1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls108337/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Atorvastatin Miklich 30 mg Atorvastatin Miklich 60 mg Atorvastatin Miklich 80 mg

potahované tablety

Atorvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Atorvastatin Miklich a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atorvastatin Miklich užívat

3.

Jak se Atorvastatin Miklich užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Atorvastatin Miklich uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE ATORVASTATIN MIKLICH A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Atorvastatin Miklich patří do skupiny léků známých jako statiny, což jsou léky, které upravují hladinu lipidů (tuků) v těle. Přípravek Atorvastatin Miklich se užívá ke snížení hladiny krevních tuků - cholesterolu a triglyceridů v případě, že jiná opatření jako změna dietního režimu a způsobu života nebyla dostatečně účinná. Přípravek Atorvastatin Miklich se může užívat také ke snížení rizika onemocnění srdce dokonce i tehdy, máte-li hladiny cholesterolu na normálních hodnotách. Ve standardní nízkocholesterolové dietě by se mělo pokračovat i během léčby. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ATORVASTATIN MIKLICH UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Atorvastatin Miklich: -

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý(á) na přípravek Atorvastatin Miklich nebo na jakýkoliv podobný léčivý přípravek používaný ke snížení krevních tuků nebo na jakoukoliv složku tohoto přípravku – viz podrobnosti v bodě 6

-

jestliže máte nebo jste někdy měl/a onemocnění mající vliv na játra

-

jestliže jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty krevních testů na jaterní funkce

-

jestliže jste žena v reprodukčním věku a nepoužíváte vhodnou antikoncepci

-

jestliže jste těhotná nebo těhotenství v nejbližší době plánujete

-

jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Atorvastatin Miklich je zapotřebí

2

Důvody, proč pro Vás přípravek Atorvastatin Miklich nemusí být vhodný, jsou následující: -

jestliže jste měl/a mozkovou mrtvici s krvácením do mozku, nebo máte malé množství tekutiny v mozku po předchozích mrtvicích

-

jestliže máte problémy s ledvinami

-

jestliže máte sníženou funkci štítné žlázy (hypothyroidismus)

-

jestliže máte opakované nebo neobjasněné bolesti svalů, nebo vyskytlo-li se u Vás nebo ve Vaší rodině svalové onemocnění

-

jestliže jste prodělal/a poškození svalů při užívání léků snižujících hladinu tuků v krvi (např. jiných statinů nebo fibrátů)

-

jestliže pravidelně konzumujete velké množství alkoholu

-

jestliže jste prodělal/a jaterní onemocnění

-

jste-li starší 70 let.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat přípravek Atorvastatin Miklich -

jestliže máte těžké respirační (dechové) selhávání

Jestliže se Vás některý z uvedených důvodů týká, Váš lékař Vám provede krevní testy před zahájením léčby a pravděpodobně i během léčby přípravkem Atorvastatin Miklich, aby předpověděl možnost rizika nežádoucích účinků na svaly. Je známo, že riziko nežádoucích účinků na svaly např. rhabdomyolýza, se zvyšuje, pokud jsou některé léky užívány ve stejnou dobu (viz bod 2 „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“). Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky: Některé léčivé přípravky mohou ovlivňovat účinek přípravku Atorvastatin Miklich nebo může být jejich účinek přípravkem Atorvastatin Miklich ovlivněn. Tento typ vzájemného ovlivňování může způsobit, že jeden nebo oba léky se stanou méně účinnými. Navíc to může zvýšit riziko nebo závažnost nežádoucích účinků, včetně závažného zhoršení svalového stavu známého jako rhabdomyolýza, popsaná v bodě 4:

Přípravky užívané ke snížení imunitních reakcí organismu, např. cyklosporin

Určitá antibiotika nebo antimykotika např. erytromycin, klaritromycin, telitromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, kyselina fusidová

Jiné léčivé přípravky upravující hladinu tuků, např. gemfibrozil, jiné fibráty, kolestipol

Některé blokátory vápníkového kanálu používané při angině pectoris nebo vysokém krevním tlaku, např. amlodipin, diltiazem; přípravky regulující srdeční rytmus, např. digoxin, verapamil, amiodaron

Léčivé přípravky používané při léčbě HIV, např. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.

Jiné přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují účinek přípravku Atorvastatin Miklich včetně ezetimibu (užívaný ke snížení hladiny cholesterolu), warfarinu (užívaný ke snížení krevní srážlivosti), perorální antikoncepce, stiripentolu (užívaný proti křečím u epilepsie), cimetidinu (užívaný při pálení žáhy a žaludečních vředů), fenazonu (na bolesti) a antacid (přípravky proti pálení žáhy obsahující hořčík a hliník)

Léčivé přípravky bez lékařského předpisu: třezalka tečkovaná

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu. Užívání přípravku Atorvastatin Miklich s jídlem a pitím Viz bod 3 Jak se přípravek Atorvastatin Miklich užívá. Prosím, vezměte v úvahu následující:

3

Grapefruitová šťáva Neužívejte víc než jednu nebo dvě malé skleničky grapefruitové šťávy denně, protože velká množství grapefruitové šťávy mohou měnit účinek přípravku Atorvastatin Miklich. Alkohol Vyhněte se konzumování příliš velkého množství alkoholu během užívání tohoto přípravku. Další podrobnosti viz bod 2 “Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atorvastatin Miklich užívat“. Těhotenství a kojení Přípravek Atorvastatin Miklich neužívejte, pokud jste těhotná, nebo plánujete otěhotnět. Přípravek Atorvastatin Miklich neužívejte, jste-li v reprodukčním věku a nepoužíváte spolehlivé antikoncepční prostředky. Přípravek Atorvastatin Miklich neužívejte, pokud kojíte. Bezpečnost přípravku Atorvastatin Miklich během těhotenství a kojení nebyla zatím prokázána. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento léčivý přípravek běžně neovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Neřiďte však dopravní prostředek, jestliže přípravek ovlivňuje Vaši schopnost řídit. Neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud je Vaše schopnost používat je ovlivněna tímto přípravkem. Důležité informace o některých složkách přípravku Atorvastatin Miklich Přípravek Atorvastatin Miklich obsahuje laktózu. Jestliže Vám Váš lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. 3.

JAK SE ATORVASTATIN MIKLICH UŽÍVÁ

Před zahájením léčby Vám lékař doporučí nízkocholesterolovou dietu, kterou byste měl/a dodržovat také během léčby přípravkem Atorvastatin Miklich. Obvyklá počáteční dávka přípravku Atorvastatin Miklich je 10 mg 1x denně u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších. Lékař Vám může dávku podle potřeby zvýšit tak, abyste užíval/a dostatečné množství. Váš lékař bude upravovat dávku v intervalu 4 týdnů nebo déle. Maximální dávka přípravku Atorvastatin Miklich je 80 mg 1x denně u dospělých a 20 mg 1x denně u dětí. Tablety přípravku Atorvastatin Miklich se polykají celé, zapíjejí se vodou a mohou být užívány kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez něj. Pokuste se však užívat tabletu každý den ve stejnou dobu. Vždy užívejte přípravek Atorvastatin Miklich přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jist/a, že přípravek správně užíváte, ověřte si správný postup užívání léku u svého lékaře nebo lékárníka. Délku trvání léčby přípravkem Atorvastatin Miklich stanoví Váš lékař. Pokud máte pocit, že účinek přípravku Atorvastatin Miklich je příliš silný nebo slabý, poraďte se se svým lékařem. Jestliže jste užil/a více přípravku Atorvastatin Miklich, než jste měl/a Pokud náhodou užijete nadměrné množství tablet přípravku Atorvastatin Miklich najednou (více než je Vaše obvyklá denní dávka), vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší nemocnici s pohotovostní službou.

4

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Atorvastatin Miklich Jestliže jste zapomněl/a užít dávku, vezměte si další dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku. Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Atorvastatin Miklich Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku nebo si přejete přerušit léčbu, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Atorvastatin Miklich nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud u sebe zpozorujete některé z následujících závažných nežádoucích účinků, přestaňte tablety užívat a ihned se obraťte na svého lékaře nebo vyhledejte nejbližší nemocnici nebo pohotovostní službu. Vzácné: postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000: -

Závažné alergické reakce způsobující otoky tváře, jazyka a hrdla, které způsobují velké obtíže při dýchání.

-

Závažné onemocnění s výrazným olupováním a otokem kůže, puchýři na kůži, v ústech, na očích a genitáliích a horečkou. Vyrážka se zarudnutím zejména na dlaních rukou nebo ploskách nohou s možnými puchýři.

-

Svalová slabost, citlivost nebo bolest a zejména pokud se ve stejnou dobu necítíte dobře nebo máte vysokou teplotu, může to být způsobeno abnormálním rozpadem svalů, což je život ohrožující stav, který může vést k ledvinovým problémům.

Velmi vzácné: postihují méně než 1 uživatele z 10 000: -

Jestliže zaznamenáte problémy s neočekávaným nebo neobvyklým krvácením nebo zvýšenou tvorbou modřin, může to být známka jaterních komplikací. Informujte svého lékaře co nejdříve.

Další možné nežádoucí účinky přípravku Atorvastatin Miklich: Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 uživatelů ze 100) zahrnují: -

zánět nosních cest, bolest v krku, krvácení z nosu

-

alergické reakce

-

zvýšené hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pečlivě pokračujte ve sledování hladin krevního cukru), zvýšení kreatinfosfokinázy

-

bolest hlavy

-

nevolnost, zácpa, větry, poruchy trávení, průjem

-

bolest kloubů, bolest svalů a bolest zad

-

výsledky jaterních krevních testů, které ukazují na abnormální funkci jater

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 uživatelů z 1 000) zahrnují: -

anorexii (ztráta chuti), nárůst tělesné hmotnosti, snížení hladin krevních cukrů (pokud máte cukrovku, pečlivě pokračujte ve sledování hladin krevního cukru)

-

noční můry, nespavost

-

závratě, mravenčení v prstech rukou a nohou, snížená citlivost na bolest nebo dotyk, změny ve vnímání chuti, ztráta paměti

5

-

rozmazané vidění

-

zvonění v uších a/nebo v hlavě

-

zvracení, říhání, bolest v horní a dolní části břicha, pankreatitidu (zánět slinivky břišní vyvolávající bolesti břicha)

-

hepatitidu (zánět jater)

-

vyrážku, vyrážku na kůži a svědění, kopřivku, ztrátu vlasů

-

bolest za krkem, svalovou únavu

-

únavu, pocit, že se necítíte dobře, slabost, bolest na hrudi, otok zejména kotníků, zvýšenou teplotu

-

testy moči, které jsou pozitivní na bílé krvinky

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000) zahrnují: -

poruchy vidění

-

neočekávané krvácení nebo tvorbu modřin

-

cholestázu (zežloutnutí kůže a bělma očí)

-

poranění šlach

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 uživatele z 10 000) zahrnují: -

alergické reakce – příznaky mohou zahrnovat náhlé sípání a bolest na hrudi nebo napětí, otok očních víček, tváří, rtů, úst jazyka nebo hrdla, obtížné dýchání, kolaps

-

ztrátu sluchu

-

gynekomastii (zvětšení prsů u mužů)

Nežádoucí účinky hlášené při užívání některých statinů (léky stejného druhu): -

sexuální obtíže

-

deprese

-

problémy s dýcháním včetně přetrvávajícího kašle a/nebo dušnosti nebo horečky

-

cukrovka.

Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi,

nadváhu nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU ATORVASTATIN MIKLICH

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Přípravek Atorvastatin Miklich nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Atorvastatin Miklich obsahuje -

Léčivou látkou je atorvastatin. Jedna potahovaná tableta přípravku Atorvastatin Miklich 30 mg, 60 mg, 80 mg obsahuje atorvastatinum 30 mg, 60 mg nebo 80 mg ve formě atorvastatinum calcicum.

6

-

Pomocné látky jsou: hydroxid sodný, hyprolosa (E463), monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E460), sodná sůl kroskarmelosy, krospovidon typ A, magnesium-stearát (E572) a polysorbát 80 v jádru tablety a potahová vrstva Opadry 85F28751 bílá obsahuje polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3000 a mastek (E553b)v potahové vrstvě tablety.

Jak přípravek Atorvastatin Miklich vypadá a co obsahuje toto balení Atorvastatin Miklich 30 mg: bílé až téměř bílé, kulaté, lehce konvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru 9 mm. Atorvastatin Miklich 60 mg: bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 16 mm x 8,5 mm. Atorvastatin Miklich 80 mg: bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky o rozměrech 18 mm x 9 mm. Obal blistr, krabička. Velikost balení: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Miklich Laboratorios S.L., Calle Cuevas Bajas, s/n – Of. 23, Edificio Picasso, 29004 Malaga, Španělsko Výrobce: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

název členského státu

název léčivého přípravku

Švédsko

Atorvastatin Miklich 80mg film-coated tablets Atorvastatin Miklich 60mg film-coated tablets Atorvastatin Miklich 30mg film-coated tablets

Slovinsko

Atorvastatin Miklich 80mg filmsko obložene tablete Atorvastatin Miklich 60mg filmsko obložene tablete Atorvastatin Miklich 30mg filmsko obložene tablete

Česká republika

Atorvastatin Miklich 80mg Atorvastatin Miklich 60mg Atorvastatin Miklich 30mg

Maďarsko

Atorvastatin Miklich 80mg Filmtabletta Atorvastatin Miklich 60mg Filmtabletta Atorvastatin Miklich 30mg Filmtabletta

Polsko

Atorvastatin Miklich

Slovenská republika

Atorvastatin Miklich 80mg Filmom obalená tableta Atorvastatin Miklich 60mg Filmom obalená tableta Atorvastatin Miklich 30mg Filmom obalená tableta

Litva

Atorvastatin Miklich 80mg plėvele dengtos tabletės Atorvastatin Miklich 60mg plėvele dengtos tabletės Atorvastatin Miklich 30mg plėvele dengtos tabletės

Lotyšsko

Atorvastatin Miklich 80mg Apvalkotās tabletes Atorvastatin Miklich 60mg Apvalkotās tabletes Atorvastatin Miklich 30mg Apvalkotās tabletes

Estonsko

Atorvastatin Miklich

7

Bulharsko

Atorvastatin Miklich 80mg Филмирана таблетка Atorvastatin Miklich 60mg Филмирана таблетка Atorvastatin Miklich 30mg Филмирана таблетка

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 22.8.2012

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls108337/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Atorvastatin Miklich 30 mg Atorvastatin Miklich 60 mg Atorvastatin Miklich 80 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Atorvastatin Miklich 30 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 30 mg ve formě atorvastatinum calcicum. Atorvastatin Miklich 60 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 60 mg ve formě atorvastatinum calcicum. Atorvastatin Miklich 80 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 80 mg ve formě atorvastatinum calcicum. Pomocná látka:

30 mg tableta

60 mg tableta

80 mg tableta

Monohydrát laktosy (mg/tablet)

175 mg

350 mg

467 mg

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Popis přípravku: Atorvastatin Miklich 30 mg: bílé až téměř bílé, kulaté, lehce konvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru 9 mm. Atorvastatin Miklich 60 mg: bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 16 mm x 8,5 mm. Atorvastatin Miklich 80 mg: bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky o rozměrech 18 mm x 9 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypercholesterolemie Atorvastatin Miklich je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiná nefarmakologická

2

opatření nebyla dostatečně účinná. Atorvastatin Miklich je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné. Prevence kardiovaskulárních onemocnění Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Před zahájením léčby přípravkem Atorvastatin Miklich by měl mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atorvastatin Miklich. Úprava dávkování následuje individuálně podle výchozích hladin LDL-cholesterolu, v porovnání s cílovými hladinami LDL-cholesterolu a podle reakce pacienta na léčbu. Běžně se léčba zahajuje dávkou 10 mg 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů nebo déle. Maximální dávka je 80 mg 1x denně. Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Atorvastatin Miklich 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý. Heterozygotní familiární hypercholesterolemie Léčba se zahajuje přípravkem Atorvastatin Miklich 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg atorvastatinu denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu 1x denně. Homozygotní familiární hypercholesterolemie Jsou dostupné jen omezené údaje (viz bod 5.1). U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávkování atorvastatinu 10-80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin by se měl podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné. Prevence kardiovaskulárních onemocnění V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek. Poškození ledvin Není nutné upravovat dávkování (viz bod 4.4). Poškození jater

3

Přípravek Atorvastatin Miklich musí být u pacientů s poškozením jater používán s opatrností (viz bod 4.4 a 5.2). Přípravek Atorvastatin Miklich je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz bod 4.3). Použití u starších pacientů Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací. Dávkování u dětí Hypercholesterolémie: O podávání dětem by měl rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována. U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti u dotyčného dětského pacienta. Informace o bezpečnosti u dětských pacientů léčených dávkou vyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené. S léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není k léčbě pacientů mladších 10 let indikován. Jiné farmaceutické formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější. Způsob podání Přípravek Atorvastatin Miklich se podává perorálně. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou. Užívání není závislé na denní době či příjmu potravy. 4.3 Kontraindikace Přípravek Atorvastatin Miklich je kontraindikován u pacientů: -

s přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku

-

s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot

-

v těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Vliv na játra Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby atorvastatinem. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, by měly být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transamináz, doporučuje se dávku přípravku Atorvastatin Miklich snížit nebo léčbu ukončit (viz 4.8). Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Atorvastatin Miklich s opatrností.

4

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1). Vliv na kosterní svalstvo Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy, potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami CK (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémie a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání. Před zahájením léčby Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinfosfokinázy (CK) v následujících případech: -

poškození ledvin

-

hypotyreóza

-

osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

-

svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze

-

jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu

-

u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu

-

situace, kdy se může vyskytnout zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2)

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování. Jsou-li počáteční hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena. Měření kreatinfosfokinázy Kreatinfosfokinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK – toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, měly by být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dnů. Během léčby -

Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou.

-

Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba pacientovi změřit hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), je třeba léčbu přerušit.

-

Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CK jsou nižší než 5x ULN.

-

Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání

5

atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižších dávkách a pod pečlivým dohledem.

-

Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10 x ULN), nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rhabdomyolýza.

Současná léčba s jinými léčivými přípravky Riziko rhabdomyolýzy při užívání atorvastatinu je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silní inhibitoři CYP3A4 nebo transportní proteiny (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů, erytromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby. V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, měl by být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. V případě silných inhibitorů CYP3A4, je třeba navíc zvážit použití nižší počáteční dávky atorvastatinu a doporučuje se odpovídající klinické monitorování těchto pacientů (viz bod 4.5). Současné podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje, proto je během léčby kyselinou fusidovou třeba zvážit dočasné vysazení atorvastatinu (viz bod 4.5). Intersticiální plicní onemocnění V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být u pacienta přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta. Použití u dětí Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly stanoveny (viz bod 4.8). Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národním doporučením. Pomocné látky Přípravek Atorvastatin Miklich obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktosy, dědičnou insuficiencí laktasy nebo malabsorbce glukosy-galaktosy by neměli tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vliv současně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportéru OATP1B1 jaterní buňky. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů může vést ke zvýšeným plazmatickým

6

koncentracím atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Riziko se může zvýšit také při současném podávání atorvastatinu s jinými léčivými přípravky, které mají schopnost vyvolat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4). Inhibitory CYP3A4 U silných inhibitorů CYP3A4 se ukázalo, že vedou k výraznému zvýšení koncentrací atorvastatinu (viz Tabulka 1 a informace pod ní). Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitorů HIV proteáz včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atd.). V případech, kdy se nelze vyhnout souběžnému podání těchto léků s atorvastatinem, je třeba zvážit použití nižších počátečních i maximálních dávek atorvastatinu a doporučuje se odpovídající klinické sledování pacienta (viz Tabulka 1). Středně silní inhibitoři CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické hladiny atorvastatinu (viz Tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo pozorováno při užití erytromycinu v kombinaci se statiny. Interakční studie hodnotící vliv amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Jak amiodaron, tak verapamil jsou známí inhibitoři aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Je proto třeba zvážit použití nižších maximálních dávek atorvastatinu a při současném užívání středně silných inhibitorů CYP3A4 se doporučuje odpovídající klinické sledování pacientů. Odpovídající klinické sledování se doporučuje po zahájení léčby nebo po následné úpravě dávky inhibitoru. Induktory CYP3A4 Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vliv rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud se nelze vyhnout současnému podávání, musí být pacienti pečlivě sledováni z hlediska účinnosti. Inhibitory transportních proteinů Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Vliv inhibice transportérů jaterní buňky na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze současnému podávání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické sledování účinnosti (viz Tabulka 1). Gemfibrozil/ fibráty Použití fibrátů samotných je občas spojováno s myopatií, včetně rhabdomyolýzy. Riziko myopatie může být vyšší při současném užívání fibrátů a atorvastatinu. Pokud se nelze současnému podávání vyhnout, musí se užívat nejnižší terapeuticky účinné dávky a pacienti musí být odpovídajícím způsobem sledováni (viz bod 4.4). Ezetimib Podávání samotného ezetimibu je spojováno s myopatií, včetně rhabdomyolýzy. Riziko myopatie může být vyšší při současném užívání ezetimibu a atorvastatinu. Doporučuje se odpovídající klinické sledování pacientů. Kolestipol

7

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi o 25 %), přičemž hypolipidemický účinek byl při souběžném podání vyšší než u každého přípravku samostatně. Kyselina fusidová Interakční studie s atorvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Stejně jako u jiných statinů byla při současném podání atorvastatinu a kyseliny fusidové ve sledování po uvedení na trh hlášena myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Mechanizmus interakce není znám. Pacienti musí být pečlivě sledováni a může být vhodné dočasné vysazení léčby atorvastatinem. Vliv atorvastatinu na současně podávané léčivé přípravky Digoxin Současné opakované užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg, mírně zvýšilo plazmatickou koncentraci digoxinu v rovnovážném stavu. Pacienty léčené digoxinem je nutné odpovídajícím způsobem sledovat. Perorální kontraceptiva Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatické koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu. Warfarin U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem způsobilo v klinické studii souběžné podání atorvastatinu v dávce 80 mg denně s warfarinem malé snížení protrombinového času o 1,7 sekund během prvních 4 dnů dávkování, což se vrátilo k normálu do 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly hlášeny jen velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je třeba u pacientů, kteří užívají kumarinová antikoagulancia, stanovit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a pravidelně v časné fázi léčby se ujistit, že nedochází k výkyvům protrombinového času. Jakmile je dosaženo stabilního protrombinového času, může být protrombinový čas sledován v intervalech obvykle doporučovaných u pacientů na kumarinových antikoagulanciích. Jestliže dojde ke změně dávky atorvastatinu nebo k jeho vysazení, je třeba zopakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia. Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Současně užívaný léčivý přípravek a dávkový režim

Atorvastatin

Dávka (mg)

Změna AUC&

Klinické doporučení#

Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 dnů (14. až 21. den)

40 mg 1. den, 10 mg 20. den

↑ 9,4krát

V případech, kde je současné podání s atorvastatinem nezbytné, nepřekračovat dávku 10 mg atorvastatinu denně. Doporučuje se klinické sledování těchto pacientů.

Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka

10 mg OD 28 dnů

↑ 8,7krát

Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dnů

20 mg OD 4 dny

↑ 5,9krát

V případech, kde je současné podání s atorvastatinem nezbytné, se doporučují nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při překročení dávky 20 mg atorvastatinu se doporučuje

Klaritromycin 500 mg BID, 9 dnů

80 mg OD 8 dnů

↑ 4,4krát

8

klinické sledování těchto pacientů.

Sachinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID od 5.-7. dne, zvýšení na 400 mg BID 8. den), 5. až18. den, 30 min po podání atorvastatinu

40 mg OD 4 dny

↑ 3,9krát

V případech, kde je současné podání s atorvastatinem nezbytné, se doporučují nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při překročení dávky 40 mg atorvastatinu se doporučuje klinické sledování těchto pacientů.

Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 dnů

10 mg OD 4 dny

↑ 3,3krát

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dny

40 mg SD

↑ 3,3krát

Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dnů

10 mg OD 4 dny

↑ 2,5krát

Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dnů

10 mg OD 4 dny

↑ 2,3krát

Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dnů

10 mg OD 28 dny

↑ 1,7krát^

Žádné zvláštní doporučení.

Grapefruitová šťáva, 240 ml OD *

40 mg, SD

↑ 37 %

Současné podání velkého množství grapefruitové šťávy a atorvastatinu se nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dnů 40 mg, SD

↑ 51 %

Po zahajovací dávce nebo úpravě dávky diltiazemu se doporučuje odpovídající klinické sledování těchto pacientů.

Erytromycin 500 mg QID, 7 dnů

10 mg, SD

↑ 33 %^

Doporučuje se nižší maximální dávka a klinické sledování těchto pacientů.

Amlodipin 10 mg, SD

80 mg, SD

↑ 18 %

Žádné zvláštní doporučení.

Cimetidine 300 mg QID, 2 týdny

10 mg OD 4 týdny

1 %^

Žádné zvláštní doporučení.

Antacida, suspenze hydroxidů hořečnatých a hlinitých, 30 ml QID, 2 týdny

10 mg OD 4 týdny

↓ 35 %^

Žádné zvláštní doporučení.

Efavirenz 600 mg OD, 14 dnů 10 mg

3 dny

↓ 41 %

Žádné zvláštní doporučení.

Rifampicin 600 mg OD, 7 dnů (současně podávaný)

40 mg SD

↑ 30 %

Jestliže se nelze vyhnout současnému podání, doporučuje se simultánní podání atorvastatinu s rifampicinem s klinickým sledováním.

Rifampicin 600 mg OD, 5 dnů (oddělené dávky)

40 mg SD

↓ 80 %

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů

40 mg SD

↑ 35 %

Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování těchto pacientů.

Fenofibrát 160 mg OD, 7 dnů

40 mg SD

↑ 3 %

Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování těchto pacientů.

& Údaj uvedený jako xkrát znamená změnu poměru mezi současným podáním s atorvastatinem a

samotným atorvastatinem (tj., 1krát = beze změny). Údaj uvedený jako % znamená % rozdíl vztažený k samotnému atorvastatinu (tj., 0 % = beze změny).

9

# Viz body 4.4 a 4.5 z hlediska klinické významnosti. * Obsahuje jednu nebo dvě složky, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické

koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240 ml sklenice grapefruitové šťávy má také za následek snížení AUC o 20,4 % z důvodu ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC léčiva (atorvastatinu a metabolitů).

^ Celkové ekvivalentní působení atorvastatinu Zvýšení je označeno “↑”, snížení “↓” OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka; BID = dvakrát denně; QID = čtyřikrát denně Tabulka 2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku současně podaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkový režim

Současně podaný léčivý přípravek

Léčivý přípravek/Dávka (mg)

Změna AUC&

Klinické doporučení

80 mg OD 10 dnů

Digoxin 0,25 mg OD, 20 dnů

↑ 15 %

Pacienti, kteří užívají digoxin, musí být odpovídajícím způsobem sledováni.

40 mg OD 22 dnů

Perorální kontraceptiva OD, 2 měsíce - norethindron 1 mg - ethinylestradiol 35 μg

↑ 28 % ↑ 19 %

Žádné zvláštní doporučení.

80 mg OD 15 dnů

* Fenazon, 600 mg SD

↑ 3 %

Žádné zvláštní doporučení.

& Údaj uvedený jako % změny znamená % rozdíl vztažený k samotnému atorvastatinu (tj., 0 % =

beze změny).

* Současné podání více dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo nedetekovatelný vliv na

clearance fenazonu.

Zvýšení je označeno “↑”, snížení “↓” OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka Pediatrická populace Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětské populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí. 4.6 Těhotenství a kojení Ženy v reprodukčním věku Ženy v reprodukčním věku musí během léčby používat vhodnou kontracepci (viz bod 4.3). Těhotenství Přípravek Atorvastatin Miklich je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Vzácně byly hlášeny vrozené anomálie po intrauterinní expozici inhibitory HMG-CoA reduktázy. Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Léčba matky atorvastatinem může u plodu snížit hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení léčivých přípravků, které snižují hladinu lipidů, by během těhotenství mělo mít zpravidla malý dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.

10

Z těchto důvodů se přípravek Atorvastatin Miklich nesmí užívat u těhotných žen a u žen, které se snaží otěhotnět nebo mohou být těhotné. Léčba přípravkem Atorvastatin Miklich musí být pozastavena během těhotenství nebo do doby, než se prokáže, že žena není těhotná (viz bod 4.3). Kojení Není známo, zda jsou atorvastatin nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. U potkanů, jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů stejné jako v mléce (viz bod 5.3). Vzhledem k možným vážným nežádoucím účinkům nesmí ženy, které užívají přípravek Atorvastatin Miklich, kojit své děti (viz dob 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Fertilita Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin vliv na fertilitu mužů a žen (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Atorvastatin Miklich má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8 755 atorvastatin vs. 7 311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání s 4 % užívajících placebo. Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků přípravku Atorvastatin Miklich v následujícím přehledu. Uvedeny jsou podle odhadované frekvence: časté (≥ 1/100, <1/10); méně časté (≥1/1 000, <1/100); vzácné (≥1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (≤1/10 000). Infekce a infestace Časté: nasofaryngitida Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie Poruchy imunitního systému Časté: alergické reakce Velmi vzácné: anafylaxie Poruchy metabolizmu a výživy Časté: hyperglykemie Méně časté: hypoglykemie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie Psychiatrické poruchy Méně časté: noční můry, nespavost Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie Velmi vzácné: periferní neuropatie Poruchy oka

11

Méně časté: rozmazané vidění Vzácné: poruchy zraku Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus Velmi vzácné: ztráta sluchu. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe Gastrointestinální poruchy Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nausea, průjem Méně časté: zvracení, bolest břicha v horní a dolní části, říhání, pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: hepatitida Vzácné: cholestáza Velmi vzácné: jaterní selhání Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsnova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otoky kloubů, bolest zad Méně časté: bolest za krkem, svalová únava Vzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: gynekomastie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, horečka Vyšetření Časté: abnormality jaterních testů, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy Méně časté: nález bílých krvinek v moči Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní. Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4). Skupinové účinky -

Sexuální dysfunkce

-

Deprese

-

Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.4)

12

-

Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (

glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi,

hypertenze v anamnéze)

Pediatrická populace Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 dětských pacientů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6-9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10-17 let. Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy Gastrointestinální poruchy Časté: bolest břicha Vyšetření Časté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové kreatinfosfokinázy Na základě dostupných údajů se u dětí očekávají stejné četnosti, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u dětí je v současnosti pouze omezené množství údajů. 4.9 Předávkování Zvláštní léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, C10AA05 Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory. Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL. Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu. V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o 34-50 %) a triglyceridů (o 14-33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární

13

hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus. Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality. Homozygotní familiární hypercholesterolémie V multicentrické osmitýdenní otevřené studii použití ze soucitu s volitelnou fází prodloužení různé délky bylo zahrnuto 335 pacientů, 89 z nich bylo identifikováno jako pacienti s homozygotní familiární hypercholesterolémií. Z těchto 89 pacientů, bylo průměrné percentuální snížení LDL-C asi 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg/den. Ateroskleróza Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy. Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 % (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové ukazatele (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán. Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l 0,8 (78,9 mg/dl 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l 0,7 (110 mg/dl 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), středních hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001). Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek. Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné. V této studii nebyl zkoumán vliv intenzivního snižování lipidů na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Proto není známý klinický význam těchto uvedených výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod. Akutní koronární syndrom Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3 086 pacientů (atorvastatin n=1 538, placebo n=1 548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do projevení se kombinovaného primárního cílového ukazatele (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo

14

angina pectoris s prokázanou ischémií myokardu vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomu přispělo především 26 % snížení opakovaných hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou myokardiální ischemií (p=0,018). Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické významnosti (celkově: placebo 22,2 %, atorvastatin 22,4 %). Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodě 4.8. Prevence kardiovaskulárních onemocnění Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké. Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5 168) nebo placebem (n=5 137). Absolutní a relativní snížení rizika pomocí atorvastatinu bylo následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika1 (%)

p-hodnota

Fatální ICHS nebo nefatální IM Celkové kardiovaskulární příhody a revaskularizace Celkové koronární příhody

36 % 20 % 29 %

100 vs. 154 389 vs. 483 178 vs 247

1,1 % 1,9 % 1,4 %

0,0005 0,0008 0,0006

1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku. ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287). Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie. Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410), medián doby sledování byl 3,9 let. Absolutní a relativní snížení rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

15

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod (atorvastatin vs placebo)

Absolutní pokles rizika1 (%)

p-hodnota

Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP) IM (fatální a nefatální AIM, němý IM) CMP (fatální a nefatální)

37 % 42 % 48 %

83 vs. 127 38 vs 64 21 vs. 39

3,2 % 1,9 % 1,3 %

0,0010 0,0070 0,0163

1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku. ICHS = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592). Opakované cévní mozkové příhody (CMP) Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4 731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let. Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního cílového ukazatele fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365) u atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2 366) u placeba. V post-hoc analýze snižoval atorvastatin 80 mg výskyt ischemické CMP (218/2 365, 9,2 % vs. 274/2 366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2 365, 2,3 % vs. 33/2 366, 1,4 %, p=0,02) ve srovnání s placebem.

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI, 0,84-19,57) a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % CI, 0,27-9,82).

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

16

Pediatrická populace Heterozygótní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera. Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen. Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou. Heterozygótní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C byla >3,36 mmol/l. Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo. Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05). Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36 %. Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena. Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní

familiární

hypercholesterolemie,

smíšené

hypercholesterolemie,

primární

hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

17

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je

dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Tablety s atorvastatinem mají v porovnání s roztokem 95-99 % biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech. Distribuce Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z

≥ 98 % na

plazmatické proteiny. Metabolismus Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty, je tento přípravek metabolizován cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům. Vylučování Atorvastatin je vylučován primárně žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20-30 hod vzhledem k přítomným aktivním metabolitům. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti: plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné. Děti: V 8týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň 2 dle Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC. Pohlaví: koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné

klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

18

Renální nedostatečnost: onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy. Jaterní nedostatečnost: plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšená (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením

jater (Child- Pugh skóre B). Polymorfismus SLCO1B1: Vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktáz v játrech včetně atorvastatinu zahrnuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšení rizika rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu, který kóduje OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) souvisí s 2,4násobně vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u osob bez této genotypové variace (c.521TT). U těchto pacientů je také možné genetické poškození vychytávání v játrech. Možné ovlivnění účinnosti není známo. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani clastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom testovém systému in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vyšší dávky u myší (které měly za následek 6-11násobek AUC(0-24), jakého se dosáhne u člověka při nejvyšší

doporučené dávce) prokázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Z experimentálních studií na zvířatech existuje důkaz, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya a plodu. Atorvastatin neměl vliv na fertilitu a nebyl teratogenní u potkanů, králíků a psů, avšak v toxických dávkách pro matku byla u potkanů a králíků pozorována fetální toxicita. Vývoj mláďat potkanů byl opožděn a bylo sníženo postnatální přežití během expozice matky vysokým dávkám atorvastatinu. U potkanů existuje důkaz placentárního přenosu. Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou u potkanů podobné jako v mléce. Není známo, zda jsou atorvastatin a jeho metabolity vylučovány do lidského mléka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Hydroxid sodný Hyprolosa (E463) Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa (E460) Sodná sůl kroskarmelosy Krospovidon typu A Polysorbát 80 Magnesium-stearát (E572) Potah tablety: Potahová soustava Opadry II 85F28751 bílá obsahuje: Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3000 Mastek (E553b) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

19

6.3 Doba použitelnosti 30 mg a 60 mg: 18 měsíců 80 mg: 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení OPA/Al/PVC/Al blistr, krabička Velikost balení: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Miklich Laboratorios S.L., Calle Cuevas Bajas, s/n – Of. 23, Edificio Picasso, 29004 Malaga, Španělsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Atorvastatin Miklich 30 mg: 31/156/12-C Atorvastatin Miklich 60 mg: 31/157/12-C Atorvastatin Miklich 80 mg: 31/158/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 29.2.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 22.8.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Miklich 30 mgAtorvastatin Miklich 60 mgAtorvastatin Miklich 80 mgPotahované tabletyAtorvastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 30 mg ve formě atorvastatinum calcicum.Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 60 mg ve formě atorvastatinum calcicum.Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 80 mg ve formě atorvastatinum calcicum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také monohydrát laktosy. Další informace získáte v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

4 potahované tablety7 potahovaných tablet14 potahovaných tablet20 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet56 potahovaných tablet60 potahovaných tablet84 potahovaných tablet90 potahovaných tablet98 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Perorální podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Miklich Laboratorios S.L., Calle Cuevas Bajas, s/n – Of. 23, Edificio Picasso, 29004 Malaga, Španělsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.: 31/156/12-C (Atorvastatin Miklich 30 mg)Reg.č.: 31/157/12-C (Atorvastatin Miklich 60 mg)Reg.č.: 31/158/12-C (Atorvastatin Miklich 80 mg)

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Atorvastatin Miklich 30 mgAtorvastatin Miklich 60 mgAtorvastatin Miklich 80 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Miklich 30 mgAtorvastatin Miklich 60 mgAtorvastatin Miklich 80 mgPotahované tabletyAtorvastatinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Miklich

3.

POUŽITELNOST

Doba použitelnosti bude vyražena při výrobě.

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže bude vyraženo při výrobě.

5.

JINÉ