1

Příloha k sp.zn. sukls104848/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Avodart 0,5 mg, měkké tobolky

Dutasteridum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1)

Co je Avodart a k čemu se užívá

2)

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Avodart užívat

3)

Jak se Avodart užívá

4)

Možné nežádoucí účinky

5)

Jak Avodart uchovávat

6)

Další informace

1.

CO JE AVODART A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Avodart je léčivo, které se užívá k léčbě mužů trpících nezhoubným zbytněním prostaty (benigní hyperplazií prostaty - BHP), což je nezhoubné (nerakovinné) zbytnění (zvětšení) předstojné žlázy (prostaty), které je zapříčiněno vylučováním zvýšeného množství hormonu, který se nazývá dihydrotestosteron.

Léčivou látkou je dutasterid. Patří do skupiny přípravků nazývaných inhibitory enzymu 5-alfa reduktázy.

U mužů s BHP je prostata zvětšená, což vede k problémům s vyprazdňováním moče a k častější potřebě návštěv toalety. Stlačením je močová trubice zúžená a proud moči je pomalejší a slabší. Je-li benigní hyperplazie prostaty neléčená, může se zhoršovat a vést až k úplné neschopnosti se vymočit (akutní retence moči). Tento stav pak vyžaduje okamžitou léčbu. V některých případech je zapotřebí chirurgické odstranění nebo zmenšení velikosti prostaty. Avodart snižuje produkci dihydrotestosteronu, což vede ke zmenšení prostaty a ke zmenšení obtíží. Riziko akutní retence moči a nutnosti chirurgické léčby je tak sníženo.

Avodart se může užívat s jiným přípravkem, který se nazývá tamsulosin (užíván k léčbě příznaků spojených se zvětšením prostaty).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE AVODART UŽÍVAT

Neužívejte Avodart: -

jestliže jste alergický (přecitlivělý) na dutasterid, jiné inhibitory 5-alfa reduktázy, sóju, arašídy nebo na kteroukoli další složku přípravku Avodart

-

trpíte-li vážným onemocněním jater



Pokud si myslíte, že některý z těchto příznaků se vztahuje na Vás, řekněte to svému lékaři.

2

Tento přípravek je určen pouze mužům. Ženy, děti a mladiství jej nesmí užívat.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Avodart je zapotřebí -

V některých klinických studiích se objevilo srdeční selhání u většího počtu pacientů, kteří užívali dutasterid spolu s dalším lékem nazývaným alfa-blokátor, jako je tamsulosin, než u pacientů užívajících pouze dutasterid nebo pouze alfa-blokátor. Srdeční selhání znamená, že srdce nepumpuje krev tak dobře, jak by mělo.

-

Ujistěte se, že Váš lékař ví o onemocnění jater. Jestliže jste již prodělal nějaké onemocnění jater, během užívání přípravku Avodart budou možná nutná další kontrolní vyšetření.

-

Ženy, děti a mladiství se musí vyhnout kontaktu s porušeným prosakujícím povrchem tobolek přípravku Avodart, jelikož léčivá látka se může vstřebávat kůží. Došlo-li ke kontaktu s kůží, tuto oblast musíte ihned umýt mýdlem a vodou.

-

Během pohlavního styku používejte kondom. Dutasterid byl prokázán v semeni mužů, užívajících přípravek Avodart. Je-li, nebo může-li být Vaše partnerka těhotná, musíte zabránit tomu, aby přišla do kontaktu se spermatem, jelikož dutasterid může ovlivnit normální vývoj plodu mužského pohlaví. Ukázalo se, že dutasterid snižuje počet spermií, objem spermatu a pohyblivost spermií. Toto může snížit Vaši fertilitu.

-

Avodart ovlivňuje krevní test pro stanovení hladiny PSA (prostatický specifický antigen), který se občas užívá k prokázání rakoviny prostaty. Váš lékař je si vědom tohoto účinku, a může tento test použít k prokázání rakoviny prostaty. Máte-li podstoupit vyšetření na PSA, informujte svého lékaře, že užíváte Avodart. Muži užívající přípravek Avodart mají podstupovat pravidelné testy PSA.

-

V jedné klinické studii hodnotící muže se zvýšeným rizikem karcinomu prostaty, měli muži užívající přípravek Avodart závažnou formu karcinomu prostaty častěji, než muži, kteří přípravek Avodart neužívali. Vliv přípravku Avodart na tuto závažnou formu karcinomu prostaty není objasněn.

-

Přípravek Avodart může způsobovat zvětšení prsů a jejich citlivost. Pokud se tyto příznaky stanou nepříjemnými, nebo pokud zaznamenáte bulky v prsou nebo výtok z bradavky, promluvte si o těchto změnách se svým lékařem, protože to mohou být příznaky závažného stavu, jako je karcinom prsu.

Máte-li nějaké nejasnosti týkající se užívání přípravku Avodart, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval v nedávné době. Toto zahrnuje všechny přípravky, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některé léky mohou s přípravkem Avodart vzájemně působit a mohou zvýšit pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. Tyto přípravky zahrnují: - verapamil nebo diltiazem (pro vysoký krevní tlak) - ritonavir nebo indinavir (proti HIV) - itrakonazol nebo ketokonazol (proti plísňovým infekcím) - nefazodon (přípravek k léčbě deprese) -

alfa blokátory (k léčbě zvětšené prostaty nebo vysokého krevního tlaku)



Užíváte-li některý z těchto přípravků, informujte o tom svého lékaře. Dávku přípravku

Avodart může být potřeba snížit.

Jídlo a pití s přípravkem Avodart Avodart se může užívat s jídlem i nalačno.

3

Těhotenství a kojení Ženy, které jsou těhotné (nebo mohou být těhotné), nesmí manipulovat s prosakujícími tobolkami. Dutasterid se vstřebává kůží a může ovlivnit normální vývoj plodu mužského pohlaví. Toto riziko je největší v prvních 16 týdnech těhotenství. Během pohlavního styku používejte kondom. Dutasterid byl prokázán v semeni mužů, užívajících přípravek Avodart. Je-li, nebo může-li být Vaše partnerka těhotná, musíte zabránit tomu, aby přišla do kontaktu se spermatem. Bylo prokázáno, že Avodart snižuje počet spermií, objem spermatu a pohyblivost spermií. Fertilita k mužskému plodu může být snížena. 

Došlo-li ke kontaktu těhotné ženy s dutasteridem, poraďte se se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je nepravděpodobné, že by Avodart ovlivnil Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Důležité informace o některých složkách přípravku Avodart Tento léčivý přípravek obsahuje lecithin ze sóji, který může obsahovat sójový olej. Jestliže jste alergický na arašídy nebo sóju, neužívejte tento léčivý přípravek.

3.

JAK SE AVODART UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Avodart přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud nebudete přípravek užívat pravidelně, může to mít vliv na sledování hladin PSA. Pokud si nejste jistý, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Kolik přípravku se užívá -

Obvyklou dávkou je jedna tobolka (0,5 mg) jednou denně. Tobolky polykejte celé a zapíjejte vodou. Nežvýkejte je a neotvírejte je. Kontakt s obsahem tobolek může způsobit podráždění Vašich úst a jícnu.

-

Léčba přípravkem Avodart je dlouhodobá. Někteří muži brzy pociťují zlepšení svých obtíží. Avšak jiní musí užívat Avodart 6 měsíců nebo déle, než zjistí, zda jim tobolky pomáhají. Avodart užívejte tak dlouho, jak Vám doporučí lékař.

Jestliže jste užil více přípravku Avodart, než jste měl Jestliže jste užil větší než předepsanou dávku tobolek přípravku Avodart, měl byste se ihned poradit se svým lékařem nebo lékárníkem. Jestliže jste zapomněl užít Avodart Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil vynechanou dávku. Pokračujte v užívání stejně jako předtím. Bez porady nepřestávejte užívat Avodart Užívání přípravku Avodart nesmíte přerušit, aniž byste nejprve o tom informoval lékaře. Můžete užívat přípravek až 6 měsíců nebo déle, než si všimnete jeho účinku. 

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře

nebo lékárníka.

4

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Avodart nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Velmi vzácné alergické reakce Příznaky alergické reakce mohou zahrnovat: -

kožní vyrážku (která může svědit)

-

kopřivku (podobnou vyrážce)

-

otok víček, obličeje, rtů, rukou nebo nohou



Pokud pozorujete výskyt těchto příznaků, okamžitě o tom informujte svého lékaře a

přestaňte Avodart užívat.

Časté nežádoucí účinky Tyto účinky se mohou vyskytnout u více než 1 z 10 mužů užívajících Avodart: - impotence (neschopnost dosáhnout nebo udržet ztopoření pohlavního údu); - pokles libida (pohlavní touhy, nutkání k pohlavnímu styku); - potíže s ejakulací (výstřikem semene); - gynekomastie (zvětšení prsů nebo napětí v prsech); - závratě při užívání tamsulosinu. Méně časté nežádoucí účinky

Tyto účinky se mohou vyskytnout u více než 1 ze 100 mužů užívajících Avodart:

- srdeční selhání (srdce bude při pumpování krve do těla méně výkonné. Můžete mít následující

příznaky: dušnost, výrazná únava a otoky kotníků a nohou)

- ztráta tělesného ochlupení nebo jeho nadměrný růst



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si

všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK AVODART UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Přípravek Avodart nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu nebo blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Máte-li nějaké nepoužité tobolky Avodart, nevyhazujte je do odpadních vod nebo domácího odpadu. Vraťte je zpět Vašemu lékárníkovi, který zařídí jejich odstranění, aby se chránilo životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Avodart obsahuje Léčivou látkou je dutasterid. Jedna měkká tobolka obsahuje 0,5 mg dutasteridu. Pomocnými látkami jsou: -

jádro tobolky obsahuje: střední nasycené monodiacylglyceroly a butylhydroxytoluen (E321)

5

-

plášť tobolky obsahuje: želatinu, glycerol, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), střední nasycené triacylglyceroly, sójový lecithin

Jak přípravek Avodart vypadá a co obsahuje toto balení

Měkké tobolky přípravku Avodart jsou matné, žluté, podlouhlé, měkké želatinové tobolky, označené GX CE2. Baleny jsou v blistru obsahujícím 10, 30, 50, 60 a 90 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení dostupné.

Držitel rozhodnutí o registraci Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue, Greenford Road, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Velká Británie.

Výrobce

GlaxoSmithKline Pharmaceuricals S.A. Ul. Grunwaldzka 189 60-322 Poznaň Polsko nebo

Aspen Bad Oldesloe GmbH Industriestrasse 32-36 23843 Bad Oldesloe Německo

Tento přípravek je registrovaný v následujících zemích Evropské unie: Avodart - Rakousko, Belgie, Bulharsko, Kypr, Česká republika, Dánsko, Estonsko, Finsko, Francie, Německo, Řecko, Maďarsko, Island, Irsko, Itálie, Lotyšsko, Litva, Luxembursko, Malta, Norsko, Polsko, Portugalsko, Rumunsko, Slovenská republika, Slovinsko, Švédsko, Nizozemsko, Velká Británie. Avidart - Španělsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 20.6.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls96571/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Avodart 0,5 mg, měkké tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg.

Pomocné látky: sójový lecithin

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Měkké tobolky.

Matné, žluté, podlouhlé, měkké želatinové tobolky označené GX CE2.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Terapie středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP).

Snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BHP.

Pro informace o účincích léčby a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích nahlédněte, prosím, do bodu 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Avodart může být užíván samostatně nebo v kombinaci s alfa-blokátorem tamsulosinem (0,4 mg) (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Dospělí (včetně seniorů):

Doporučené dávkování přípravku Avodart je jedna tobolka (0,5 mg) perorálně jednou denně. Tobolky se mají polykat celé a nemají se žvýkat nebo otvírat, jelikož kontakt s obsahem tobolky by mohl vést k podráždění orofaryngeální sliznice. Tobolky lze užívat s jídlem i nalačno. I když určité zlepšení může být pozorováno i v počáteční fázi, může trvat až 6 měsíců, než se dosáhne léčebné odezvy. U seniorů není nutno upravovat dávku.

Renální dysfunkce

Vliv renální dysfunkce na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Úprava dávkování u pacientů s renální dysfunkcí se nepředpokládá (viz bod 5.2).

Hepatální dysfunkce

Vliv hepatální dysfunkce na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován, a proto je u pacientů s mírnou až středně těžkou hepatální dysfunkcí nutná obezřetnost (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s těžkou hepatální dysfunkcí je dutasterid kontraindikován (viz bod 4.3 Kontraindikace).

4.3 Kontraindikace

Avodart je kontraindikován:

- u žen, dětí a mladistvých (viz bod 4.6)

- u pacientů s přecitlivělostí na dutasterid, na jiné inhibitory 5-alfa-reduktázy, sóju, arašídy nebo na kteroukoli jinou pomocnou látku tohoto přípravku

- u pacientů s těžkou hepatální dysfunkcí.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k možnému zvýšení rizika nežádoucích příhod (včetně srdečního selhání) a po zvážení možností alternativní léčby, včetně monoterapie, kombinovaná léčba má být předepsána po pečlivém zvážení přínosu a rizika (viz bod 4.2).

Srdeční selhání

Ve dvou 4letých klinických studiích byla incidence srdečního selhání (kombinované označení pro zaznamenané nežádoucí účinky, zejména srdeční selhání a městnavé srdeční selhání) vyšší mezi jedinci, kteří užívali kombinaci přípravku Avodart a alfa blokátoru, především tamsulosinu, než mezi jedinci, kteří tuto kombinaci neužívali. V těchto dvou klinických studiích byla incidence srdečního selhání nízká (≤1%) a variabilní mezi jednotlivými studiemi (viz bod 5.1).

Vliv na prostatický specifický antigen (PSA) a detekci karcinomu prostaty

Před zahájením terapie přípravkem Avodart a pak pravidelně v jejím průběhu je u pacientů nutno provádět digitální rektální vyšetření a ostatní vyšetření na karcinom prostaty.

Významnou součástí průkazu karcinomu prostaty je koncentrace prostatického specifického antigenu (PSA) v séru. Avodart způsobuje pokles středních koncentrací PSA v séru po šesti měsících léčby přibližně o 50 %. Pacienti užívající přípravek Avodart mají mít stanovenou novou výchozí hodnotu PSA po 6 měsících léčby přípravkem Avodart. Poté se doporučuje hodnoty PSA pravidelně monitorovat. Každé potvrzené zvýšení koncentrací PSA v séru od nejnižší hodnoty během léčby přípravkem Avodart může signalizovat přítomnost karcinomu prostaty (zejména high-grade karcinomu) nebo noncompliance pacienta na léčbu přípravkem Avodart a je třeba jej pečlivě vyhodnotit a to i v případě, kdy jsou hodnoty stále ještě v rozmezí hodnot normálních pro muže neužívající inhibitor 5 -reduktázy (viz bod 5.1). Při interpretaci hodnot PSA u pacientů užívajících přípravek Avodart je třeba zkontrolovat předchozí hodnoty PSA pro porovnání.

Léčba přípravkem Avodart nenarušuje použití PSA jako pomocného nástroje při stanovení diagnózy karcinomu prostaty po stanovení nových výchozích hodnot PSA (viz bod 5.1).

Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení terapie přípravkem Avodart vracejí k výchozím hodnotám před začátkem této terapie. Poměr volného k vázanému PSA zůstává konstantní i pod vlivem přípravku Avodart. Jestliže lékaři zvolí jako prostředek k odhalení karcinomu prostaty u mužů léčených přípravkem Avodart procento volného PSA, tuto hodnotu není nutno upravovat. Karcinom prostaty a high-grade tumory Výsledky jedné klinické studie (studie REDUCE) u mužů se zvýšeným rizikem karcinomu prostaty ukázaly vyšší incidenci karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 u mužů léčených dutasteridem ve srovnání s placebem. Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn. Muži užívající přípravek Avodart mají být pravidelně vyšetřováni s ohledem na riziko karcinomu prostaty, včetně pravidelného testování hodnot PSA (viz bod 5.1). Prosakující tobolky Dutasterid se vstřebává kůží, proto je nutno zabránit styku žen, dětí a mladistvých s prosakujícími tobolkami (viz bod 4.6). Dojde-li ke styku s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a mýdlem.

Porucha funkce jater Dutasterid nebyl studován u pacientů s onemocněním jater. Při podávání dutasteridu pacientům s mírnou až středně těžkou hepatální dysfunkcí je nutná opatrnost (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Neoplazie prsu

U mužů užívajících dutasterid v klinických studiích (viz bod 5.1) a po uvedení přípravku na trh byl hlášen karcinom prsu. Lékaři mají poučit své pacienty, aby jakékoli změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z bradavky, neprodleně nahlásili. V současné době není zřejmé, zda mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu existuje kauzální souvislost.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během terapie dutasteridem a pokyny týkající se průkazu karcinomu prostaty – viz bod 4.4.

Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu

Souběžné podávání dutasteridu s inhibitory CYP3A4 a/nebo inhibitory P-glykoproteinu:

Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace je katalyzována izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory CYP3A4 nebyly provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů léčených souběžně verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory P-glykoproteinu) zaznamenány průměrně 1,6 (při komedikaci verapamilem) až 1,8 (při komedikaci diltiazemem) vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u ostatních pacientů.

Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory izoenzymu CYP3A4 (např. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol) může zvýšit sérové koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není větší inhibice 5-alfa-reduktázy pravděpodobná. Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení frekvence dávkování dutasteridu. Je třeba podotknout, že v případě inhibice enzymu se dlouhý poločas může ještě více prodloužit a může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se dosáhne nového ustáleného stavu.

Podání 12 g cholestyraminu jednu hodinu po užití 5 mg jednorázové dávky dutasteridu neovlivnilo farmakokinetiku dutasteridu.

Vlivy dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv

Dutasterid neměl vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje/neindukuje izoenzym CYP2C9 ani transportérový P-glykoprotein. Interakční studie in vitro svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4.

V malé (n = 24) dvoutýdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly pozorovány žádne signály farmakodynamické interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání přípravku Avodart ženám je kontraindikováno.

Fertilita

Bylo prokázáno, že dutasterid ovlivňuje u zdravých mužů vlastnosti spermatu (snížení počtu spermií, objem spermatu a pohyblivost spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Těhotenství

Tak jako ostatní inhibitory 5-alfa-reduktázy, dutasterid inhibuje přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron a, je-li podán gravidní ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj vnějšího mužského pohlavního ústrojí plodu (viz bod 4.4). U subjektů užívajících Avodart v dávkování 0,5 mg denně byla nalezena malá množství dutasteridu ve spermatu. Není známo, zda by

došlo k nepříznivému ovlivnění plodu mužského pohlaví, jestliže jeho matka přišla do styku se spermatem pacienta léčeného dutasteridem (toto riziko je největší v prvních 16 týdnech těhotenství).

Stejně jako u všech inhibitorů 5alfa-reduktázy, je-li nebo může-li být pacientova sexuální partnerka těhotná, doporučuje se, aby pacient zabránil kontaktu své partnerky se spermatem tím, že bude používat kondom. Informace týkající se preklinických údajů viz bod 5.3.

Kojení

Není známo, zda se dutasterid vylučuje do lidského mléka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností dutasteridu se neočekává, že by terapie dutasteridem mohla ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

AVODART V MONOTERAPII

Ve druhém roce placebem kontrolovaných studiích III. fáze klinického hodnocení se nežádoucí účinky vyskytly během prvního roku léčby u 19 % z 2167 pacientů, kteří užívali dutasterid. Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná a vyskytla se v oblasti reprodukčního systému. V otevřených rozšířených studiích nebyly během dalších 2 let pozorovány žádné změny profilu nežádoucích účinků.

Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky, které byly zjištěny v kontrolovaných klinických studiích a na základě postmarketingových zkušeností. Níže uvedené nežádoucí účinky z klinických studií jsou zkoušejícím posouzené jako nežádoucí účinky související s léčbou léčivým přípravkem (s výskytem rovnajícím se 1% a vyšším), které byly hlášené s vyšší incidencí u pacientů léčených dutasteridem ve srovnání s placebem během prvního roku terapie. Nežádoucí účinky z období po uvedení přípravku na trh byly rozpoznané na základě spontánního hlášení, proto jejich skutečná incidence není známa.

Orgánový systém

Nežádoucí účinek

Incidence z dat klinických studií

Incidence v průběhu 1. roku léčby (n=2167)

Incidence v průběhu 2. roku léčby (n=1744)

Poruchy imunitního systému

Alergické reakce, včetně kožní vyrážky,

Incidence odhadována z postmarketingových údajů

svědění, kopřivky, lokalizovaného otoku a angioedému

Nejsou známé

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (zejména ztráta tělesného ochlupení), hypertrichóza

Méně časté

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Impotence

6,0%

1,7%

Snížení libida

3,7%

0,6%

Poruchy ejakulace

1,8%

0,5%

Onemocnění prsu (včetně zvětšení prsu a/nebo citlivosti prsu)

1,3%

1,3%

AVODART V KOMBINACI S ALFA-BLOKÁTOREM TAMSULOSINEM

Údaje ze 4leté klinické studie CombAT, která porovnávala dutasterid v dávce 0,5 mg (n=1623) a tamsulosin v dávce 0,4 mg (n=1611) jednou denně podávané samostatně a v kombinaci (n=1610), ukázaly, že výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků posouzených zkoušejícím jako souvisejících s užíváním léčivého přípravku během prvního, druhého, třetího a čtvrtého roku léčby byl 22%, 6%, 4% a 2% při kombinované léčbě dutasterid/tamsulosin, 15 %, 6%, 3% a 2% při monoterapii dutasteridem a 13%, 5%, 2% a 2 % při monoterapii tamsulosinem. Vyšší výskyt nežádoucích účinků ve skupině s kombinovanou léčbou během prvního roku léčby byl způsoben vyšším výskytem reprodukčních poruch, zvláště poruch ejakulace, pozorovaných v této skupině.

Následující nežádoucí účinky zkoušejícím posouzené jako související s léčivým přípravkem byly hlášeny s výskytem rovnajícím se 1% a vyšším během prvního roku léčby ve studii CombAT. Výskyt těchto nežádoucích účinků během 4 let léčby ukazuje následující tabulka:

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Incidence v průběhu období léčby

Rok 1

Rok 2

Rok 3

Rok 4

Kombinacea (n)

(n=1610)

(n=1428)

(n=1283)

(n=1200)

Dutasterid

(n=1623)

(n=1464)

(n=1325)

(n=1200)

Tamsulosin

(n=1611)

(n=1468)

(n=1281)

(n=1112)

Poruchy nervového systému

Závratě

Kombinacea

1,4%

0,1%

<0,1%

0,2%

Dutasterid

0,7%

0,1%

<0,1%

<0,1%

Tamsulosin

1,3%

0,4%

<0,1%

0%

Srdeční poruchy

Srdeční selhání (souhrnný pojemb)

Kombinacea

0,2%

0,4%

0,2%

0,2%

Dutasterid

<0,1%

0,1%

<0,1%

0%

Tamsulosin

0,1%

<0,1%

0,4%

0,2%

Poruchy reprodukčního systému a prsu, psychiatrické poruchy, vyšetření

Impotence

Kombinacea

6,3%

1,8%

0,9%

0,4%

Dutasterid

5,1%

1,6%

0,6%

0,3%

Tamsulosin

3,3%

1,0%

0,6%

1,1%

Narušení (snížení) libida

Kombinacea

5,3%

0,8%

0,2%

0%

Dutasterid

3,8%

1,0%

0,2%

0%

Tamsulosin

2,5%

0,7%

0,2%

<0,1%

Poruchy ejakulace

Kombinacea

9,0%

1,0%

0,5%

<0,1%

Dutasterid

1,5%

0,5%

0,2%

0,3%

Tamsulosin

2,7%

0,5%

0,2%

0,3%

Poruchy prsuc

Kombinacea

2,1%

0,8%

0,9%

0,6%

Dutasterid

1,7%

1,2%

0,5%

0,7%

Tamsulosin

0,8%

0,4%

0,2%

0%

a

Kombinace = dutasterid 0,5 mg jednou denně plus tamsulosin 0,4 mg jednou denně.

b

Souhrnný pojem srdeční selhání zahrnuje městnavé srdeční selhání, srdeční selhání, selhání levé srdeční komory, akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční komory, selhání pravé srdeční komory, akutní selhání pravé srdeční komory, ventrikulární selhání, kardiopulmonální selhání, městnavou kardiomyopatii.

c

Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.

DALŠÍ ÚDAJE

Studie REDUCE odhalila vyšší incidenci karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 u mužů léčených dutasteridem ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda na výsledky této studie měl vliv účinek dutasteridu na snížení objemu prostaty, nebo další faktory související se studií, nebylo zatím stanoveno.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh: karcinom prsu u mužů (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

Ve studiích s dobrovolníky byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až 40 mg/den (osmdesátinásobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy s bezpečností. V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců, aniž by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických dávkách 0,5 mg denně. Avodart nemá specifické antidotum, a proto se při suspektním předávkování má poskytovat náležitá symptomatická a podpůrná léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory testosteron-5alfa-reduktázy.

ATC kód: G04C B02

Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje izoenzymy 5-alfa-reduktázy typu 1 i typu 2, jež jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na DHT.

AVODART V MONOTERAPII

Účinek na DHT/testosteron:

Účinek denních dávek přípravku Avodart spočívající ve snížení hladiny DHT je závislý na velikosti dávky a je pozorován za 1 (85% pokles) až 2 (90% pokles) týdny.

U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávce 0,5 mg denně činil medián snížení sérového DHT po 1 roce 94 %, po 2 letech 93 %, zatímco medián zvýšení sérového testosteronu po 1 roce i po 2 letech byl 19 %.

Účinek na objem prostaty:

Významná zmenšení objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie a zmenšování pokračovala až do 24. měsíce (p<0,001). Po 12 měsících vedl Avodart k průměrnému zmenšení celkového objemu prostaty o 23,6 % (z výchozí hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml), oproti průměrnému 0,5% zmenšení v placebové skupině (z 54,0 ml na 53,7 ml). Již za jeden měsíc se vyskytla také významná (p<0,001) zmenšení objemu přechodové zóny prostaty, která rovněž

pokračovala až do 24. měsíce. Po 12 měsících vedl Avodart k průměrnému zmenšení objemu přechodové zóny prostaty o 17,8 % (z výchozí hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml), oproti průměrnému zvětšení objemu přechodové zóny prostaty o 7,9 % v placebové skupině (z 26,8 ml na 27,5 ml). Snížení objemu prostaty pozorované během prvních dvou let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo během dalších 2 let v otevřené rozšířené fázi studií. Zmenšení velikosti prostaty vede ke zlepšení příznaků a ke snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

KLINICKÉ STUDIE:

Ve třech dvouletých, primární účinnost hodnotících, multicentrických, multinárodních, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byly přípravek Avodart v dávce 0,5 mg/den nebo placebo hodnoceny u 4325 jedinců (mužů) se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty 30 ml a hodnotou PSA v rozmezí 1,5 – 10 ng/ml. Studie poté pokračovaly otevřeným rozšířením do 4 let a všichni pacienti, kteří ve studii zůstali, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. Do 4 let zůstalo ve studii 37% pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem a 40% pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem. Většina (71%) z 2 340 jedinců v otevřené rozšířené fázi studie dokončila další 2 roky otevřené fáze léčby. Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků podle Americké urologické asociace (American Urological Association Symptom Index, zkratkou AUA-SI), maximální proud moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP. AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre 35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající Avodart byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.

Qmax (maximální proud moči):

Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou 15

ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud v placebové skupině zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve skupině užívající Avodart o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou přípravku Avodart byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení rychlosti maximálního proudu moči pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.

Akutní retence moči a chirurgická intervence

Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 %, ve skupině přípravku Avodart 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacienti musí být léčeni po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 30–73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině 4,1 %, ve skupině přípravku Avodart 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 33–109), aby se předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost

Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích III. fáze klinického hodnocení formálně studován, inhibitory 5-alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů s mužskou androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy

Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoroční studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoroční aplikace dutasteridu byly v porovnání s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány hladin TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5 – 5/6 MCIU/ml), hladiny volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při podávání placeba, a proto změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné

z klinických studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci štítné žlázy.

Mammární neoplazie

Ve dvouletých klinických studiích skýtajících 3374 pacientoroků expozice dutasteridu, a v době registrace dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy karcinomu mammy u pacientů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo. Ve 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 pacientoroků expozice dutasteridu a 5 027 pacientoroků expozice kombinaci dutasteridu a tamsulosinu, nebyl hlášen žádný případ karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin. V současné době není zřejmé, zda mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu existuje kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu

Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 36 % a 18 % v dutasteridové skupině po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná percentuální změna celkového počtu spermií v dutasteridové skupině o 23% nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kriteria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva jednotlivci v dutasteridové skupině měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24 týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení fertility u mužů nelze vyloučit.

AVODART V KOMBINACI S ALFA-BLOKÁTOREM TAMSULOSINEM

V multicentrické, multinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin (studie CombAT) byly hodnoceny přípravek Avodart v dávce 0,5 mg/den (n=1623), tamsulosin v dávce 0,4 mg/den (n=1611) nebo kombinace přípravku Avodart 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1610) u mužských jedinců se středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5 – 10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo alfa-blokátorem. Primárním koncovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty.

V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti Avodartu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla

kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti Avodartu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8% snížení rizika p<0,001 [95% CI 54,7% až 74,1%]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2% ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9% při léčbě tamsulosinem (p<0,001). Ve srovnání s monoterapií přípravkem Avodart snižovala kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% až 41,7%]). Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP do 4. roku byla 4,2% při kombinované léčbě a 5,2% při léčbě přípravkem Avodart.

Sekundární koncové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese (definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o 4 body, nežádoucí účinky související s BHP, ARM, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty.

Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:

Parametr

Časový úsek

Kombinace

Avodart

Tamsulosin

ARM nebo chirurgický zákrok v důsledku BHP (%)

Incidence ve 48 měsících

4,2

5,2

11,9a

Klinická progrese (%)*

48. měsíc

12,6

17,8b

21,5a

IPSS (jednotky)

[vstupní hodnota]

48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3b

[16.4]

-3,8a

Qmax (ml/s)

[vstupní hodnota]

48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)

[10,9]

2,4

[10,6]

2,0

[10,7]

0,7a

Objem

prostaty

(ml)

[vstupní hodnota]

48. měsíc (% změna ze vstupní hodnoty)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6a

Objem tranzitorní zóny prostaty (ml) #

[vstupní hodnota]

48. měsíc (% změna ze vstupní hodnoty)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2a

BPH Impact Index (BII) (jednotky)

[vstupní hodnota]

48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8b

[5,3]

-1,2a

IPSS otázka 8 (zdravotní stav související s BHP) (jednotky)

[vstupní hodnota]

48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3b

[3,6]

-1,1a

Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou upravené průměrné změny.

*Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o 4 body, ARM související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.

#Hodnocené ve vybraných centrech (13% randomizovaných pacientů)

a. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48. měsíci

b. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s přípravkem Avodart ve 48. měsíci

Srdeční selhání:

Ve 4leté studii hodnotící přípravek Avodart v kombinaci s tamsulosinem u 4844 mužů s BHP (studie CombAT) byla incidence souhrnného parametru srdeční selhání ve skupině s kombinovanou léčbou (14/1610; 0,9%) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: Avodart (4/1623; 0,2%) a tamsulosin (10/1611; 0,6%).

V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících přípravek Avodart v dávce 0,5 mg jednou denně (30/4105; 0,7%) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4126; 0,4%). Post-hoc

analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících přípravek Avodart společně s alfa-blokátorem (12/1152; 1,0%) ve srovnání se subjekty užívajícími přípravek Avodart bez alfa-blokátoru (18/2953; 0,6%), placebo s alfa-blokátorem (1/1399, <0,1%), nebo placebo bez alfa-blokátoru (15/2727; 0,6%) (viz bod 4.4).

KARCINOM PROSTATY A HIGH-GRADE TUMORY

Ve čtyřletém srovnání placeba a přípravku Avodart u 8231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6706 subjektů k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70%).

Ve skupině s přípravkem Avodart (n=29; 0,9%) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6%) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené přípravkem Avodart (n=17; 0,5%) a ve skupině s placebem (n=18; 0,5%). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené přípravkem Avodart (n=12; 0,5%) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=1; <0,1%) (p=0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu přípravku Avodart na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10 bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s přípravkem Avodart (0,5% v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (<0,1% vs. 0,5%) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p=0,81).

Ve 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl výskyt karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5%) u přípravku Avodart, (n=11; 0,7%) u tamsulosinu a (n=5; 0,3%) při kombinované léčbě.

Vztah mezi přípravkem Avodart a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání jednotlivé dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60%. Biologická dostupnost dutasteridu není ovlivňována potravou.

Distribuce

Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je z velké části (>99,5 %) vázaný na plazmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65 % koncentrace v ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90 % koncentrace v ustáleném stavu asi po 3 měsících.

Koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po 6 měsících

podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí průměrně 11,5 %.

Eliminace

In vivo je dutasterid rozsáhle biotransformován. In vitro je biotransformován izoenzymy 3A4 a 3A5 cytochromu P450 na tři monohydroxylované a jeden dihydroxylovaný metabolit.

Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 % a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti podružných metabolitů (na každý z nich připadá

méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,1 % dávky).

Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně dvěma eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá nesaturabilní.

Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován jak eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci. Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až 9 dnů.

Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší, lineární eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Senioři

Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do 87 let po jednotlivé dávce 5 mg durasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání věkové skupiny 50–69 roků s věkovou skupinou 70 a více roků nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v eliminačním poločase dutasteridu.

Renální dysfunkce

Vliv renální dysfunkce na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů s renální dysfunkcí mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací dutasteridu (viz bod 4.2).

Hepatální dysfunkce

Vliv hepatální dysfunkce na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s hepatální dysfunkcí budou zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz bod 4.2 a bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Poslední studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie reprodukční toxicity u potkaních samců prokázaly sníženou hmotnost prostaty a semenných váčků, sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility (způsobený farmakologickým účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.

Tak jako u jiných inhibitorů 5-alfa-reduktázy, byla po podání dutasteridu potkaním a králičím samicím během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi potkaních samic po jejich spáření s dutasteridem medikovanými samci. Po podání dutasteridu samicím primátů během gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních expozicích dostatečně překračujících expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen cestou mužského spermatu. Je nepravděpodobné, že by plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu dutasteridu semenem.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam všech pomocných látek

Obsah tobolky: střední nasycené monodiacylglyceroly butylhydroxytoluen (E321)

Plášť tobolky:

želatina glycerol oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) střední nasycené triacylglyceroly sójový lecithin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Blistr z matné PVC/PVDC/Al fólie obsahující 10 měkkých želatinových tobolek, baleny jsou po 10, 30, 50, 60 nebo 90 tobolkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházen s ním

Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit kontaktu s prosakujícími tobolkami. Dojde-li ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a mýdlem (viz bod 4.4).

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue, Greenford Road, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/287/03-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.12.2004/19.3.2008

10. DATUM REVIZE TEXTU 22.2.2012

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Avodart 0,5 mg, měkké tobolky Dutasteridum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Léčivá látka: Jedna tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Obsahuje sójový lecithin.

Úplný seznam pomocných látek naleznete v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

10 tobolek30 tobolek50 tobolek60 tobolek90 tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání. Nežvýkejte. Tobolku spolkněte celou.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosahdětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Ženy, děti a mladiství se nesmí dotýkat prosakujících tobolek.Pouze pro podávání mužům.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci:Glaxo Group Ltd.GreenfordMiddlesex UB6 0NNVelká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Registrační číslo: 87/287/03-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

avodart 0,5 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Avodart 0,5 mg, měkké tobolky Dutasteridum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glaxo Group Ltd.

3.

POUŽITELNOST

Použ. do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č. š.:

5.

JINÉ

GlaxoSmithKline