Stránka 1 z 5

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls128195/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Atraven 10 mg potahované tablety

Atraven 20 mg potahované tabletyAtraven 40 mg potahované tablety

atorvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je Atraven a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Atraven užívat

3.

Jak se Atraven užívá

4.

Možné vedlejší účinky

5

Jak Atraven uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE ATRAVEN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Atraven je lék na snížení hladiny krevních tuků. Atraven se používá jako doplňková léčba ke změně diety zaměřené na snížení množství tuků v krvi, jako je cholesterol a triglyceridy, kdy dieta s nízkým obsahem tuků a další léčebné způsoby, jako je tělesné cvičení a změna životního stylu nepostačují. Atraven se rovněž používá jako doplněk k dalším lékům na snížení tuků v krvi.

Přípravek Atraven se může užívat také ke snížení rizika onemocnění srdce jako jsou angina pectoris nebo infarkt myokardu. Toto je způsobeno snížením hladiny cholesterolu v krvi.

Cholesterol je látka přirozeně se vyskytující v lidském organismu nezbytná pro jeho normální vývoj. Pokud je ale cholesterolu ve Vaší krvi příliš mnoho, může se ukládat na stěnách krevních cév, které se případně mohou ucpat. To je jedna z nejčastějších příčin onemocnění srdce. Je potvrzeno, že zvýšené hladiny cholesterolu zvyšují riziko onemocnění srdce. Dalšími faktory, které zvyšují riziko onemocnění srdce, jsou vysoký krevní tlak, cukrovka, nadměrná tělesná hmotnost, nedostatek pohybu, kouření a dědičný výskyt onemocnění srdce v rodině.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ATRAVEN POUŽÍVAT

Neužívejte Atraven:



jestliže jste přecitlivělý/á (alergický/á) na léčivou látku nebo na kteroukoli jinou složku přípravku Atraven



jestliže přecitlivělost (alergie) byla zjištěna při používání obdobných léků snižujících hladiny krevních tuků



jestliže trpíte onemocněním jater



jestliže trpíte svalovou poruchu (myopatie)



v těhotenství a v období kojení

Stránka 2 z 5



jestliže jste žena v plodném věku, která nepoužívá náležitou antikoncepci



jestliže jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty jaterních testů

Zvláštní opatrnosti při používání Atravenu je zapotřebí:



jestliže jste v minulosti prodělal/a onemocnění jater nebo požíváte větší množství alkoholu



jestliže máte poruchu funkce ledvin



jestliže máte pomalou látkovou výměnu kvůli nedostatečné činnosti štítné žlázy (hypotyreóza)



jestliže je Vám více než 70 let



jestliže máte dědičnou myopatii v anamnéze



jestliže se u Vás v minulosti vyskytla myopatie jako důsledek používání léků na snížení krevních tuků

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem:



jestliže máte závažné respirační (dechové) selhání.

Jestliže budete pozorovat nevysvětlitelné svalové bolesti (myalgii), křeče, bolestivost nebo únavu, zejména pokud jsou doprovázeny malátnosti nebo horečkou, obraťte se ihned na svého lékaře, protože může být zapotřebí, aby byla léčba přípravkem Atraven ukončena, nebo aby byly sníženy dávky léku.

Váš lékař Vám pravděpodobně před zahájením léčby a během léčby bude vyšetřovat hladinu cholesterolu, krevní obraz a kontrolovat jaterní funkce.

V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některé léky mohou ovlivnit účinky Atravenu a Atraven může ovlivnit účinky jiných léků.

Užívejte s opatrností Atraven spolu s níže uvedenými léky, protože je zvýšené riziko myopatie, která může být ve vzácných případech závažná a vést k poškození ledvin:

–

cyklosporin (lék na potlačení obranyschopnosti)

–

některá antibiotika (erytromycin, klaritromycin)

–

některé protiplísňové léky (itrakonazol)

–

nefazodon (lék proti depresím)

–

niacin a ezetimib (léky na snížení cholesterolu)

–

gemfibrozil a dalšífibráty (léky na snížení cholesterolu)

–

některé blokátory vápníkového kanálu používané při angině pectoris nebo vysokém krevním

tlaku, např. verapamil, diltiazem, amlodipin–

inhibitory HIV-proteázy

Informujte svého lékaře, jestliže užíváte warfarin (lék proti srážení krve), digoxin (lék proti poruchám srdečního rytmu), perorální antikoncepční tablety (s obsahem norethisteronu a/nebo etinylestradiolu), kolestipol (lék na snížení cholesterolu) nebo léky na překyselení žaludku (s obsahem hořčíku nebo hydroxidu hlinitého), protože účinnost těchto léků může být buď zvýšena nebo snížena případně mohou snížit účinnost Atravenu.

–

Třezalka tečkovaná (bylinná léčba užívaná k léčbě mírné deprese)

–

Rifampicin (antibiotikum)

–

Efavirenz ( lék užívaný při léčbě HIV)

Užívání přípravku Atraven s jídlem a pitím

Tento lék může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

Stránka 3 z 5

Při užívání přípravku Atraven nepijte větší množství grapefruitové šťávy, neboť grapefruitová šťáva může ovlivnit účinek Atravenu.

Vyhněte se konzumování příliš velkého množství alkoholu během užívání přípravku. Další podrobnosti viz Kapitola 2 “Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atraven užívat“.

Těhotenství

Neužívejte Atraven v těhotenství. Ženy v plodném věku musí během léčby přípravkem Atravenpoužívat bezpečnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Kojení

Neužívejte Atraven, jestliže kojíte. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék v období kojení.

Řízení vozidel a obsluha strojů

Atraven neovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

3.

JAK SE ATRAVEN UŽÍVÁ

Atraven užívejte vždy přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.Atraven se užívá jednou denně. Lék je možné užívat v kteroukoliv denní dobu s jídlem nebo nalačno.Během léčby přípravkem Atraven nezapomeňte pokračovat ve speciální dietě a změněném životním stylu.

Úvodní dávka se řídí hladinou cholesterolu a cílem léčby. Obvyklá zahajovací dávka je 10 mg denně. Tuto dávku je možné změnit po 4 nebo více týdnech podle pokynů Vašeho lékaře.Maximální denní dávka je 80 mg.Denní dávka léku se užívá celá najednou.

Porucha funkce ledvinÚprava dávky není nutná. Dodržujte pokyny Vašeho lékaře.

Děti a dospívající ve věku 4 – 17 letUžívání přípravku Atraven je možné pouze pod dohledem odborného lékaře.Jestliže jste užil/a více Atravenu, než jste měl/a:

Jestliže jste užil/a více přípravku Atraven, než jste měl/a, obraťte se na lékaře, lékařskou pohotovostní službu nebo lékárnu.

Jestliže jste zapomněl/a užít Atraven:

Jestliže jste zapomněl/a užít dávku, vezměte si ji co nejdříve, pokud však již není čas na další dávku.Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat Atraven:

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ VEDLEJŠÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Atraven nežádoucí vedlejší účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Následující nežádoucí účinky jsou závažné a vyžadují okamžitý zákrok, pokud se u vás objeví. Pokud se u Vás objeví následující příznaky, měli byste Atraven přestat užívat a okamžitěvyhledat lékaře:

Velmi vzácné vedlejší účinky, které se objevily u méně než 1 pacienta z 10 000:

-

otok obličeje, jazyka a průdušnice, který může způsobit velké obtíže při dýchání (angioedém).

Stránka 4 z 5

-

Náhlá alergická reakce s dýchacími obtížemi, vyrážkou, sípáním a poklesem krevního tlaku

(anafylaxe)

-

závažná, rozsáhlá, puchýřnatá kožní vyrážka (Steven-Johnsonův syndrom, toxická epidermální

nekrolýza)

-

zežloutnutí kůže, tmavá moč a únava, což mohou být symptomy problémů s játry

Vzácné vedlejší účinky, které se objevily u 1až 10 pacientů z 10 000:

svalová slabost nebo ochabování svalů nebo bolest, které se mohou rozvinout a stát se závažným a potencionálně život ohrožujícím stavem (rabdomyolýza). Tyto se mohou objevit bez příčinné souvislosti (např. ve spojení se cvičením) .

Dosud byly hlášeny tyto vedlejší účinky:

Časté (vyskytují se u 1 – 10 ze 100 pacientů): zácpa, nadýmání, zažívací poruchy, nucení na zvracení, průjem, přecitlivělost, nespavost, bolesti hlavy, závratě, pocity na kůži jako pálení, píchání, svědění nebo mravenčení bez zjevné tělesné příčiny (parestézie, snížená citlivost na dotek), vyrážka, svědění, svalové bolesti (myalgie), bolesti kloubů (artralgie), únava, bolesti na hrudi, bolesti v zádech a periferní otoky, slabost.

Méně časté (vyskytují se u 1 – 10 z 1000 pacientů): ztráta chuti k jídlu, zvracení, pokles parametrů srážení krve (trombocytopenie), ztráta vlasů, plešatost (alopecie), zvýšená nebo snížená hladina cukru v krvi, zánět slinivky břišní (pankreatitida), porucha nervového systému (periferní neuropatie), svědivá kožní vyrážka (kopřivka), ztráta paměti (amnézie), zvonění nebo hučení v uších (tinitus), myopatie (tj. bolestivé a slabé svaly), malátnost, přibývání na váze, impotence.

Vzácné (vyskytující se u 1 – 10 z 10 000 pacientů): zánět jater (hepatitis), žloutenka z hromadění žluče (cholestatická žloutenka), svalové bolesti (myalgie), svalové křeče nebo slabost způsobená celkovým zhoršením stavu a horečkou (rabdomyolýza).

Velmi vzácné (vyskytují se u méně než 1 z 10 000 pacientů): těžká alergická reakce (anafylaxe), krátkodobý otok postihující obličej, hrdlo, ruce a nohy (angioedém), puchýřnatá vyrážka (včetně multiformního erytému, Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy) poruchy chtě, zraku, ztráta sluchu, jaterní selhání, poranění šlachy, zvětšení prsou u mužů.

Následující vedlejší účinky byly hlášeny pro některé statiny- Poruchy spánku, zahrnující nespavosti a těžké sny (noční můry)- Ztráta paměti- Sexuální obtíže- Deprese- Potíže s dýcháním, včetně přetrvávajícího kašle a/nebo dušnosti nebo horečky- Cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu nebovysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Jestliže některý vedlejší účinek bude závažný nebo jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK ATRAVEN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte lék po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na balení.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Stránka 5 z 5

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Atraven obsahuje:

-

Léčivou látkou je atorvastatinum.

-

Dalšími složkami přípravku jsou: mannitol (E 421), mikrokrystalická celulóza, uhličitan vápenatý(E 170), povidon K 30, sodná sůl kroskarmelózy, natrium-lauryl-sulfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, oxid titaničitý, Makrogol 6000, hypromelosa 2910/6 (E464).

Jak Atraven vypadá a co obsahuje toto balení:

10 mg:

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7 mm.

20 mg:

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9 mm.

40 mg:

Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8,2 × 17 mm.

Blistry (OPA-Al-PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20) a 500 potahovaných tablet - pro všechny síly přípravku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

Výrobci:

Actavis hf, Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Island

Balkanpharma – Dupnitsa AD, 3 Samokovsko Str., Dupnitsa 2600, Bulharsko

Potřebujete-li jakékoli informace o tomto léčivém přípravku, obraťte se na držitele rozhodnutí o registraci.

Tento léčivý přípravek byl schválen v členských zemích Evropského společenství pod následujícími názvy:

Bulharsko

Gletor 10 mg, 20 mg, 40 mg

Česká republika

Atraven 10 mg, 20 mg, 40 mg potahované tablety

Island

Torfacta 10 mg, 20 mg, 40 mg

Maďarsko

Gletor

Rumunsko

Gletor 10 mg, 20 mg, 40 mg

Slovensko

Gletor 10 mg, 20 mg, 40 mg

Tato příbalová informace byla schválena: 7.6.2012

Stránka 1 z 13

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls128195/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atraven 10 mg potahované tablety

Atraven 20 mg potahované tabletyAtraven 40 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Atorvastatinum (jako atorvastatinum calcicum) 10 mg, 20 mg nebo 40 mg v jedné potahované tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.10 mg:

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7 mm.

20 mg:

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9 mm.

40 mg:

Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8,2 × 17 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

HypercholesterolemieAtraven se používá jako doplňková léčba k dietě k redukci zvýšeného celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B nebo triglyceridů u pacientů s primární hypercholesterolemií, heterozygotní familiární hypercholesterolemií nebo s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud speciální dieta a jiná nefarmakologická opatření nevedla k uspokojivým výsledkům.

Atraven je též indikován v kombinační léčbě např. s jinými léčivými přípravky snižujícími LDL-cholesterol nebo v případech, kdy u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií nedošlo k uspokojivému výsledku jinými léčebnými metodami na snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníAtraven je indikován jako prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2

Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby přípravkem Atraven by měl mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atraven. Dávky se stanoví individuálně podle výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a reakce pacienta na léčbu.Běžně se léčba zahajuje podáním 10 mg 1× denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů a déle. Maximální dávka je 80 mg 1× denně. Denní dávka léku se podává celá najednou. Užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

Pro pacienty s prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo pro ostatní pacienty se zvýšeným rizikem pro vznik ischemických příhod je léčebným cílem dosažení hladin LDL-cholesterolu  3 mmol/l (nebo 115 mg/dl) a celkového cholesterolu  5 mmol/l (nebo  190 mg/dl).

Stránka 2 z 13

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná (smíšená) hyperlipidemiePro většinu pacientů je dávka 10 mg přípravku Atraven 1× denně přiměřená. Terapeutický účinek se objeví za 2 týdny a maximální odezvy na léčbu bývá zpravidla dosaženo za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemiePočáteční dávka Atravenu je 10 mg denně. Dávky by měly být určeny individuálně pro každého pacienta a úpravy dávkování prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být dávka zvýšena až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může podávat kombinace sekvestrantu žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu jednou denně.

Homozygotní familiární hypercholesterolemieV klinické studii provedené se 64 pacienty byl 46 pacientům s homozygotní familiární hypercholesterolemií podáván atorvastatin v dávce až 80 mg. U těchto 46 pacientů došlo k průměrnému snížení LDL-cholesterolu o 21 %.Pacienti s homozygotní familiární hypercholesterolemií dostávali atorvastatin v dávkách 10 - 80 mg denně kromě jiné hypolipidemické terapie (např. další léčivé přípravky na snížení LDL-cholesterolu) v případech, kdy nebyly dosaženy uspokojivé výsledky pomocí jiných léčebných opatření.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Pacienti s renální insuficiencíOnemocnění ledvin neovlivňuje ani plazmatickou koncentraci ani účinek atorvastatinu na krevní lipidy. Není tedy nutné dávkování nijak zvlášť upravovat.

Pacienti s poruchou funkce jaterAtraven by měl být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a 5.2). Atraven je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Starší pacientiÚčinnost a bezpečnost atorvastatinu je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování podobná jako u ostatní dospělé populace.

Děti a dospívajícíNa léčbu dětí by měli dohlížet specialisté.

Zkušenosti s léčbou dětí tímto léčivým přípravkem jsou omezené na malý počet pacientů (ve věku 4 - 17 let) s těžkou abnormální hyperlipidemií, jako je homozygotní familiární hypercholesterolemie. Doporučená počáteční dávka atorvastinu u těchto pacientů je 10 mg denně. Dávkování může být zvýšeno až na 80 mg denně podle odpovědi a snášenlivosti. Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly u těchto nemocných sledovány.

4.3

Kontraindikace

Atraven je kontraindikován v těchto případech:



Pacienti s přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku v anamnéze.



Pacienti s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transaminas na více než trojnásobek horní meze normálních hodnot.



Pacienti s myopatií.



Těhotné a kojící ženy.



Ženy v reprodukčním věku, které neužívají antikoncepci.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játraJaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby. Jaterní testy mají být provedeny, jestliže se zjistí jakékoli známky nebo symptomy poškození jater.

Stránka 3 z 13

Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transaminas, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět vrátí k normálu. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transaminas, doporučuje se dávku přípravku Atraven snížit nebo terapii vysadit (viz bod 4.8).

Pacientům, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, by měl být podáván Atraven s opatrností.

Prodělaná cévní mozková příhodaV post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvoAtorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktasy, může mít ve velmi vzácných případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myositidu a myopatii, které mohou progredovat do rabdomyolýzy –potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami CPK (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinkinasy (CPK) v následujících případech:

renální insuficience



hypotyreóza



osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění



anamnéza myopatie v souvislosti s užíváním statinů nebo fibrátů



jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu



pacienti ve věku 70 let a starší. U těchto osob je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu.

V těchto případech je třeba důkladně zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a doporučuje se pečlivé klinické monitorování. Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), léčba nemá být zahájena.

Stanovení hladiny kreatinkinasy (CPK)Kreatinkinasu (CPK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CPK, protože tyto skutečnosti ztěžují interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), vyšetření je nutné opakovat v rozmezí 5 – 7 dnů pro potvrzení.

Během léčby



pacientovi se musí vysvětlit, že je důležité okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou



objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CPK. Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), léčbu je třeba přerušit



jsou-li svalové příznaky vážné nebo způsobují každodenní obtíže, je třeba přerušit léčbu, i když hladiny CPK jsou nižší než pětinásobek horní hranice normálních hodnot



odezní-li symptomy a hladiny CPK se vrátí k normě, je možné zvážit další léčbu atorvastatinem nebo jiným statinem, a to nejnižší dávkou a za pečlivého sledování



léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CPK (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot) nebo objeví-li se rabdomyolýza či podezření na ní.

Stránka 4 z 13

Riziko rabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání atorvastatinu s těmito léky: cyklosporin, erytromycin, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacin, gemfibrozil, jiné fibráty a inhibitory HIV proteázy. Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno souběžným užíváním atorvastatinu a ezetimibu. Je-li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby. V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, měl by být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší počáteční dávky atorvastatinu. V případě cyklosporinu, klaritromycinu a itrakonazolu by měla být zvážena nižší maximální dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Intersticiální plicní onemocněníVýjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny pro některé statiny, zvláště pak přidlouhodobé terapii (viz bod 4.8). Symptomy mohou zahrnovat dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, váhový úbytek, horečka). Pokud je podezření, že se u pacienta vyvinulointersticiální plicní onemocnění, terapie statiny by měla být přerušena.

Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5.6 to 6.9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Riziko myopatie při léčbě inhibitory HMG-CoA reduktasy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu, fibrátů, makrolidových antibiotik včetně erytromycinu, antimykotik azolového typu, inhibitorů HIV proteázynebo derivátů kyseliny nikotinové (niacinu), přičemž se vzácně objevila rabdomyolýza s poruchou funkce ledvin jako následek myoglobinurie. V případech, kde je nezbytné současné podávání těcho léků s atorvastatinem, je třeba pečlivě zvážit přínos a riziko souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší počáteční dávky atorvastatinu. Vpřípadě cyklosporinu, klaritromycinu a itrakonazolu by měla být zvážena nižší maximální dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.4).

Inhibitory cytochromu P450 3A4: Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4. Může dojít k interakcím, je-li atorvastatin podáván spolu s inhibitory cytochromu P450 3A4 (např. cyklosporin, makrolidová antibiotika jako erytromycin a klarytromycin, nefadozon, antimykotika azolového typu jako itrakonazol a inhibitory HIV proteáz). Mimořádná opatrnost je proto nutná při souběžném podání atorvastatinu s těmito léčivými látkami, protože může vést k zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu (viz rovněž bod 4.4).

Inhibitory transportérů: Atorvastatin a jeho metabolity jsou substráty OATP1B1 transportéru. Současné podávání atorvastatinu 10 mg a cyklosporinu 5,2 mg/kg/den vedlo k 7,7 násobnému zvýšení expozice atorvastatinu. V případech, kde je současné podávání atorvastatinu s cyklosporinem nezbytné, dávka atorvastatinu by neměla překročit 10 mg.

Erytromycin, klaritromycin: Erytromycin a klaritromycin jsou známé inhibitory cytochromu P450 3A4. Současné užívání atorvastatinu 80 mg 1x denně a erytromycinu (500 mg 4x denně) vedlo k 33% zvýšení expozice celkové aktivity atorvastatinu. Současné užívání atorvastatinu 10 mg 1x denně a klaritromycinu (500 mg 2x denně), známých inhibitorů cytochromu P450 3A4, vedlo k 3,4 násobnému zvýšení expozice atorvastatinu. V případech, kdy je současné podávání klaritromycinu s atorvastatinem nezbytné, jsou doporučeny nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu převyšujících 40 mg se doporučuje pečlivé sledování těchto pacientů.

Itrakonazol: Souběžné podání atorvastatinu 20 - 40 mg a itrakonazolu 200 mg denně vyústilo v 1,5 –2,3násobné zvýšení expozice atorvastatinu. V případech, kdy je současné podávání itrakonazolu s

Stránka 5 z 13

atorvastatinem nezbytné, jsou doporučeny nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu převyšujících 40 mg se doporučuje pečlivé klinické sledování těchto pacientů.

Inhibitory proteas: Souběžné podání atorvastatinu a inhibitorů proteas, což jsou známé inhibitory CYP3A4, vedlo ke zvýšení koncentrace atorvastatinu v plazmě.

Diltiazem hydrochlorid: Souběžné podávání diltiazemu 240 mg s atorvastatinem 40 mg vedlo k 51% zvýšení expozice atorvastatinu. Po zahájení podávání diltiazemu nebo následně po úpravě jeho dávky se doporučuje pečlivé klinické sledování těchto pacientů.

Ezetimib: Podávání samotného ezetimibu je spojováno s myopatií. Riziko myopatie může být proto zvýšeno při souběžném podávání ezemitibu a atorvastatinu.

Grapefruitová šťáva: Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy vedl ke zvýšení AUC atorvastatinu o 37% a snížení AUC účinného ortohydroxy-metabolitu o 20,4%. Větší množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 litru denně během 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktasy (atorvastatinu a metabolitů) 1,3krát. Během léčby atorvastatinem se proto nedoporučuje pít větší množství grapefruitové šťávy.

Induktory cytochromu P 450 3A4: Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.

Verapamil a amiodaron: Interakční studie s verapamilem a amiodaronem nebyly prováděny. Jak verapamil tak amiodaron jsou známé inhibicí aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu.

Jiná souběžná léčba:

Gemfibrozil/fibráty: Použití fibrátů samotných je občas spojováno s myopatií. Riziko myopatie způsobené atorvastatinem může být vyšší za současného užívání fibrátů (viz bod 4.4). Současné podávání gemfibrozilu 600 mg 2x denně vedlo k 24% zvýšení expozice atorvastatinu.

Digoxin: Současné opakované užívání digoxinu a atorvastatinu 10 mg neovlivnilo plazmatickou koncentraci digoxinu v ustáleném stavu. Při současném podávání digoxinu a 80 mg atorvastatinu denně se však koncentrace digoxinu zvýšila o cca 20%. Tuto interakci je možné vysvětlit inhibicí membránového transportního proteinu pro P-glykoprotein. Pacienty léčené digoxinem je nutné pečlivě sledovat.

Perorální kontraceptiva: Vedou při současném užívání s atorvastatinem ke zvýšení plazmatické koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu. Při volbě antikoncepce musí být toto zvýšení koncentrace zváženo.

Colestipol: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a colestipolu (přibližně o 25%), přičemž hypolipidemický účinek byl vyšší než při samostatném podávání jednoho nebo druhého přípravku.

Antacida: Při současném užívání antacid obsahujících hydroxid hlinitý a hořečnatý s atorvastatinem dochází ke snížení plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů přibližně o 35 %. Účinek na redukci LDL-cholesterolu však zůstal nezměněn.

Warfarin: Současné užívání atorvastatinu a warfarinu způsobilo v prvních dnech léčby mírné sníženíprotrombinového času, který se vrátil k normálu během 15 dnů. Přesto však je třeba pacienty léčené warfarinem pečlivě sledovat, pokud se k jejich léčbě přidá atorvastatin.

Fenazon: Současné užívání atorvastatinu a fenazonu má jen malý nebo žádný účinek na hodnotu clearancefenazonu.

Cimetidin: V jedné studii interakcí cimetidinu a atorvastatinu nebyly žádné interakce pozorovány.

Stránka 6 z 13

Amlodipin: V interakční studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné užívání atorvastatinu 80 mg a amlodipinu 10 mg k 18% zvýšení expozice atorvastatinu

Další léčivé přípravky: Klinické studie neprokázaly významné klinické interakce mezi atorvastatinem a antihypertenzivy nebo antidiabetiky.

4.6

Těhotenství a kojení

Atraven je v těhotenství a v období kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy v reprodukčním věku musí během léčby tímto lékem používat vhodné antikoncepční prostředky. Bezpečnost atorvastatinu v období těhotenství a laktace není zatím doložena (viz bod 4.3).

Studie na zvířatech nasvědčují, že inhibitory HMG-CoA reduktasy mohou ovlivnit vývoj embrya nebo plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežívání sníženo, pokud byl atorvastatin podáván samicím potkanů v dávce vyšší než 20 mg/kg/den (klinické systémové dávky).

U potkanů byly zjištěny podobné koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě. Není známo, zda jsou atorvastatin nebo jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atorvastatin nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí účinky, které lze očekávat, jsou zažívací symptomy jako zácpa, nadýmání, dyspepsie, bolesti břicha, které obvykle vymizí v průběhu léčby. Méně než 2% pacientů bylo vyřazeno z klinických studií z důvodů nežádoucích účinků souvisejících s léčbou atorvastatinem.

Níže uvedený přehled nežádoucích účinků je vytvořen na základě klinických studií a hlášení po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle frekvence výskytu: časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté: trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Časté: hypersenzitivitaVelmi vzácné: anafylaxe

Endokrinní poruchy

Méně časté: alopecie, hyperglykémie, hypoglykémie, pankreatitida

Psychiatrické poruchy

Časté: insomnieMéně časté: amnézie

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavy, závrať, parestézie, hypoestézieMéně časté: periferní neuropatieVelmi vzácné: dysgeuzie

Oční poruchyVelmi vzácné: poruchy zraku

Stránka 7 z 13

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté: tinitusVelmi vzácné: ztráta sluchu.

Gastrointestinální poruchyČasté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nauzea, průjemMéně časté: anorexie, zvracení

Poruchy jater a žlučových cestVzácné: hepatitida, cholestatická žloutenkaVelmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté: vyrážka, pruritusMéně časté: urikárieVelmi vzácné: angioneurotický edém, bulózní exantém (jako erythrema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté: myalgie, artralgieMéně časté: myopatieVzácné: myositis, rabdomyolýza, svalové křečeVelmi vzácné: roptura šlachy

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsůMéně časté: impotenceVelmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchyČasté: asténie, bolest na hrudi, bolest zad, periferní otok, únavaMéně časté: malátnost, nárůst tělesné hmotnosti

VyšetřeníStejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktasy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup hladin transaminas v séru. Tyto změny byly nejčastěji mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení sérových transaminas (na více než trojnásobek horní hranice normálních hodnot) se vyskytlo u 0,8% pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení bylo závislé na dávce a u všech pacientů odeznělo.

Zvýšení sérové kreatinkinasy (CPK) na více než na trojnásobek průměrných normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinuem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktasy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek horní hranice normálních hodnot, se vyskytly u 0,4% pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Skupinové účinky:Následující vedlejší účinky byly hlášeny pro některé statiny:• Poruchy spánku, zahrnující nespavosti a těžké sny (noční můry)• Ztráta paměti• Sexuální dysfunkce• Deprese• Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4)• Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Stránka 8 z 13

4.9

Předávkování

Speciální léčba při předávkování přípravkem Atraven není dostupná. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrná opatření. Je třeba monitorovat funkci jater a hodnoty CPK v séru. Jelikož se atorvastatin extenzivně váže na plazmatické proteiny, neočekává se, že by hemodialýza významně zvýšila clearance atorvastatinu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktasy,atorvastatínATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivním, kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktasy. Tento enzym katalyzuje přeměnu 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol inkorporovány do VLDL (lipoproteiny o velmi nízké hustotě), uvolňovány do krve a transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) vznikají z VLDL a jsou katabolizovány primárně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou.

Atorvastatin snižuje plazmatické hladiny cholesterolu a lipoproteinů v krvi inhibicí HMG-CoA reduktasy a syntézy cholesterolu v játrech. Atorvastatin zvyšuje též počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchuv játrech, což vedek zvýšené absorpci a katabolismu LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s prospěšnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin významně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

Ve studiích sledujících vliv různých dávek bylo prokázáno, že atorvastatin snižuje hladiny celkového cholesterolu (o 30 - 46%), LDL-cholesterolu (o 41 - 61%), apolipoproteinu B (o 34 - 50%) a triglyceridů (o 14 - 33%), ale, jak bylo zjištěno ve studiích závislosti na dávce, vyvolává ve variabilní míře zvýšení hladin HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky se týkají pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliární hypercholesterolemií a smíšenou hyperlipidemií, včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko

kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l  0,8 (78,9 mg/dl 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l  0,7 (110 mg/dl  26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl  26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a

Stránka 9 z 13

střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů s atorvastatinem na kardiovaskulární mortality a morbidity nebyl v této studii zkoumán. Proto není přenesený klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u dětí

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolovaná studii následované open-label fází, 187 chlapců a postmenarchálních dívek ve věku 10-17 let (průměrný věk 14,1 roků) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (FH) nebo těžkou hypercholesterolémií byli randomizováni do skupiny léčené atorvastatinem (n = 140) nebo placebem (n = 47) po dobu 26 týdnů, a poté všichni obdrželi atorvastatin po dobu 26 týdnů. Zařazení do studie vyžadovalo 1) výchozí hodnoty LDL-C na úrovni 4,91 mmol / l nebo 2) výchozí hodnoty LDL-C na úrovni 4,14 mmol / l, a pozitivní rodinnou anamnézu FH nebo zdokumentované předčasné kardiovaskulární onemocnění v relativitě prvního nebo druhého stupně. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 5,65 mmol / l (rozmezí: 3,58 9,96 mmol / l) v atorvastatinové skupině ve srovnání s 5,95 mmol / l (rozmezí: 4.14 8.39 mmol / l) ve skupině s placebem. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla 10 mg první 4 týdny a poté titrována na 20 mg, pokud hladina LDL-C byla > 3,36 mmol / l. Počet atorvastatinem-léčených pacientů, kterým musela být dávka titrována na 20 mg po dobu 4 týdnů v double-blind fázi byl 80 (57,1%).

Atorvastatin významně snížil hladiny celkového-C, LDL-C, triglyceridů a apolipoproteinu B v průběhu 26 týdnů double-blind fáze (viz tabulka 1).

TABULKA 1. Hypolipidemické účinky atorvastatinu u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotnífamiliární hypercholesterolémií nebo těžkou hypocholesterolemií (průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty u parametrů v cíleně léčené populaci)DÁVKY

N

celkový-C

LDL-C

HDL-C

TG

Apo B

Placebo

47

-1.5

-0.4

-1.9

1.0

0.7

Atorvastatin

140

-31.4

-39.6

2.8

-12.0

-34.0

Průměrná hodnota dosaženého LDL-C byla 3,38 mmol / l (rozmezí: 1.81-6.26 mmol / l) v atorvastatinem léčené skupině ve srovnání s 5,91 mmol / l (rozmezí: 3.93-9.96 mmol / l) ve skupině s placebem během 26 týdnů double-blind fáze.

V této omezené kontrolované studii, nebyl zjištěn žádný vliv na růst nebo sexuální zrání u chlapců nebo na délku menstruace u dívek. Atorvastatin nebyl zkoušen v kontrolovaných klinických studiích zahrnujících pre-pubertální pacienty nebo pacienty mladší než 10 let. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg nebyla zkoumána v kontrolovaných klinických studiích u dětí. Dlouhodobá účinnost atorvastatinové terapie v dětství ke snížení nemocnosti a úmrtnosti v dospělosti nebyla stanovena.

Akutní koronární syndrom

V profylaktické follow-up studii MIRACL (Early Recurrent Ischaemic Events in Acute Coronary Syndromes)byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele (úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující

Stránka 10 z 13

na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:Příhoda

Relativní

pokles rizika

(%)

Počet příhod

(atorvastatin vs.

placebo)

Absolutní

pokles rizika

1

(%)

p-hodnota

Fatální ICHS nebo nefatální IM

36%

100 vs. 154

1.1%

0.0005

Celkové kardiovaskulární příhody a revaskularizace

20%

389 vs. 483

1.9%

0.0008

Celkové koronární příhody

29%

178 vs. 247

1.4%

0.0006

1Založeno na rozdílu příhod které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku.ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

Stránka 11 z 13

Příhoda

Relativní pokles rizika(%)

Počet příhod (atorvastatin vs.placebo)

Absolutní pokles rizika

1

(%)

p-hodnota

Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)

37%

83 vs. 127

3.2%

0.0010

IM (fatální a nefatální AIM, němý IM)

42%

38 vs. 64

1.9%

0.0070

CMP (fatální a nefatální)

48%

21 vs. 39

1.3%

0.0163

1Založeno na rozdílu příhod které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.ICSH = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C.

Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnáním s placebem.



Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).



Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ovšemriziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientůs dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Stránka 12 z 13

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo po 1 - 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá přímo úměrně s dávkou atorvastatinu. Biologická dostupnost atorvastatinu v potahovaných tabletách je v porovnání s roztoky obsahující atorvastatin 95 - 99%. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémová dostupnost aktivního inhibitoru HMG-CoA reduktasy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance v sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolismu prvního průchodu v játrech.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na plazmatickébílkoviny.

Metabolismus

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé produkty beta-oxidace. Tyto sloučeniny jsou dále metabolizovány cestou glukuronidace. Pokusy in vitro ukázaly, že inhibice HMG-CoA reduktasy orto- a parahydroxylovými metabolity je ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Aktivním metabolitům je připisováno přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktasy.

Eliminace

Atorvastatin je vylučován převážně žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný poločas plazamtického metabolismu atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hodin. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktasy je asi 20 –30 hodin kvůli přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin podobné.

Děti: Farmakokinetické údaje u dětí nejsou k dispozici.

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (maximální plazmatická koncentrace je zhruba o 20% vyšší a AUC je asi o 10% nižší) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují významné rozdíly v účinku na krevní lipidy mezi muži a ženami.

Renální nedostatečnost: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Jaterní nedostatečnost: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16× vyšší Cmax a 11× vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (skóre B podle Childa a Pugha).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenita atorvastatinu nebyla u potkanů zjištěna. Maximální použitá dávka byla 63× vyšší než nejvyšší dávka u člověka (80 mg/den), přepočítaná na mg/kg tělesné váhy a 8 – 16× vyšší, přepočítaná na hodnotu AUC(0-24), kde tvořila základ celková inhibiční aktivita. Ve dvouleté studii na myších vzrostl výskyt hepatocelulárních adenomů u samců a hepatocelulárních karcinomů u samic při podávání maximálních dávek, které byly 250× vyšší než maximální dávka u člověka vztažená na mg/kg tělesné váhy. Účinek u myší byl 6 –11× vyšší podle přepočtu na AUC(0-24). Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní účinky ani malformace reprodukčních orgánů ve čtyřech testech in vitro a v jedné analýze in vivo. Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin v dávkách do 175 mg/kg/den žádný účinek na plodnost samců či v dávkách 225 mg/kg/den na plodnost samic a nezpůsoboval malformace.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Stránka 13 z 13

Mannitol (E421), mikrokrystalická celulosa, uhličitan vápenatý (E170), povidon K-30, sodná sůl

kroskarmelosy, natrium-lauryl-sulfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety:Hypromelosa 2910/6 (E464), oxid titaničitý (E171), Makrogol 6000.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistry (OPA-Al-PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20) a 500 potahovaných tablet - pro všechny síly přípravku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Atraven 10 mg potahované tablety - 31/100/10-C

Atraven 20 mg potahované tablety – 31/101/10-CAtraven 40 mg potahované tablety – 31/102/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.2.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

7.6.2012

ÚDAJE UVEDENÉ NA VNĚJŠÍM OBALUPapírová krabička na blistry

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atraven 40 mg potahované tablety

atorvastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 40 mg atorvastatinu (jako vápenaté soli atorvastatinu).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje mannitol.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

4 potahované tablety7 potahovaných tablet10 potahovaných tablet14 potahovaných tablet20 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet56 potahovaných tablet84 potahovaných tablet98 potahovaných tablet100 potahovaných tablet200 potahovaných tablet500 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje speciální podmínky uchovávání.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužité léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

31/102/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Atraven 40 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVEDENÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALUBlistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atraven 40 mg potahované tablety

atorvastatinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

3.

DOBA POUŽITELNOSTI

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

JINÉ