Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls38206/2012a příloha k sp.zn. sukls38390/2012, sukls38378/2012, sukls98919/2012

Příbalová informace: informace pro pacienta

Atorvastatin Orion 10 mgAtorvastatin Orion 20 mgAtorvastatin Orion 40 mgAtorvastatin Orion 80 mg

potahované tablety

atorvastatinum calcicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to

i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

V příbalové informaci naleznete1.

Co je přípravek Atorvastatin Orion a k čemu se užívá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atorvastatin Orion užívat

3.

Jak se přípravek Atorvastatin Orion užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Atorvastatin Orion uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Atorvastatin Orion a k čemu se užívá

Je prokázáno, že zvýšené hladiny cholesterolu v krvi zvyšují riziko srdečního onemocnění. Dalšími faktory zvyšujícími toto riziko jsou vysoký krevní tlak, cukrovka, zvýšená tělesná hmotnost, nedostatek pohybu, kouření a výskyt srdečního onemocnění v rodině.

Atorvastatin Orion patří do skupiny léků známých jako statiny. Statiny se používají- ke snížení hladiny krevních tuků - cholesterolu a triglyceridů, pokud u Vás nebyla dieta s nízkým obsahem tuků a změna životního stylu dostatečně účinná.- ke snížení rizika srdečního onemocnění u pacientů s vysokým rizikem, a to i v případě, že je Vaše hladina cholesterolu normální.

Je důležité pokračovat s dietou s nízkým obsahem cholesterolu a změněným životním stylem i během léčby atorvastatinem.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atorvastatin Orion užívat

Neužívejte přípravek Atorvastatin Orion- jestliže jste alergický/á na atorvastatin, na kterýkoli podobný léčivý přípravek používaný ke snížení krevních tuků nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)- jestliže máte nebo jste někdy měl/a onemocnění mající vliv na játra

- jestliže jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty jaterních testů- jestliže jste žena v reprodukčním věku a nepoužíváte vhodnou antikoncepci- jestliže jste těhotná, těhotenství v nejbližší době plánujete nebo kojíte.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Atorvastatin Orion se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem- jestliže jste prodělal/a cévní mozkovou příhodu s krvácením do mozku nebo jako důsledek prodělané cévní mozkové příhody máte v mozku malé váčky s tekutinou- jestliže máte problémy s ledvinami- jestliže máte sníženou funkci štítné žlázy (hypothyroidismus) - jestliže máte opakované nebo neobjasněné bolesti svalů nebo vyskytlo-li se u Vás nebo ve Vaší rodině dědičné svalové problémy- jestliže jste prodělal/a jaterní onemocnění- jste-li starší než 70 let- jestliže jste prodělal/a toxické poškození svalů při předchozím užívání léků snižujících hladinu tuků v krvi (např. jinými statiny nebo fibráty)- jestliže pravidelně konzumujete velké množství alkoholu.

Jestliže se Vás některý z uvedených důvodů týká, lékař Vám provede krevní testy před zahájením léčby a pravděpodobně i během léčby přípravkem Atorvastatin Orion, aby předpověděl možnost rizika nežádoucích účinků na svaly.

V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve než začnete užívat přípravek Atorvastatin Orion, jestliže máte těžké respirační (dechové) selhávání.

Další léčivé přípravky a přípravek Atorvastatin OrionNěkteré léky se mohou s atorvastatinem vzájemně ovlivnit. To může způsobit nižší účinek u jednoho nebo obou léčiv nebo zvýšené riziko nežádoucích účinků, včetně závažného, i když vzácného stavu poškození svalů nazývaného rabdomyolýza (viz níže).

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval/a nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Zejména se jedná o:- přípravky užívané ke snížení imunitních reakcí organismu, např. cyklosporin - určitá antibiotika, např. erythromycin, klarithromycin, telithromycin, rifampicin, kyselina fusidová- určitá antimykotika, např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol- jiné léky upravující hladinu tuků v krvi, např. gemfibrozil, jiné fibráty, kolestipol - některé léky užívané při angině pectoris nebo vysokém krevním tlaku, např. nifedipin- přípravky regulující srdeční rytmus, např. digoxin- některé léky užívané na úzkost a jiné stavy, např. diazepam, nefazodon- léky používané při léčbě HIV, např. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.- jiné přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují účinek atorvastatinu, zahrnující ezetimib (snižující cholesterol), warfarin (snižující krevní srážlivost), perorální antikoncepce, stiripentol (používaný proti křečím u epilepsie), cimetidin (proti pálení žáhy a peptickým vředům), fenazon (proti bolesti) a antacida (užívaná při potížích se zažíváním obsahující hořčík a hliník)- léky obsahující třezalku tečkovanou.

Přípravek Atorvastatin Orion s jídlem, pitím a alkoholemPři užívání atorvastatinu nepijte více než jednu nebo dvě malé skleničky grapefruitové šťávy denně, protože velká množství grapefruitové šťávy mohou měnit účinek přípravku. Vyhněte se konzumování příliš velkého množství alkoholu během užívání přípravku.

Těhotenství, kojení a fertilitaNeužívejte přípravek Atorvastatin Orion, jestliže jste těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte.

Jestliže jste v reprodukčním věku, musíte používat spolehlivou antikoncepční metodu.

Pokud plánujete těhotenství, Váš lékař Vám doporučí ukončit léčbu atorvastatinem přibližně měsíc před plánovaným početím.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek Atorvastatin Orion může ovlivnit Vaši schopnost řídit dopravní prostředky či obsluhovat stroje.

Přípravek Atorvastatin Orion obsahuje cukr. Sdělil-li Vám lékař někdy, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte před užitím tohoto přípravku svého lékaře.

3.

Jak se přípravek Atorvastatin Orion užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Nízkocholesterolová dietaPřed zahájením léčby Vám lékař doporučí nízkocholesterolovu dietu, kterou byste měl/a dodržovat i během léčby přípravkem Atorvastatin Orion.

Tablety polykejte celé a zapijte je vodou. Mohou být užívány kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez něj. Pokuste se však užívat tablety každý den ve stejnou dobu.

Obvyklá počáteční dávka přípravku Atorvastatin Orion je 10 mg jednou denně u dospělých a dětí ve věku od 10 let a starších.

Podle potřeby Vám může Váš lékař zvyšovat dávku tak, abyste užíval/a dostatečné množství. Váš lékař bude dávku upravovat v intervalu 4 týdnů nebo delším. Maximální dávka je 80 mg jednou denně u dospělých a 20 mg jednou denně u dětí.

Jestliže jste užil/a více přípravku Atorvastatin Orion, než jste měl/aJestliže náhodou užijete nadměrné množství tablet přípravku Atorvastatin Orion (více, než je Vaše obvyklá denní dávka), poraďte se ihned s lékařem.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Atorvastatin OrionJestliže jste zapomněl/a užít dávku tohoto přípravku, užijte ji okamžitě jakmile si vzpomenete, pokud se však již neblíží čas užití dávky další.Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Atorvastatin OrionPřípravek Atorvastatin Orion musíte užívat pravidelně, aby byl účinek léku maximální. Přípravek užívejte i tehdy, pokud se již cítíte lépe nebo úplně dobře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Následující nežádoucí účinky jsou závažné a pokud se u Vás vyskytnou, budou vyžadovat okamžitou pomoc. Přestaňte tablety užívat a ihned informujte lékaře, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 - 10 pacientů z 10 000):- Závažné alergické reakce způsobující otok obličeje, jazyka a krku, který může způsobit velké obtíže při dýchání.- Závažný stav s olupováním a otokem kůže, se vznikem puchýřů na kůži, v ústech, na očích a genitáliích a s horečkou. Kožní vyrážka s růžovočervenými skvrnami zvláště na dlaních nebo ploskách nohou, s možným vznikem puchýřů.- Slabost, citlivost nebo bolest svalů, a zvláště pokud se současně necítíte dobře nebo máte vysokou horečku; toto může být způsobeno neobvyklým rozpadem svalových buněk, což je život ohrožující stav a může vést i k poškození ledvin.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000):- jestliže zaznamenáte problémy s neočekávaným nebo neobvyklým krvácením nebo zvýšenou tvorbou modřin, může to být známka jaterních komplikací. Informujte svého lékaře co nejdříve.

Další možné nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 - 10 pacientů ze 100) zahrnují:- zánět nosních cest, bolest hrdla, krvácení z nosu- alergické reakce- zvýšení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém sledování hladin cukru v krvi), zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi- bolest hlavy- nevolnost, zácpa, plynatost, trávicí obtíže, průjem- bolest kloubů, bolest svalů, bolest zad- výsledky jaterních testů signalizující zhoršenou funkci jater.

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 - 10 pacientů z 1 000) zahrnují:- anorexie (ztráta chuti k jídlu), nárůst tělesné hmotnosti, snížení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém sledování hladin cukru v krvi)- noční můry, nespavost- závrať, pocit necitlivosti nebo mravenčení v prstech na rukou a nohou, snížená citlivost na bolest nebo dotyk, poruchy chuti, ztráta paměti- zastřené vidění- zvonění v uších a/nebo v hlavě- zvracení, říhání, bolest horní i dolní části břicha, pankreatitida (zánět slinivky vyvolávající bolesti žaludku)- hepatitida (zánět jater)- vyrážka, vyrážka a svědění, kopřivka, ztráta vlasů

- bolest krku, svalová únava- únava, pocit nemoci, slabost, bolest na hrudi, otoky zejména kotníku, horečka- přítomnost bílých krvinek v moči.

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 - 10 pacientů z 10 000) zahrnují:- poruchy zraku- neočekávané krvácení nebo tvorba modřin- cholestáza (zežloutnutí kůže a bělma očí)- poranění šlach.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (méně než 1 z 10 000 pacientů) zahrnují:- alergické reakce – příznaky mohou zahrnovat náhlý sípot a bolest nebo sevření na hrudi, otok očních víček, obličeje, rtů, úst, jazyka a hrdla, potíže s dýcháním, kolaps- ztráta sluchu- gynekomastie (zvětšení prsů u mužů).

Možné nežádoucí účinky hlášené u stejné skupiny léků - statinů:- sexuální potíže- deprese- dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka.- Cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak přípravek Atorvastatin Orion uchovávat

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete viditelných známek poškození, jako je změna barvy nebo rozpad tablet.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Atorvastatin Orion obsahujeLéčivou látkou (látka, která je účinná) je atorvastatin. 1 potahovaná tableta obsahuje: atorvastatinum 10 mg, 20, 40 mg nebo 80 mg jako atorvastatinum calcicum.

Pomocnými látkami jsou:Jádro tablety: butylhydroxyanisol, mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, monohydrát laktózy, natrium-lauryl-sulfát, hydrogenuhličitan sodný, krospovidon typ A, magnesium-stearát, dimetikon 400, sacharóza, sorbitan-tristearát, makrogol-40-stearát, bronopol, oxid křemičitý.

Potah tablety: monohydrát laktózy, hypromelóza 2506/15, oxid titaničitý (E 171), makrogol 4000

Jak přípravek Atorvastatin Orion vypadá a co obsahuje toto baleníAtorvastatin Orion jsou bílé podlouhlé potahované tablety.Atorvastatin Orion 10 mg: označené „RDY“ na jedné straně a „571“ na straně druhé.Atorvastatin Orion 20 mg: označené „RDY“ na jedné straně a „570“ na straně druhé.Atorvastatin Orion 40 mg: označené „R569“ na jedné straně a hladké na straně druhé.Atorvastatin Orion 80 mg: označené „R568“ na jedné straně a hladké na straně druhé.

Tablety baleny v blistrech:10 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 potahovaných tablet.20 mg: 10, 28, 30, 50, 98, 100 potahovaných tablet.40 mg a 80 mg: 28, 30, 50, 98, 100 potahovaných tablet.

Tablety balené v lahvičce:100 tablet

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciOrion CorporationOrionintie 1 FI-02200 EspooFinsko

VýrobceDr.Reddy’s Laboratories (UK) Ltd, 6 Riverview Road, Beverley, East Yorkshire HU 17OLD, Velká Británie

Orion Corporation, Orion PharmaOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:Finsko, Polsko: LiporionNorsko, Švédsko, Dánsko: Atorvastatin OrionČeská republika, Litva, Slovenská republika: Atorvastatin Orion 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

16.8.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls38206/2012a příloha k sp.zn. sukls38390/2012, sukls38378/2012, sukls98919/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Orion 10 mg Atorvastatin Orion 20 mg Atorvastatin Orion 40 mg Atorvastatin Orion 80 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Atorvastatin Orion 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinum jako atorvastatinum calcicumAtorvastatin Orion 20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg atorvastatinum jako atorvastatinum calcicumAtorvastatin Orion 40 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg atorvastatinum jako atorvastatinum calcicumAtorvastatin Orion 80 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg atorvastatinum jako atorvastatinum calcicum

Pomocné látky se známým účinkem: Atorvastatin Orion 10 mg: 1 tableta obsahuje 65 mg laktózy a 3,9 mg sacharózy Atorvastatin Orion 20 mg: 1 tableta obsahuje 129 mg laktózy a 7,8 mg sacharózyAtorvastatin Orion 40 mg: 1 tableta obsahuje 258 mg laktózy a 15,5 mg sacharózyAtorvastatin Orion 80 mg: 1 tableta obsahuje 516 mg laktózy a 1,1 mg sacharózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Atorvastatin Orion 10 mg: Bílé podlouhlé potahované tablety tvaru tobolky označené „RDY“ na jedné straně a „571“ na straně druhé.Atorvastatin Orion 20 mg: Bílé podlouhlé potahované tablety tvaru tobolky označené „RDY“ na jedné straně a „570“ na straně druhé.Atorvastatin Orion 40 mg: Bílé podlouhlé potahované tablety tvaru tobolky označené „R569“ na jedné straně a hladké na straně druhé.Atorvastatin Orion 80 mg: Bílé podlouhlé (oválné) potahované tablety označené „R568“ na jedné straně a hladké na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie Atorvastatin je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.

Atorvastatin je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Před zahájením léčby atorvastatinem má mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby atorvastatinem.

Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a reakce pacienta na léčbu.

Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnůnebo delším. Maximální dávka je 80 mg 1x denně.

Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie Ve většině případů je dávka 10 mg atorvastatinu 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie Léčba se zahajuje atorvastatinem v dávce 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a má se provádět po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být buď dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg 1x denně kombinovat se sekvestrantem žlučových kyselin (např. kolestipol).

Homozygotní familiární hypercholesterolemie K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10-80 mg denně. Atorvastatin se u těchto pacientů má podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemickéterapii (jako je např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Poškození ledvinNení nutná úprava dávkování.

Poškození jaterAtorvastatin je nutné používat s opatrností u pacientů s poškozením jater (viz body 4.4 a 5.2). Atorvastatin je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz bod 4.3).

Dávkování u starších pacientů Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatnípopulací.

Pediatrická populaceHypercholesterolemie

O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčběhyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti u dotyčného pediatrického pacienta. Informace o bezpečnosti u pediatrických pacientů léčených dávkou vyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené.

S léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není k léčběpacientů mladších 10 let indikován.

Jiné lékové formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Způsob podáníPerorání podání.

Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou, užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1- Jaterní onemocnění v aktivním stavu nebo s neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot (ULN)- V těhotenství, v období kojení a u žen ve fertilním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v jejím průběhu. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více nežtrojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku atorvastatinu snížit nebo léčbu ukončit (viz bod 4.8).

Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit atorvastatinem s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (SPARCL) V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko - přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby má být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami

kreatinfosfokinázy (CK > desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Před zahájením léčbyAtorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu.

Před zahájením léčby statiny je nutné zjistit hladinu kreatinfosfokinázy (CK) v následujících případech: - poškození ledvin- hypotyreóza - osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění - svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze - jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu - u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu - případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštnípopulace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinfosfokinázy Kreatinfosfokinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK - toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, mají být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5 - 7 dnů.

Během léčby:- Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou - Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je vhodné přerušit. - Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CK jsou nižší než ≤ 5x ULN. - Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podáníatorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem. - Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rabdomyolýza.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravkyRiziko rabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, kterémohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnujícíritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů, erythromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, má být namísto těchto léků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby.

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. V případě silných

inhibitorů CYP3A4 má být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivéklinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Současné podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje, proto je během léčby kyselinou fusidovou vhodné zvážit dočasné přerušení léčby atorvastatinem (viz bod 4.5).

Pediatrická populaceÚdaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly sledovány (viz bod 4.8).

Intersticiální onemocnění plic V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie statiny přerušena.

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Tento přípravek obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance fruktosy, glukoso-galaktosovou malabsorpcí nebo deficitem sacharoso-izomaltázy by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatinAtorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportních polypeptidů organických aniontů OATP1B1. Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4)

Inhibitory CYP3A4Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnujících ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat. V případech kdy souběžnému podání není možnézabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivěsledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibičníaktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici

atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájeníléčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentracíatorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportních proteinůInhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Gemfibrozil/fibrátyPoužití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

EzetimibPoužití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležitéklinické sledování pacienta.

KolestipolPlazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užíváníatorvastatinu a kolestipolu (asi o 25%). Hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podáníatorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidováNeproběhly žádné studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou. Podobně jako u jiných statinů byly v poregistračním sledování hlášeny po souběžném užití atorvastatinu a kyseliny fusidovéúčinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Mechanizmus této interakce není znám. Pacienty je nutnépečlivě sledovat a případně dočasně vysadit léčbu atorvastatinem.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané lékyDigoxinPři současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptivaSoučasné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

WarfarinV klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno

pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientůužívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populaceStudie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávané léčivé přípravky a dávkování

Atorvastatin

Dávka (mg)

Změna AUC

&

Klinické doporučení

#

Tipranavir 500 mg 2xd/Ritonavir 200 mg 2xd, 8 dnů (den 14 až 21)

40 mg 1. den, 10 mg 20. den

↑ 9,4krát

V případech, kdy jesouběžné podávání s atorvastatinem nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg

atorvastatinu

denně. Doporučuje se klinické monitorování těchto pacientů.

Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka

10 mg 1xd po dobu 28 dnů

↑ 8,7krát

Lopinavir 400 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů

20 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 5,9krát

V případech, kdy je souběžné podávání s atorvastatinem nezbytné,

je

doporučena

nižší

udržovací

dávka

atorvastatinu.

Při

dávkách atorvastatinu překračujících 20 mg, je doporučeno klinické sledování pacientů.

Klarithromycin 500 mg 2xd, 9 dnů

80 mg 1xd po dobu 8 dnů

↑ 4,4krát

Sachinavir 400 mg 2xd/ Ritonavir (300 mg 2xd 5. až 7. den, zvýšení na 400 mg 2xd 8. den), 5. – 18. den, 30 minut

po

podání

atorvastatinu

40 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 3,9krát

V případech, kdy je souběžné podávání s atorvastatinem nezbytné,

je

doporučena

nižší

udržovací

dávka

atorvastatinu.

Při

dávkách atorvastatinu překračujících 40 mg,je doporučeno klinické sledování pacientů.

Darunavir 300 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 9 dnů

10 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 3,3krát

Itrakonazol 200 mg 1xd, 4 dnů

40 mg, JD

↑ 3.3krát

Fosamprenavir 700 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů

10 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 2,5krát

Fosamprenavir 1400 mg 2xd, 14 dnů

10 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 2,3krát

Nelfinavir 1250 mg 2xd, 14 dnů

10 mg 1xd po dobu 28 dnů

↑ 1,7krát^

Žádné

zvláštní

doporučení.

Grapefruitová šťáva, 240 ml 1xd *

40 mg, JD

↑ 37%

Příjem

velkého

množství grapefruitové šťávy

současně

s

atorvastatinem

se

nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg 1xd, 28 dnů

40 mg, JD

↑ 51%

Po zahájení léčby nebo po

úpravě

dávky

diltiazemu,

je

doporučeno

klinické

sledování pacientů.

Erythromycin 500 mg 4xd, 7 dnů

10 mg, JD

↑ 33%^

Doporučuje se nižší maximální dávka

a

klinické

sledování

pacientů.

Amlodipin

10

mg,

jednorázová dávka

80 mg, JD

↑ 18%

Žádné

zvláštní

doporučení.

Cimetidin 300 mg 4xd, 2 týdny

10 mg 1xd po dobu 4 týdnů

↓ méně než 1%^

Žádné

zvláštní

doporučení.

Antacida obsahující hořčík a hydroxidy hliníku, 30 ml 4xd, 2 týdny

10 mg 1xd po dobu 4 týdnů

↓ 35%^

Žádné

zvláštní

doporučení.

Efavirenz 600 mg 1xd, 14 dnů

10 mg po dobu 3 dnů

↓ 41%

Žádné

zvláštní

doporučení.

Rifampicin 600 mg 1xd, 7 dnů (souběžně podávaný)

40 mg, JD

↑ 30%

V případech, kdy jesouběžné

podávání

nezbytné,

je

při

souběžném

podávání

atorvastatinu

s

rifampicinemdoporučeno

klinické

sledování.

Rifampicin 600 mg 1xd, 5 dnů (oddělené podání)

40 mg, JD

↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg 2xd, 7 dnů

40 mg, JD

↑ 35%

Doporučuje se nižší zahajovací

dávka a

klinické

sledování

pacientů.

Fenofibrát 160 mg 1xd, 7 dnů

40 mg, JD

↑ 3%

Doporučuje se nižší zahajovací

dávka a

klinické

sledování

pacientů.

& Údaje uváděné jako x-násobek změny reprezentují jednoduchý poměr mezi souběžným podáváním a samotným atorvastatinem (tj. 1krát = žádná změna). Údaje uváděné jako % změna představují relativní % rozdíl vůči samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = žádná změna).

# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost. * Obsahuje jednu či více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4% u aktivního ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivní HMG-CoA reduktázy inhibitorů (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x. ^ Celkový ekvivalent aktivity atorvastatinu Nárůst je označen “↑”, pokles “↓” 1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka; 2xd = dvakrát denně; 4xd = čtyřikrát denně

Tab.2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžné podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkování

Souběžně podávané léčivé přípravky

Léčivý

přípravek/dávka

(mg)

Změna AUC

&

Klinické doporučení.

80 mg 1xd po dobu 10 dnů

Digoxin 0,25 mg 1xd, 20 dnů

↑ 15%

Pacienti

užívající

digoxin musí být klinicky sledováni.

40 mg 1xd po dobu 22 dnů

Perorální

kontraceptivum

1xd, 2 měsíce - norethisteron 1 mg - ethinylestradiol 35 μg

↑ 28% ↑ 19%

Žádné

zvláštní

doporučení.

80 mg 1xd po dobu 15 dnů

* Fenazon, 600 mg JD

↑ 3%

Žádné

zvláštní

doporučení.

& Údaje uvedené v % reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj. 0 % = žádná změna). * Souběžné podávání několik dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu. Nárůst je označen “↑”, pokles “↓” 1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věkuŽeny ve fertilním věku mají používat během léčby vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

TěhotenstvíAtorvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenstvímůže mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.

Z těchto důvodů atorvastatin nemá být užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba atorvastatinem má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není. (viz bod 4.3).

KojeníNení známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy užívající atorvastatin kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

FertilitaVe studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientůléčených v průměru 53 týdnů (8 755 přípravek SORTIS vs. 7 311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2% pacientů ve srovnání se 4% pacientů užívajících placebo.

Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků atorvastainu v následujícím přehledu.

Uvedeny jsou podle odhadované frekvence (časté ≥ 1/100 až <1/10, méně časté ≥1/1 000 až <1/100,vzácné ≥1/10 000 až <1/1 000 a velmi vzácné ≤1/10 000).

Infekce a infestace:Časté: nasofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systémuVzácné: trombocytopenie

Poruchy imunitního systémuČasté: alergické reakceVelmi vzácné: anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživyČasté: hyperglykemieMéně časté: hypoglykemie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchyMéně časté: noční můry, insomnie

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavyMéně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézieVzácné: periferní neuropatie

Poruchy okaMéně časté: zastřené viděníVzácné: poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté: tinitusVelmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe

Gastrointestinální poruchyČasté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjemMéně časté: zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté: hepatitidaVzácné: cholestázaVelmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáněMéně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecieVzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest zadMéně časté: bolest krku, svalová únavaVzácné: myopatie, myositida, rabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou

Poruchy reprodukčního systému a prsuVelmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceMéně časté: malátnost, asténie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, horečka

VyšetřeníČasté: abnormální jaterní funkční testy, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krviMéně časté: přítomnost bílých krvinek v moči

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8% pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5% pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorůHMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4% pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Pediatrická populaceDatabáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientů, kterým bylpodáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6-9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10-17 let.

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavy

Gastrointestinální poruchyČasté: bolest břicha

VyšetřeníČasté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové kreatinfosfokinázy

Na základě dostupných údajů se u dětí očekávají stejné četnosti, typ a závažnost nežádoucích účinkůjako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u dětí je v současnosti pouze omezené množství údajů.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:- Sexuální dysfunkce- Deprese- Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.4)- Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m

2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

4.9 Předávkování

Zvláštní léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízkéhustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím urychluje absorpci a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinněsnižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a triglyceridů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiárníhypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemieV multicentrické 8-týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.

Ateroskleróza Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil účinek intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních artérií pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a to u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7%

(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8(78,9 mg/dl ± 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení průměrné hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), průměrných hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu B o39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu průměrné hladiny HDL-C o 2,9%(pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP o 36,4%, vporovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndromVe studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru účinnosti (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdečnízástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na sníženírizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizacípro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistickésignifikance (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifickéabnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko prvníkardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzivní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5 168) nebo placebem (n=5 137).

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet

příhod

(atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika

1 (%)

hodnota p

Fatální ICHS nebo nefatální IM Celkové

kardiovaskulární

příhody a revaskularizace Celkové koronární příhody

36%

20%

29%

100 vs. 154

389 vs. 483

178 vs. 247

1,1%

1,9%

1,4%

0,0005

0,0008

0,0006

1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku. ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulárnímortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primárnícílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientůléčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem byly následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet

příhod

(atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika

1 (%)

hodnota p

Závažné

kardiovaskulární

příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt na ICHS, nestabilní angina

pectoris,

CABG,

PTCA, revaskularizace, CMP) IM (fatální a nefatální AIM, němý IM) CMP (fatální a nefatální)

37%

42%

48%

83 vs. 127

38 vs. 64

21 vs. 39

3,2%

1,9%

1,3%

0,0010

0,0070

0,0163

1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,9 roku.AIM = akutní infarkt myokardu; CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass); ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika).

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP) Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteříprodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). PrůměrnýLDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravěvstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnáním s placebem.

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). - Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populaceHeterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 letU dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozíhodnotou LDL-C ≥4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojovýstupeň ≥2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denněve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšenídávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 letDo dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiárníhypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnůrandomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l.Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému sníženíplazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B.Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C byla 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotníhypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36%.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčběhomozygotní

familiární

hypercholesterolemie,

smíšené

hypercholesterolemie,

primární

hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolizmus lékuAbsorpce Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plasmatické koncentrace (cmax) je dosaženo po 1-2 hodinách. Absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání, mají tablety atorvastatinu v porovnání s roztokem 95-99% biologickou dostupnost. Absolutníbiologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMGCoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémovéclearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce v organismuPrůměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je vázán ≥ 98 % na plazmatické proteiny.

Biotransformace Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové metabolity a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace z organismuAtorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální cirkulací. Průměrný eliminační poločas atorvastatinu z

plasmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny pacientů - Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.

- Děti: V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotnífamiliární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerova stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

- Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

- Renální nedostatečnost: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

- Jaterní nedostatečnost: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).

- Polymorfizmus SLOC1B1: Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetněatorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicíatorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6-11x vyšší AUC než AUC0-24 dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkámatorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatickékoncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tabletybutylhydroxyanisol mikrokrystalická celulózakoloidní bezvodý oxid křemičitýmonohydrát laktózynatrium-lauryl-sulfáthydrogenuhličitan sodnýkrospovidon typ Amagnesium-stearátdimetikon 400sacharózasorbitan-tristearátmakrogol-40-stearátbronopoloxid křemičitý

Potah tabletyPotahová soustava Opadry OY-L-28900 bílá: monohydrát laktózy, hypromelóza 2506/15, oxid titaničitý (E 171), makrogol 4000

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al/Polyamid/Al blistryHDPE lahvičky

Velikost balení v blistrech: 10 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 potahovaných tablet.20 mg: 10, 28, 30, 50, 98, 100 potahovaných tablet.40 mg a 80 mg: 28, 30, 50, 98, 100 potahovaných tablet.

Tablety balené v lahvičce:100 tablet

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1 FI-02200 EspooFinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Atorvastatin Orion 10 mg: 31/370/12-CAtorvastatin Orion 20 mg: 31/371/12-CAtorvastatin Orion 40 mg: 31/372/12-CAtorvastatin Orion 80 mg: 31/373/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6.6.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

16.8.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Orion 10 mgAtorvastatin Orion 20 mgAtorvastatin Orion 40 mgAtorvastatin Orion 80 mg

potahované tablety

atorvastatinum calcicum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 potahovaná tableta obsahuje 10 mg (20 mg, 40 mg, 80 mg) atorvastatinum jako atorvastatinum calcicum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktózu a sacharózu.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

potahované tablety10 mg:10 (14, 28, 30, 50, 56, 98, 100) potahovaných tablet.

20 mg:10 (28, 30, 50, 98, 100) potahovaných tablet.

40 mg, 80 mg:28 (30, 50, 98, 100) potahovaných tablet.

HDPE lahvička: 100 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Perorální podání.Tablety polykejte celé a zapijte je vodou.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

2

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1 FI-02200 EspooFinsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: Atorvastatin Orion 10 mg: 31/370/12-C

Atorvastatin Orion 20 mg: 31/371/12-C Atorvastatin Orion 40 mg: 31/372/12-C Atorvastatin Orion 80 mg: 31/373/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

Užívejte podle pokynů lékaře.

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

atorvastatin orion 10 mgatorvastatin orion 20 mgatorvastatin orion 40 mgatorvastatin orion 80 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Orion 10 mgAtorvastatin Orion 20 mgAtorvastatin Orion 40 mgAtorvastatin Orion 80 mg

potahované tablety

atorvastatinum calcicum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5.

JINÉ