U pacientů s renální a/nebo hepatální insuficiencí by měly být podávány dávky odpovídající spodní hranici normálního rozsahu (viz bod 4.3 a 4.4). Způsob podání Podávání přípravku Azaprine rozděleně a po jídle redukuje možnost vzniku gastrointestinálních obtíží. 4.3. Kontraindikace

Přecitlivělost na azathioprin nebo na jinou složku přípravku. Přecitlivělost na 6-merkaptopurin může znamenat přecitlivělost i na azathioprin. Těhotenství a kojení. Léčba by neměla být zahájena u pacientek, které mohou být těhotné

nebo plánují těhotenství.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledování Podávání azathioprinu představuje potenciální nebezpečí, proto by tento přípravek měl být předepisován pouze v případech, kdy je zajištěno dostatečné sledování možných toxických účinků v průběhu terapie. Během prvních 8 týdnů léčby je nutno kontrolovat celkový krevní obraz (včetně trombocytů) každý týden. Tyto kontroly je nutno provádět častěji v případě, že jsou podávány vyšší dávky nebo je přítomno závažné jaterní či renální poškození. V pozdější fázi léčby je možno frekvenci kontrol krevního obrazu snížit, ale doporučuje se tyto kontroly provádět minimálně jednou za tři měsíce (viz bod 4.2). Pacienti léčení azathioprinem by měli být poučeni o nutnosti okamžitě informovat ošetřujícího lékaře o jakýchkoliv známkách infekce, o nadměrné tvorbě podlitin, o jakýchkoliv příznacích krvácení či jiných příznacích útlumu kostní dřeně (viz bod 4.8). Jedinci s vrozenou deficiencí enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT) mohou být neobvykle citliví na myelosupresivní působení azathioprinu a po zahájení léčby azathioprinem mohou mít sklon k rychlému útlumu funkce kostní dřeně. Tento problém může zhoršit souběžná aplikace léčivých přípravků s vlastnostmi inhibitorů TPMT, např. olsalazinu, mesalazinu či sulfasalazinu. Možný vztah mezi sníženou aktivitou TPMT a sekundární leukémií a myelodysplazií byl zaznamenán u jedinců užívajících 6-merkaptopurin (aktivní metabolit azathioprinu) v kombinaci s dalšími cytostatiky (viz bod 4.8). Doporučuje se pečlivá monitorace krevního obrazu. Renální a/nebo hepatální insuficience Byla vyslovena hypotéza, že v přítomnosti renální insuficience by mohla být toxicita azathioprinuvyšší. Kontrolované studie tuto hypotézu nepotvrdily, přesto se u pacientů s renální insuficiencí doporučuje používat dávkování na spodní hranici normálního rozmezí, velmi pečlivě sledovat hematologickou odezvu, a vyskytnou-li se projevy hematotoxicity, snížit dávkování ještě více. Vyskytnou-li se projevy hematotoxicity, má se dávkování dále snižovat. Pacientům s hepatální dysfunkcí léčeným azathioprinem je nutné věnovat zvláštní péči a pravidelně u nich kontrolovat diferenciální krevní obraz a provádět laboratorní vyšetření ukazatelů funkce jater. Protože u těchto pacientů může být narušena biotransformace azathioprinu, má se u nich dávkování snížit na spodní hranici normálního rozmezí, a vyskytnou-li se projevy hepatotoxicity nebo myelotoxicity, má se dávkování snížit ještě více. Omezené zkušenosti ukazují, že léčba azathioprinem není přínosem u pacientů s deficiencí hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferázy (s Leschovým-Nyhanovým syndromem). Z tohoto důvodu a z důvodu abnormálního metabolismu těchto nemocných nelze u nich doporučit terapii azathioprinem. Karcinogenita (viz také bod 4.8 ) U pacientů podstupujících agresivní imunosupresivní farmakoterapii se zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných maligních onemocnění, zejména karcinomu kůže. Zdá se, že riziko je více

závislé na intenzitě a délce trvání imunosuprese nežli na výběru imunosupresivního přípravku. Byla pozorována regrese non-Hodgkinského lymfomu a Kaposiho sarkomu po snížení dávky nebo ukončení imunosupresivní léčby. Pacienti léčení současně více imunosupresivními přípravky jsou ohroženi nadměrnou imunosupresí, proto by takový typ léčby měl být prováděn s co nejnižším ještě účinným dávkováním. Stejně tak jako všichni jedinci se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu kůže, měli by se pacienti léčení azathioprinem chránit před slunečním a ultrafialovým světlem oděvem a opalovacími krémy s vysokým protektivním faktorem. Je potřeba vyvarovat se současnému podání s cytostatiky nebo přípravky, které mohou mít myelosupresivní účinek (např. penicilamin) (viz bod 4.5). Infekce virem varicella zoster (viz také bod 4.8) Při podávání imunosupresiv může mít infekce virem varicella zoster (plané neštovice nebo herpes zoster) závažný průběh. Před zahájením léčby imunosupresivy je třeba zjistit, zda pacient v minulosti prodělal infekci virem varicella zoster. Ke stanovení předchozí expozice viru může být užitečné serologické testování. Pacienti, kteří neprodělali infekci virem varicella zoster, by se měli vyhýbat kontaktu s osobami, které mají plané neštovice nebo herpes zoster. Pokud je pacient exponován viru varicella zoster, musí být věnována zvláštní péče zabránění rozvoje planých neštovic nebo herpes zoster a zvážena může být pasivní imunizace varicella-zoster imunoglobulinem. Pokud je již pacient infikován virem varicella zoster, je třeba zahájit vhodnou léčbu včetně antivirové terapie a podpůrné léčby. Upozornění na některé složky přípravku Přípravek Azaprine obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Allopurinol/oxipurinol/thiopurinol - xantinoxidáza je inhibována allopurinolem, oxipurinolem a thiopurinolem, což vede ke snížení konverze biologicky aktivní kyseliny 6-thioinosinolové na biologicky neaktivní kyselinu 6-thiomočovou. Pokud je allopurinol, oxipurinol nebo thiopurinol podáván současně s 6 -merkaptopurinem (6-MP) či azathioprinem, je nutno dávky 6-MP a azathioprinu redukovat na 1/4 původních dávek. Látky blokující neuromuskulární přenos - azathioprin může potencovat účinek neuromuskulární blokády způsobený depolarizujícími látkami, jako je sukcinylcholin, a snižovat blokádu způsobenou nedepolarizujícími látkami typu tubokurarinu. Warfarin - byla popsána inhibice antikoagulačního efektu warfarinu při současném podání azathioprinu. Cytostatika/myelosupresiva - zvláštní pozornost vyžaduje aplikace azathioprinu a jiných látek,

které mohou mít myelosupresivní efekt (např. penicilamin). Totéž platí při kombinaci azathioprinu a kotrimoxazolu, kdy mohou být pozorovány hematologické odchylky. Další interakce - při současném podání azathioprinu a kaptoprilu byly rovněž pozorovány změny krevního obrazu. Uvádějí se i interakce cimetidinu a indometacinu, které mohou mít myelosupresivní efekt. Ten se podáváním azathioprinu může vystupňovat. Aminosalicyláty - in vitro bylo prokázáno, že kyselina 5-aminosalicylová (mesalazin) a její deriváty (např. olsalazin, sulfasalazin) inhibují enzym thiopurinmethyltransferázu (TPMT), a proto je při souběžné aplikaci azathioprinu s takovými léčivými přípravky nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.4). Furosemid - bylo zjištěno, že in vitro může furosemid zhoršit metabolismus azathioprinu v jaterních buňkách. Tyto poznatky však nejsou klinicky ověřeny. Vakcinace - imunosupresivní účinek azathioprinu může vést k atypické a potenciálně škodlivé odezvě na živé vakcíny. Kombinace těchto přípravků je kontraindikována. Naproti tomu účinek lyofilizovaných vakcín je nižší, jako např. účinek vakcíny hepatitidy B, což bylo pozorováno ve studiích zahrnujících více pacientů léčených kombinací s azathioprinem a kortikosteroidy. 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Fertilita Ústup chronické renální insuficience po renální transplantaci, jejíž součástí je podávání azathioprinu, je provázen zvýšením fertility příjemců transplantátu obojího pohlaví. Těhotenství Přípravek Azaprine nemá být podáván těhotným ženám nebo ženám, které mohou v blízké době otěhotnět, bez pečlivého zvážení poměru mezi rizikem pro plod a terapeutickým přínosem pro matku. Důkazy o teratogenitě azathioprinu u lidí nejsou jednoznačné. Je-li jeden z partnerů léčen azathioprinem, je třeba (stejně jako při každé jiné cytotoxické farmakoterapii) doporučit náležitá kontracepční opatření. Při užívání azathioprinu v době těhotenství, a to zejména v kombinaci s kortikosteroidy, byly hlášeny případy předčasných porodů a nízké porodní hmotnosti. Dále byly též zaznamenány případy spontánních potratů při užívání azathioprinu jedním z partnerů. Po podání azathioprinu matce byl ve fetální krvi a v plodové vodě zjištěn v nízkých koncentracích azathioprin a/nebo jeho metabolity. U části novorozenců, jejichž matky po celou dobu gravidity užívaly azathioprin, byla hlášena leukopenie a/nebo trombocytopenie. Během gravidity je nutné zvlášť pečlivě sledovat hematologické parametry. Kojení U matek užívajících azathioprin byla v kolostru a v mateřském mléce prokázána přítomnost merkaptopurinu.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při používání tohoto přípravku nebylo zjištěno negativní ovlivnění činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů. 4.8. Nežádoucí účinky K vyjádření frekvence nežádoucích účinků se užívá následující klasifikace: velmi časté 1/10; časté 1/100, <1/10; méně časté 1/1000 a <1/100, vzácné 1/10 000; velmi vzácné < 1/10 000 včetně jednotlivých hlášených případů. Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: útlum funkce kostní dřeně, leukopenie. Časté: trombocytopenie. Méně časté: anémie Vzácné: agranulocytóza, pancytopenie, aplastická anémie, megaloblastová anémie, erytroidní hypoplazie Léčebné použití azathioprinu může být provázeno útlumem funkce kostní dřeně, závislým na velikosti dávky a obvykle reverzibilním, který se projeví jako leukopenie nebo také jako anémie a trombocytopenie a vzácně jako agranulocytóza, pancytopenie a aplastická anémie. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují zejména u pacientů náchylných k projevům myelotoxicity (jako jsou pacienti s TPMT deficitem, renální nebo hepatální insuficiencí) a u pacientů, u nichž nebylo redukováno dávkování azathioprinu při současné léčbě allopurinolem. Ve spojitosti s terapií azathioprinem se vyskytly reverzibilní vzestupy hodnot průměrného objemu erytrocytů a průměrné koncentrace hemoglobinu v erytrocytech, závislé na velikosti dávky. Rovněž byly pozorovány megaloblastické změny kostní dřeně, ale těžká megaloblastová anémie a erytroidní hypoplazie jsou vzácné. Jestliže se nesníží dávkování azathioprinu při souběžné léčbě allopurinolem, může dojít k těžké myelosupresi a pancytopenii Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácně: reverzibilní pneumonie Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea* Méně časté: pankreatitis Vzácné: kolitis, divertikulitis a střevní perforace hlášené u příjemců transplantátů, těžký průjem u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním *U některých pacientů došlo po prvním podání azathioprinu k nevolnosti. Zdá se, že tomuto nežádoucímu účinku lze předcházet užíváním přípravku po jídle.

U příjemců transplantátů byly při imunosupresivní terapii hlášeny závažné komplikace, včetně kolitidy, divertikulitidy a perforace střeva. Etiologii těchto příhod se však nepodařilo jednoznačně objasnit a úlohu při nich mohla hrát vysokodávková kortikosteroidní terapie. U pacientů léčených azathioprinem pro zánětlivé střevní onemocnění byl hlášen těžký průjem, recidivující po obnovené expozici tomuto přípravku. Dojde-li při léčení těchto pacientů k exacerbaci příznaků, je nutné myslet na to, že by mohla souviset s přípravkem. U malé části pacientů léčených azathioprinem, zejména u příjemců renálních transplantátů a u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním, byla hlášena pankreatitida. Prokázat příčinnou souvislost pankreatitidy s jedním určitým léčivým přípravkem bývá obtížné, ovšem v některých případech byla spojitost s azathioprinem potvrzena obnovenou expozicí. Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácně: alopecie, fotosensitivita U řady pacientů užívajících azathioprin spolu s jinými imunosupresivy bylo popsáno vypadávání vlasů. Stav se mnohdy spontánně upravil i přes pokračující terapii. Vztah mezi alopecií a terapií azathioprinem je nejasný. Infekce a infestace Velmi časté: virové, mykotické a bakteriální infekce (transplantace)

Méně časté: virové, mykotické a bakteriální infekce (ostatní indikace) U pacientů, kteří byli léčeni azathioprinem spolu s jinými imunosupresivy, zvláště kortikosteroidy, byla pozorována zvýšená náchylnost k virovým, mykotickým a bakteriálním infekcím (včetně těžkých a atypických infekcí vyvolaných virem varicella zoster) (viz též bod 4.4 ). Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Vzácné: maligní novotvary zahrnující non-Hodgkinské lymfomy, kožní karcinomy (melanomy i nemelanotické karcinomy), sarkomy (Kaposiho sarkom i jiné sarkomy), karcinom děložního čípku in situ, akutní myeloidní leukémie a myelodysplasie(viz též bod 4.4 ). Pacienti léčení imunosupresivy, zejména příjemci transplantátu, jsou více ohroženi vznikem non-Hodgkinských lymfomů a jiných maligních onemocnění, zejména kožním karcinomem, sarkomem a karcinomem děložního čípku, proto by léčba měla být prováděna s užitím co nejnižšího ještě účinného dávkování. Zdá se, že zvýšené riziko rozvoje lymfomů u imunosuprimovaných pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s běžnou populací souvisí přinejmenším z části se základním onemocněním. Vzácně byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplasie (někdy sdružené s chromozomálními abnormalitami).

Poruchy imunitního systému Méně časté: reakce přecitlivělosti Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza Po podání azathioprinu byl popsán občasný výskyt několika různých klinických syndromů, které jsou patrně idiosynkratickými manifestacemi přecitlivělosti. K jejich charakteristickým klinickým rysům patří nespecifický pocit celkové indispozice, závratě, nauzea, vomitus, průjem, horečka, ztuhlost, exantém, vaskulitida, myalgie, artralgie, renální dysfunkce, hypotenze, hepatální dysfunkce a cholestáza (viz Poruchy jater a žlučových cest). V mnoha případech byla opětnou expozicí potvrzena souvislost těchto reakcí s azathioprinem. Okamžitým zastavením aplikace azathioprinu a (v případě potřeby) zahájením opatření na podporu krevního oběhu se většinou podařilo stav zvládnout. Při závažných formách základního onemocnění bylo výjimečně hlášeno fatální zakončení. Jestliže se vyskytla reakce přecitlivělosti na azathioprin, je nutné velmi pečlivě zvažovat pokračování v jeho aplikaci s ohledem na okolnosti jednotlivého případu. Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: cholestáza a zhoršení funkčních jaterních testů. Vzácné: život ohrožující poškození jater. V souvislosti s terapií azathioprinem byla občas hlášena cholestáza a zhoršení laboratorních ukazatelů funkce jater, obvykle reverzibilní po vysazení přípravku. Tyto odchylky se mohou sdružovat s příznaky reakce z přecitlivělosti (viz oddíl Poruchy imunitního systému). V souvislosti s dlouhodobou aplikací azathioprinu byla vzácně hlášena - hlavně u příjemců transplantátů - život ohrožující hepatální léze. Její histologický nález zahrnoval dilataci sinů, peliosis hepatis, venookluzivní nemoc a nodulární regenerativní hyperplazii. V některých případech došlo po vysazení azathioprinu k dočasnému nebo i trvalému zlepšení hepatohistologického nálezu a příznaků. 4.9. Předávkování Hlavní příznaky předávkování vyplývají z útlumu kostní dřeně. Patří mezi ně infekce neznámé etiologie, ulcerace jícnu, tvorba podlitin a jiné krvácivé projevy. Útlum kostní dřeně bývá maximální po 9-14 dnech od zahájení léčby. Tyto příznaky se častěji vyskytují při chronickém předávkování než při jednorázovém podání. Bylo popsáno jednorázové podání 7,5 g azathioprinu, po kterém došlo k rychlému nástupu toxických příznaků jako nevolnost, zvracení a průjmy. V laboratorních nálezech se vyskytla mírná leukopenie a známky poruchy jaterních funkcí. Specifické antidotum neexistuje. Proto je terapie symptomatická, včetně výplachu žaludku, pravidelného sledování krevního obrazu a jaterních testů. Efekt dialýzy není jednoznačně

prokázán. Azathioprin je sice dialyzovatelný, ale rychle se metabolizuje a jeho metabolity vstupují do buněk. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina - Imunosupresivum Klasifikace ATC - L04AX01 Mechanismus účinku Azathioprin je imidazolovým derivátem 6-merkaptopurinu ( 6-MP). In vivo se pomalu štěpí na 6-MP a metylnitroimidazolovou část. Ačkoli přesný mechanismus účinku není ještě objasněn, uvažuje se o dále uvedených mechanismech: a) uvolnění 6-MP, který působí jako purinový antimetabolit; b) možnost blokády - SH skupin alkylací; c) inhibice většího počtu cest syntézy nukleových kyselin, což působí proti proliferaci buněk i proti vyzrávání a aktivaci imunitního systému; d) poškození deoxyribonukleové kyseliny (DNA) prostřednictvím inkorporace purinových thioanalogů. Vzhledem k těmto mechanismům je efekt terapie azathioprinem patrný až po několika týdnech či měsících léčby. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce - po perorálním podání je azathioprin velmi rychle resorbován z trávicího ústrojí. Distribuce v tkáních je rovnoměrná. 6-MP snadno přestupuje přes buněčné membrány a uvnitř buněk je metabolizován na větší počet purinových thioanalogů včetně kyseliny thioinosinolové, která je hlavním aktivním nukleotidem. Konverze - rychlost konverze je u jednotlivých pacientů odlišná. Nukleotidy neprocházejí buněčnou membránou, a proto necirkulují v tělesných tekutinách. Aktivita metylnitroimidazolového zbytku není dosud zcela přesně definována, ačkoli se zdá, že se v některých orgánech objevuje modifikace aktivity azathioprinu ve srovnání s 6-MP. Stanovení plazmatických koncentrací azathioprinu či 6-MP nemá pro posouzení účinnosti nebo toxicity těchto látek žádný význam. Eliminace - bez ohledu na to, zda je 6-MP podán přímo či zda se tvoří in vivo z azatioprinu, vylučuje se do moče v podobě svého hlavního neaktivního oxidativního metabolitu (kyseliny thiomočové). Tato oxidace je zprostředkována xantinoxidázou, enzymem, který je blokován allopurinolem. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Mutagenita Při podávání azathioprinu byly u obou pohlaví pozorovány chromozomální abnormality. Jednoznačné posouzení úlohy azathioprinu ve vývoji těchto abnormalit je však velmi složité. Tyto chromozomální aberace se projevily na lymfatickém systému potomků pacientů, léčených

přípravkem Azaprine. Teratogenita Studie u březích potkanů, myší a králíků, ve kterých byl podáván azathioprin v dávkách 5-15 mg/kg tělesné hmotnosti během období organogeneze, vykazovaly různý stupeň fetálních abnormalit. Teratogenita byla zjevná u králíků při použití dávek 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Epidemiologické studie u člověka ukazují, že výskyt kongenitálních abnormalit u dětí, jejichž matka nebo otec byli léčeni azathioprinem, je podobný jako v celé populaci. Kancerogenita Není zcela jasné, zda je azathioprin v terapeutických dávkách sám o sobě pro člověka kancerogenní. U pacientů v imunosupresi je vyšší riziko vzniku atypických lymfomů než v běžné populaci. V některých oblastech je u příjemců renálních transplantátů vyšší riziko vzniku karcinomů kůže než v jiných. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu ( typ A), předbobtnalý škrob, polysorbát 80, povidon 40, magnesium-stearát, potahová soustava OPADRY 02G56674 hnědá (Azaprine 25 mg), OPADRY YS-1R-7006 bezbarvá ( Azaprine 50 mg). 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25°C, Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a obsah balení Blistr (Al/ průhledný bezbarvý PVC/PVdC), krabička Velikost balení: 28, 30, 56, 60, 100 tablet. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, č.p. 305, 747 70 Opava, Komárov, Česká republika. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Azaprine 25 mg 59/076/04-C Azaprine 50 mg 59/077/04-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 7. 4. 2004 / 11.4.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 11.4.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU AZAPRINE 25 mg - PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Azaprine 25 mg potahované tablety Azathioprinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Azathioprinum 25 mg v 1 potahované tabletě. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: monohydrát laktosy aj. Další údaje naleznete v příbalové informaci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

28 (30, 56, 60, 100) tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI TEVA Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, č. p. 305, 747 70 Opava, Komárov, Česká republika 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg. č.: 59/076/04-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Azaprine 25 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH AZAPRINE 25 mg - PVC/PVDC/Al blistr 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Azaprine 25 mg potahované tablety Azathioprinum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Logo TEVA 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

JINÉ