/7

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls243746/2010 a příloha ke sp.zn.sukls227986/2010, sukls227982/2010, sukls227981/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Atorvastatin Actavis 10 mgAtorvastatin Actavis 20 mg Atorvastatin Actavis 40 mg Atorvastatin Actavis 80 mg

Potahované tablety

Atorvastatinum calcicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Jestliže se některý nežádoucí účinek stane závažným nebo jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete1.

Co je Atorvastatin Actavis a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atorvastatin Actavis užívat

3.

Jak se přípravek Atorvastatin Actavis užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Uchovávání přípravku Atorvastatin Actavis

6.

Další informace

1.

CO JE ATORVASTATIN ACTAVIS A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Atorvastatin Actavis patří do skupiny léků známých jako statiny, což jsou léky, kteréupravují hladinu lipidů (tuků) v těle.

Přípravek Atorvastatin Actavis se užívá ke snížení hladiny krevních tuků - cholesterolu atriglyceridů v případě, že jiná opatření, jako změna dietního režimu a životního stylu selhala.Jestliže máte zvýšené riziko onemocnění srdce, přípravek Atorvastatin Actavis se může také užívat ke snížení takového rizika i tehdy, máte-li hladiny cholesterolu v normálních hodnotách. Standardní nízkocholesterolovou dietu byste měl /a dodržovat i během léčby přípravkem.

2.

ČEMU

MUSÍTE

VĚNOVAT

POZORNOST,

NEŽ

ZAČNETE

PŘÍPRAVEK

ATORVASTATIN ACTAVIS UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Atorvastatin Actavis-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na atorvastatin nebo na jakýkoliv podobný

léčivý přípravek používaný ke snížení krevních tuků nebo na jakoukoliv složkupřípravku – podrobnosti viz bod 6,

-

jestliže máte nebo jste někdy měl/a onemocnění mající vliv na játra,

-

jestliže jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty jaterních testů,

/7

2

-

jestliže jste žena v produktivním věku a nepoužíváte vhodnou antikoncepci,

-

jestliže jste těhotná nebo těhotenství v nejbližší době plánujete,

-

jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Atorvastatin Actavis je zapotřebíDůvody, proč pro Vás přípravek Atorvastatin Actavis nemusí být vhodný, jsou následující:

-

jestliže jste prodělal/a cévní mozkovou příhodu s krvácením do mozku nebo jako

důsledek prodělané cévní mozkové příhody máte v mozku malé váčky s tekutinou,

-

jestliže máte problémy s ledvinami,

-

jestliže máte sníženou funkci štítné žlázy (hypotyreóza),

-

jestliže máte opakované nebo neobjasněné bolesti svalů, vyskytlo-li se u Vás nebo ve

Vaší rodině dědičné svalové onemocnění,

-

jestliže jste prodělal/a toxické poškození svalů při užívání léků snižujících hladinu tuků v

krvi (např. jinými statiny nebo fibráty),

-

jestliže pravidelně konzumujete velké množství alkoholu,

-

jestliže jste prodělal/a jaterní onemocnění,

-

jestliže jste starší než 70 let.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve než začnete užívat Atorvastatin Actavis,jestliže:

-

máte těžké respirační (dechové) selhávání.

Jestliže se Vás některý z uvedených důvodů týká, Váš lékař Vám provede krevní testy předzahájením léčby a pravděpodobně i během léčby přípravkem Atorvastatin Actavis, abypředpověděl možnost rizika nežádoucích účinků spojených se svaly. Je známo, že rizikonežádoucích svalových účinků, např. rabdomyolýza, se zvyšuje, pokud jsou některé léky užívány ve stejnou dobu (viz bod 2 „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“).

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyNěkteré léčivé přípravky mohou ovlivňovat účinek přípravku Atorvastatin Actavis nebo může býtjejich účinek přípravkem Atorvastatin Actavis ovlivněn. Toto vzájemné ovlivňování můžezpůsobit, že jeden nebo oba léky se stanou méně účinnými. Navíc to může zvýšit riziko nebozávažnost nežádoucích účinků, včetně závažného zhoršení svalové kondice známého jako rabdomyolýza popsaná v bodu 4 “Možné nežádoucí účinky“:

-

přípravky užívané k ovlivnění činnosti imunitního systému organizmu, např. cyklosporin

-

určitá antibiotika nebo antimykotika např. erytromycin, klaritromycin, telitromycin,

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, kyselinafusidová

-

jiné léčivé přípravky upravující hladinu tuků, např. gemfibrozil, jiné fibráty, kolestipol

-

některé blokátory vápníkového kanálu používané při angině pectoris nebo vysokém

krevním tlaku, např. amlodipin, diltiazem; přípravky regulující srdeční rytmus, např.digoxin, verapamil, amiodaron

-

léky užívané při léčbě HIV, např. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,

apod.

-

jiné přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují účinek přípravku Atorvastatin Actavis

zahrnující ezetimib (snižující cholesterol), warfarin (snižující krevní srážlivost), perorální

/7

3

antikoncepce, stiripentol (používaný proti křečím u epilepsie), cimetidin (proti pálenížáhy a peptickým vředům), fenazon (proti bolesti) a antacida (užívaná při potížích sezažíváním obsahující hořčík a hliník)

-

přípravky k dostání bez lékařského předpisu obsahující třezalku tečkovanou.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/av nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Atorvastatin Actavis s jídlem a pitímViz bod 3 „Jak se přípravek Atorvastatin Actavis užívá“. Prosím, vezměte v úvahu následující:

Grapefruitová šťávaNepijte víc než jednu nebo dvě skleničky grapefruitové šťávy denně, protože velkámnožství mohou měnit účinek přípravku Atorvastatin Actavis.

AlkoholVyhněte se konzumování příliš velkého množství alkoholu během užívání přípravku. Další podrobnosti viz bod 2 “Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atorvastatin Actavis užívat“.

Těhotenství a kojeníNeužívejte přípravek Atorvastatin Actavis, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete.Neužívejte přípravek Atorvastatin Actavis, jste-li v reprodukčním věku a nepoužíváte spolehlivéantikoncepční prostředky.Neužívejte přípravek Atorvastatin Actavis, pokud kojíte.Bezpečnost přípravku Atorvastatin Actavis během těhotenství a kojení nebyla zatím prokázána.Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůTento přípravek běžně neovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Neřiďte však dopravní prostředek, jestliže přípravek ovlivňuje Vaši schopnost řídit. Neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud je Vaše schopnost používat je ovlivněna tímto přípravkem.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK ATORVASTATIN ACTAVIS UŽÍVÁ

Před zahájením léčby Vám lékař doporučí nízkocholesterolovou dietu, kterou byste měl/adodržovat také během léčby přípravkem Atorvastatin Actavis.

Obvyklá počáteční dávka přípravku Atorvastatin Actavis je 10 mg 1x denně u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších. Lékař Vám ji může zvýšit, pokud to uzná za vhodné tak, abyste užíval/a dostatečnou dávku. Váš lékař bude upravovat dávku v intervalu 4 týdnů nebo delším. Maximální dávka přípravku Atorvastatin Actavis je 80 mg 1x denně u dospělých a 20 mg 1x denně u dětí.

Tablety přípravku Atorvastatin Actavis se polykají celé, zapíjejí se vodou a mohou být užívány kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez něj. Pokuste se však užívat tabletu každý den vestejnou dobu.

/7

4

Vždy užívejte přípravek Atorvastatin Actavis přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jist/a, že přípravek správně užíváte, ověřte si správný postup užívání léku u svého lékaře nebo lékárníka.

Délku trvání léčby přípravkem Atorvastatin Actavis stanoví Váš lékař.

Pokud máte pocit, že účinek přípravku Atorvastatin Actavis je příliš silný nebo slabý, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jestliže jste užil/a více přípravku Atorvastatin Actavis, než jste měl/aPokud náhodou užijete nadměrné množství tablet najednou (více než je Vaše obvyklá dennídávka), vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší nemocnici s pohotovostní službou.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Atorvastatin ActavisJestliže jste zapomněl/a užít dávku, vezměte si další dávku v předepsaný čas. Nezdvojujtenásledující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Atorvastatin ActavisMáte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku nebo si přejete léčbuukončit, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může i přípravek Atorvastatin Actavis vyvolat nežádoucí účinky,které se však nemusí vyskytnout u každého.

Pokud u sebe zpozorujete kterýkoliv z následujících závažných nežádoucích účinků,přestaňte užívat tablety a obraťte se neprodleně na svého lékaře nebo vyhledejtenejbližší nemocnici s pohotovostní službou.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytují se u 1-10 pacientů z 10 000):

-

závažné alergické reakce způsobující otok obličeje, jazyka a krku, který může způsobit

velké obtíže při dýchání

-

závažný stav s olupováním a otokem kůže, se vznikem puchýřů na kůži, v ústech, na

očích a genitáliích a horečkou. Kožní vyrážka s růžovočervenými skvrnami, zvláště nadlaních nebo ploskách nohou, s možným vznikem puchýřů

-

svalová slabost, citlivost nebo bolest svalů, a zvláště, pokud se zároveň necítíte dobře

nebo máte vysokou horečku; toto může být způsobeno neobvyklým rozpadem svalových buněk, což je život ohrožující stav a může vést i k poškození ledvin.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytují se méně než u 1 pacienta z 10 000):

-

jestliže zaznamenáte problémy s neočekávaným nebo neobvyklým krvácením nebo

zvýšenou tvorbou modřin, může to být známka jaterního poškození. Informujte svéholékaře co nejdříve.

Další možné nežádoucí účinky

/7

5

Časté nežádoucí účinky (vyskytují se u 1 - 10 pacientů ze 100) zahrnují:

-

zánět nosních cest, bolest hrdla, krvácení z nosu

-

alergické reakce

-

zvýšení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém sledování

hladin cukru v krvi), zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi

-

bolest hlavy

-

nevolnost, zácpa, plynatost, trávicí obtíže, průjem

-

bolest kloubů, bolest svalů, bolest zad

-

výsledky krevních testů, které naznačují zhoršenou funkci jater

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytují se u 1 - 10 pacientů z 1 000) zahrnují:

-

anorexie (ztráta chuti k jídlu), nárůst tělesné hmotnosti, snížení hladiny cukru v krvi

(pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém sledování hladin cukru v krvi)

-

noční můry, nespavost

-

závrať, pocit necitlivosti nebo mravenčení v prstech na rukou a nohou, snížená citlivost na

bolest nebo dotyk, poruchy chuti, ztráta paměti

-

neostré vidění

-

zvonění v uších a/nebo v hlavě

-

zvracení, říhání, bolest horní i dolní části břicha, pankreatitida (zánět slinivky břišní

vyvolávající bolest v oblasti žaludku)

-

hepatitida (zánět jater),

-

kožní vyrážka a svědění, kopřivka, ztráta vlasů

-

bolest krku, svalová únava

-

únava, pocit, že člověku není dobře, slabost, bolest na hrudi, otoky zejména kotníků

(edém), horečka

-

přítomnost bílých krvinek v moči.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytují se u 1 -10 pacientů z 10 000) zahrnují:

-

poruchy zraku,

-

neočekávané krvácení nebo tvorba modřin,

-

cholestáza (zežloutnutí kůže a bělma očí),

-

poškození šlach

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytují se u méně než 1 z 10 000 pacientů) zahrnují:

-

alergické reakce – příznaky mohou zahrnovat náhlý sípot a bolest nebo sevření na

hrudi, otok očních víček, obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, potíže s dýcháním,

kolaps-

ztráta sluchu

-

gynekomastie (zvětšení prsů u mužů a žen)

Možné nežádoucí účinky hlášené u stejné skupiny léků - statinů:

/7

6

-

sexuální potíže

-

deprese

-

dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnetejakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím,informujte svého lékaře nebo lékárníka.

5.

UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU ATORVASTATIN ACTAVIS

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Nepoužívejte přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na lahvičce a obalu za EXP.Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co obsahuje přípravek Atorvastatin ActavisLéčivá látka je atorvastatin. Každá potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg (jako atorvastatinum calcicum).Pomocné látky jsou: mannitol (E421), mikrokrystalická celulosa, uhličitan vápenatý, povidon K30, sodná sůl kroskarmelosy, natrium-lauryl-sulfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium – stearát, hypromelosa, oxid titaničitý (E 171), makrogol 6000.

Jak přípravek Atorvastatin Actavis vypadá a co obsahuje toto balení10 mg: bílé, kulaté, oboustranně vypouklé potahované tablety o průměru 7 mm.20 mg: bílé, kulaté, oboustranně vypouklé potahované tablety o průměru 9 mm.40 mg: bílé, oválné, oboustranně vypouklé potahované tablety o rozměrech 8,2 x 17 mm.80 mg: bílé, oválné, oboustranně vypouklé potahované tablety o rozměrech 9,2 x 18,4 mm.

Blistry (hliník/hliník): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 potahovaných tablet.Kontejnery (HDPE) se zacvakávacím uzávěrem (LDPE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Actavis Group hf. Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Island VýrobceActavis hf.Reykjavikurvegur 76-78

/7

7

220 HafnarfjörðurIsland

Pouze pro síly 10 mg, 20 mg a 40 mg:Balkanpharma – Dupnitsa AD3 Samokovsko Str.Dupnitsa 2600Bulharsko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EU pod těmito názvy:

Island

Atacor 10, 20, 40 a 80 mg

Slovenská republika

Atorvastatin Actavis 10, 20, 40 a 80 mg

Slovinsko

Torvalipin 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmsko obložene tablete

Estonsko

Atorvastatin Actavis

Litva

Atorvastatin Actavis

Lotyšsko

Atorvastatin Actavis

Polsko

Torvalipin

Maďarsko

Torvalipin

Malta

Atacor 10, 20, 40 a 80 mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 14.3.2012

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls243746/2010 a příloha ke sp.zn.sukls227986/2010,

sukls227982/2010, sukls227981/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Actavis 10 mg Atorvastatin Actavis 20 mg Atorvastatin Actavis 40 mgAtorvastatin Actavis 80 mg

Potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá potahovaná tableta obsahuje: atorvastatinum 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg (jako atorvastatinum calcicum ).

Úplný seznam pomocných látek viz oddíl 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety10 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7 mm. 20 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9 mm.40 mg: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8,2 x 17 mm.80 mg: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 9,2 x 18,4 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie:

Atorvastatin Actavis je indikován jako doplněk diety ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu(TC), LDL-cholesterolu(LDL-C), apolipoproteinu B a triglyceridů u dospělých, mladistvých a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie(heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud odpověď na dietu a jiná nefarmakologická opatření je nedostatečná.

Atorvastatin je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, kdy tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníPrevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při korekci dalších rizikových faktorů.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby atorvastatinem by měl být pacient převeden na standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat po celou dobu léčby atorvastatinem.

Úprava dávkování následuje individuálně podle výchozích výsledků LDL-cholesterolu, v porovnání s cílovými hladinami LDL-cholesterolu a podle reakce pacienta na léčbu.

Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg 1x denně. Úprava dávkování se provádí v intervalech 4 týdnů a delších. Maximální dávka je 80 mg 1x denně.

Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie

Ve většině případů je dávka 10 mg atorvastatinu 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Tento efekt jeudržován při dlouhodobé terapii.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie

Léčba se má zahájit 10 mg atorvastatinu denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg atorvastatinu denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu jednou denně.

Homozygotní familiární hypercholesterolemieK dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávkování atorvastatinu 10-80 mg denně(viz bod 5.1). Atorvastatin by se měl u těchto pacientů podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníVe studiích primární prevence byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Poškození ledvinNení nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Poškození jaterAtorvastatin je nutné používat s opatrností u pacientů s poškozením funkce jater (viz bod 4.4 a 5.2). Atorvastatin je kontraindikován u pacientů s onemocněním jater v aktivním stavu (viz bod 4.3).

Dávkování u starších pacientůÚčinnost a bezpečnost atorvastatinu je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.

Podávání u dětí

Hypercholesterolemie:O podávání dětem by měl rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmiv léčbě hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověďna léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mgdenně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědia snášenlivosti u dětských pacientů. Informace o bezpečnosti u dětských pacientů léčených dávkouvyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené.

S léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin neníindikován k léčbě pacientů mladších 10 let.

Jiné farmaceutické formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Způsob podáníAtorvastatin Actavis je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celánajednou, užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

4.3

Kontraindikace

Atorvastatin Actavis je kontraindikován u pacientů:- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku-

s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot

-

v těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra

Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby. Jaterní testy mají být provedeny, jestliže se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy poškození jater. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět vrátí k normě. Pokud přetrvávají hodnoty transamináz trojnásobně vyšší než je horní limit (ULN), doporučuje se dávku přípravku Atorvastatin Actavis snížit nebo terapii vysadit (viz bod 4.8).

Pacienti, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, by měli být léčeni přípravkem Atorvastatin Actavis s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivní redukcí hladin cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů užívajících atorvastatin 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícímiplacebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunárníinfarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčbyby mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít ve velmi vzácných případech vliv na kosterní svalstvo, může způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rabdomyolýzy, potenciálně život ohrožujícího stavu, charakterizovaného výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií a myoglobinurií, které mohou vyústit v renální selhání.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:-

renální insuficience

-

hypotyreóza

-

osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

-

anamnéza svalové toxicity v souvislosti s užíváním statinů nebo fibrátů

-

jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu

-

u starších pacientů (ve věku nad 70 let) je třeba zvážit potřebu takových opatření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu

-

v případech, kdy se mohou objevit zvýšené plazmatické hladiny, jako při interakcích (viz bod 4.5) a u zvláštních populací včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba důkladně zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a doporučuje se pečlivé klinické monitorování. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot(ULN)), léčba nemá být zahájena.

Stanovení hladiny kreatinkinázy (CK)

Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení nebo existuje-li jiná věrohodná příčina zvýšení CK, protože tyto skutečnosti ztěžují interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (více než pětinásobek ULN), vyšetření je nutné opakovat v rozmezí 5 – 7 dnů pro potvrzení.

Během léčby



Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou.



Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené ( > 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.



Jsou-li svalové příznaky vážné nebo způsobují každodenní obtíže, je třeba přerušit léčbu, i když hladiny CK jsou ≤ 5x ULN.



Odezní-li symptomy a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další léčbu atorvastatinem nebo jiným statinem, a to nejnižší dávkou a za pečlivého sledování.



Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rabdomyolýza.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky

Riziko rabdomyolýzy při užívání atorvastatinu je zvýšené při současném podávání určitých léků,které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitoryCYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů, erytromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, měly by být místo těchto léků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby.

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, měl by býtpečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšujíplazmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučena nižší maximální dávka atorvastatinu. Navíc, v případě silných inhibitorů CYP3A4, by měla být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu.Doporučuje se pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Současné podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje, proto je během léčbykyselinou fusidovou vhodné zvážit dočasné přerušení léčby atorvastatinem (viz bod 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění

Po používání některých statinů byly výjimečně hlášeny případy intersticiálního plicního postižení, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8.). Průvodní příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek hmotnosti a zvýšená tělesná teplota). Vznikne-li podezření, že pacient trpí intersticiálním plicním onemocněním, léčba statinem by měla být ukončena.

Použití u dětí

Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly sledovány (viz bod 4.8).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátemtransportních proteinů, např. transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1. Současná léčbainhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšeníplazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může býtzvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohoupotencovat vznik myopatie, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4)

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracímatorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorůCYP3A4 (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol,vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je třeba se, pokud možno, vyhnout. V případech, kdy se souběžnému podání nelze vyhnout, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu.Doporučuje se pečlivé klinické sledování pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol)mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erytromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotícíúčinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron averapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinemmůže mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání sestředně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu.Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávkyinhibitoru je doporučeno odpovídající klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampin,třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta pečlivě sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expoziciatorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportérů hepatálního vychytávání na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnémupodání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby(viz Tabulka 1).

Gemfibrozil/fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko

těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možnése souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávkuatorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib

Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Rizikotěchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučujese náležité klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížená při současnémužívání atorvastainu a kolestipolu (asi o 25%). Hypolipidemický účinek byl větší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Nebyly provedeny žádné studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou. Podobnějako u jiných statinů byly po uvedení na trh hlášeny po souběžném užití atorvastatinu a kyseliny fusidové účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Mechanizmus této interakce není znám. Pacienty je nutné pečlivě sledovat a případně dočasně vysadit léčbu atorvastatinem.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin

Při současném opakovaném užívání digoxinu s atorvastatinem v dávce 10 mg se mírně zvýšilakoncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčenédigoxinem.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentracenorethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo současné užíváníatorvastatinu v dávce 80 mg denně a wafarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkráceníprotrombinového času (o 1,7 sekundy), který se vrátil k normálním hodnotám v průběhu 15 dnů léčbyatorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté dostatečně často na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia.

Tabulka 1:

Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané léčivé přípravky a dávkování

Atorvastatin Dávka (mg)

Změna

AUC

&

Klinické doporučení

#

Tipranavir 500 mg 2x denně/

Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů

(14. – 21.den)

40 mg 1.den,10 mg 20.den

↑ 9.4 x

V případech, kdy jesouběžné podánínezbytné,nepřekračujte dávku10 mg atorvastatinudenně. Jedoporučenoklinické sledovánípacientů.

Cyklosporin 5.2 mg/kg/den,

stabilní dávka

10 mg 1x denně podobu 28 dnů

↑ 8.7 x

Lopinavir 400 mg 2x denně/Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů

20 mg 1x denně podobu 4 dnů

↑ 5.9 x

V případech, kdy jesouběžné podánínezbytné, jedoporučena nižšíudržovací dávkaatorvastatinu. Přidávkáchatorvastatinupřekračujících 20 mgje doporučenoklinické sledovánípacientů.

Klaritromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů

80 mg 1x denně podobu 8 dnů

↑ 4.4 x

Sachinavir 400 mg 2x denně/Ritonavir (300 mg 2x denně od 5. -7. dne, zvýšení na 400 mg 2xdenně 8. den), 5. - 18.den, 30 min po podání atorvastatinu

40 mg 1x denně podobu 4 dnů

↑ 3.9 x

V případech, kdy jesouběžné podánínezbytné, jedoporučena nižšíudržovací dávkaatorvastatinu. Přidávkáchatorvastatinupřekračujících 40mg, je doporučenoklinické sledovánípacientů..

Darunavir 300 mg 2x denně/Ritonavir 100 mg 2x denně,9 dnů

10 mg 1x denně podobu 4 dnů

↑ 3.3 x

Itrakonazol 200 mg 1x denně, 4dny

40 mg jednorázovádávka

↑ 3.3 x

Fosamprenavir 700 mg 2x denně/Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně podobu 4 dnů

↑ 2.5 x

Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně podobu 4 dnů

↑2.3 x

Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1xdenně podobu 28 dnů

↑ 1.7 x^

Žádné zvláštnídoporučení.

Grepfruitová šťáva, 240 ml 1xdenně*

40 mg, jednorázovádávka

↑ 37%

Příjem velkéhomnožstvígrepfruitové šťávysoučasně satorvastatinem senedoporučuje.

Diltiazem 240 mg 1x denně 28 dnů

40 mg, jednorázovádávka

↑ 51%

Po zahájení léčbynebo po úpravědávky diltiazemu, jedoporučenoklinické sledovánípacientů.

Erytromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů

10 mg, jednorázovádávka

↑33%^

Doporučuje se nižšímaximální dávka aklinické sledovánípacientů.

Amlodipin 10 mg, jednorázovádávka

80 mg, jednorázovádávka

↑18%

Žádné zvláštnídoporučení.

Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny

10 mg 1x denně podobu 4 týdnů

↓ less than

1%^

Žádné zvláštnídoporučení.

Antacida obsahující suspenzi hydroxidu hořečnatého a hlinitého, 30 ml 4x denně, 2 týdny

10 mg 1x denně podobu 4 týdnů

↓ 35%^

Žádné zvláštnídoporučení.

Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů

10 mg po dobu 3 dnů

↓ 41%

Žádné zvláštnídoporučení.

Rifampin 600 mg 1x denně, 7 dnů(souběžné podání)

40mg jednorázovádávka

↑ 30%

V případech, kdy jesouběžné podánínezbytné, jesouběžné podáníatorvastatinu srifampinemdoporučeno, sklinickýmsledováním.

Rifampin 600 mg 1x denně, 5 dnů(oddělené dávky)

40mg jednorázovádávka

↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dnů

40mg jednorázovádávka

↑ 35%

Doporučuje se nižšízahajovací dávka aklinické sledovánípacientů.

Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů

40mg jednorázovádávka

↑ 3%

Doporučuje se nižšízahajovací dávka aklinické sledovánípacientů.

&

Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním

a atorvastatinem samotným (t.j., 1-x = žádná změna). Údaje uvedené jako % změnareprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (t.j., 0% = žádná změna).

#

Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.

* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatickékoncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grepfruitovéšťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu.Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy (atorvastatinu ametabolitů) 1,3x.

^ Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinuNárůst je označen “↑”, pokles “↓”

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkování

Souběžně podávané léčivé přípravky

Léčivý přípravek/Dávka (mg)

Změna v AUC

&

Klinické

doporučení

80 mg 1x denně po dobu 10 dnů

Digoxin 0,25 mg 1xdenně, 20 dnů

↑15%

Pacienti užívajícídigoxin musí býtklinicky sledováni.

40 mg 1x denně po dobu 22 dnů

Perorálníkontraceptiva 1xdenně, 2 měsíce- norethisteron 1 mg- ethinylestradiol35 μg

↑28% ↑19%

Žádné zvláštnídoporučení.

80 mg 1x denně po dobu 15 dnů

* Fenazon, 600 mgjednorázová dávka

↑3%

Žádné zvláštnídoporučení.

& Údaje uvedené v % reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (t.j., 0% =žádná změna)* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebonezjistitelný účinek na clearance fenazonu.Nárůst je označen “↑”, pokles “↓”

Pediatrická populaceStudie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětské populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby vhodné antikoncepční prostředky (viz bod4.3).

Těhotenství

Atorvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu utěhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinickéstudie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy bylyvzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (vizbod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, který je prekurzorembiosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces, obvyklé vysazení hypolipidemikv těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primárníhypercholesterolemií.

Z těchto důvodů by Atorvastatin Actavis neměly užívat těhotné ženy, ženy plánující těhotenství nebopravděpodobně těhotné ženy. Léčba atorvastatinem má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena není těhotná (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitův mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků,

ženy užívající atorvastatin nesmí kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojeníkontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnujících 16066pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo), ukončilo léčbuatorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2% pacientů ve srovnání se 4% pacientů, kteří užívaliplacebo.

Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh, bylstanoven profil nežádoucích účinků atorvstatinu v následujícím přehledu.Uvedeny jsou podle frekvence: časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné(≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (≤1/10000).

Infekce a infestaceČasté: nazofaryngitida.

Poruchy krve a lymfatického systémuVzácné: trombocytopenie.

Poruchy imunitního systémuČasté: alergické reakce.Velmi vzácné: anafylaxie.

Poruchy metabolizmu a výživyČasté: hyperglykemieMéně časté: hypoglykemie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie.

Psychiatrické poruchyMéně časté: noční můry, insomnie.

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavy.Méně časté: závrať, parestezie, hypestezie, dysgeuzie, amnezie.Vzácné: periferní neuropatie.

Poruchy okaMéně časté: zastřené vidění.Vzácné: poruchy zraku.

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté: tinitus.Velmi vzácné: ztráta sluchu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe.

Gastrointestinální poruchy

Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem.Méně časté: zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté: hepatitida.Vzácné: cholestáza.Velmi vzácné: jaterní selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáněMéně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie.Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitidy (včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolesti zad.Méně časté: bolest krku, svalová únava.Vzácné: myopatie, myositida, rabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou.

Poruchy reprodukčního systému a prsuVelmi vzácné: gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceMéně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, pyrexie.

VyšetřeníČasté: abnormální jaterní funkční testy, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi.Méně časté: přítomnost bílých krvinek v moči.

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, byl u pacientů léčených atorvastatinempozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovalypřerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení bylo závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2, 5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0, 4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

-

sexuální dysfunkce

-

deprese

-

výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii

(viz bod 4.4).

Pediatrická populaceDatabáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 dětských pacietů, kterýmbyl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6-9let a 228 pacientů bylo ve věku 10-17 let.

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavy.

Gastrointestinální poruchyČasté: bolest břicha.

Vyšetření

Časté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové kreatinfosfokinázy.

Na základě dostupných údajů se u dětí očekávají stejné četnosti, typ a závažnost nežádoucíchúčinků jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u dětí je v současnosti pouze omezenémnožství údajů.

4.9

Předávkování

Specifická léčba při předávkování přípravkem Atorvastatin Actavis neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení jeho vyloučení význam.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky modifikující lipidy, inhibitory HMG-CoA reduktázy.ATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivním, kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL (lipoproteiny o velmi nízké hustotě) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně prostřednictvím receptoru s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí biosyntézy cholesterolu v játrech. Atorvastatin zvyšuje též počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolizmus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin významně

snižuje

hladiny

LDL-cholesterolu

u

pacientů

s

homozygotní

familiární

hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a triglyceridů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiárníhypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižujeriziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemieV multicentrické 8-týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.

AterosklerózaVe studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém,

multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l  0,8 (78,9 mg/dl  30) oproti základní hladině 3,98 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l  0,7 (110 mg/dl  26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndromVe studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele (úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischemií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií.Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníÚčinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo naatenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet

příhod

(atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika

1

(%)

p-hodnota

Fatální ICHS nebo nefatální IMCelkem kardiovaskulární příhody a revaskularizaceCelkem koronární příhody

36%20%

29%

100 vs. 154389 vs. 483

178 vs 247

1,1%1,9%

1,4%

0,00050,0008

0,0006

1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku.ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet

příhod

(atorvastatin vs placebo)

Absolutní pokles rizika

1

(%)

p-hodnota

Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)IM (fatální a nefatální AIM, němý IM)CMP (fatální a nefatální)

37%

42%

48%

83 vs. 127

38 vs 64

21 vs. 39

3,2%

1,9%

1,3%

0,0010

0,0070

0,0163

1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.ICSH = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhodyVe studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří

prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). StředníLDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnáním s placebem.



Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), ariziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).



Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 letU dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a mladistvých ve věku 10-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupeň ≥ 2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo povoleno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4.týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2.týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2.týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8.týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 letDo dvojitě slepé, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po

dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C byla >3,36 mmol/l. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupiněužívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26.týdnu (p<0, 05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotníhypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36%.

Dlouhodobá účinnost léčby atorvastatinem v dětském věku na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní

familiární

hypercholesterolemie,

smíšené

hypercholesterolemie,

primární

hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceAtorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo po 1 - 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Biologická dostupnost potahovaných tablet s atorvastatinem je v porovnání s roztokem 95 - 99%. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearanci v sliznici gaastrointestinálního traktu a/nebo metabolizmu při prvním průchodu játry.

DistribucePrůměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na plazmatické proteiny.

BiotransformaceAtorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Tyto látky jsou dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

VylučováníAtorvastatin je vylučován převážně žlučí po metabolizování v játrech a/nebo extrahepatálně. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný poločas metabolizmu atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 -30 hod vzhledem k přispění aktivních metabolitů.

Zvláštní populace

Starší pacienti: plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly

u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace: v 8-týdenní otevřené studii byl pediatrickým pacientům (ve věku 6-17 let)s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)) nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modeluatorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví: koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (maximální plazmatická koncentrace je u žen zhruba o 20% vyšší a AUC je asi o 10% nižší než u mužů). Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na krevní lipidy mezi muži a ženami.

Renální nedostatečnost: onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Jaterní nedostatečnost: plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh B).

Polymorfizmus SLOC1B1: jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky vzhledem k účinnosti nejsou známé.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro av jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6-11x vyšší AUC než AUC(0-24) dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Mannitol (E421)Mikrokrystalická celulosa Uhličitan vápenatý Povidon (typ K30)Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-lauryl-sulfát Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium – stearát

Potahová vrstva:Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 6000

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistry (Al/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 potahovaných tabletpro všechny síly.HDPE kontejner se zacvakávacím LDPE uzávěrem: 10, 20, 30, 50, 100, 200 potahovaných tablet pro všechny síly.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group hf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjörðurIsland

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Atorvastatin Actavis 10 mg: 31/248/07-CAtorvastatin Actavis 20 mg: 31/249/07-CAtorvastatin Actavis 40 mg: 31/250/07-CAtorvastatin Actavis 80 mg: 31/186/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Atorvastatin Actavis 10, 20 a 40 mg: 9.5.2007/ 27.6.2011Atorvastatin Actavis 80 mg: 14.3.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

14.3.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička na blistry

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Actavis 10 mg Atorvastatin Actavis 20 mg Atorvastatin Actavis 40 mg Atorvastatin Actavis 80 mg

Atorvastatinum Potahované tablety

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum calcicum).1 potahovaná tableta obsahuje 20 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum calcicum. 1 potahovaná tableta obsahuje 40 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum calcicum). 1 potahovaná tableta obsahuje 80 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum calcicum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Mannitol

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

4 potahované tablety7 potahovaných tablet10 potahovaných tablet14 potahovaných tablet20 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet56 potahovaných tablet84 potahovaných tablet98 potahovaných tablet100 potahovaných tablet200 potahovaných tablet500 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group hf.Reykjavikurvegur 76-78HafnarfjordurIsland

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Atorvastatin Actavis 10 mg: 31/248/07-CAtorvastatin Actavis 20 mg: 31/249/07-CAtorvastatin Actavis 40 mg: 31/250/07-CAtorvastatin Actavis 80 mg: 31/186/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Atorvastatin Actavis 10 mg Atorvastatin Actavis 20 mg Atorvastatin Actavis 40 mg Atorvastatin Actavis 80 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Actavis 10 mg Atorvastatin Actavis 20 mg Atorvastatin Actavis 40 mg Atorvastatin Actavis 80 mg Potahované tabletyAtorvastatinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group hf.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT

5.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička a etiketa na lahvičku

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Actavis 10 mg Atorvastatin Actavis 20 mg Atorvastatin Actavis 40 mg Atorvastatin Actavis 80 mg

Atorvastatinum Potahované tablety

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum calcicum).1 potahovaná tableta obsahuje 20 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum calcicum. 1 potahovaná tableta obsahuje 40 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum calcicum). 1 potahovaná tableta obsahuje 80 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum calcicum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Mannitol aj.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 potahovaných tablet20 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet100 potahovaných tablet200 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group hf.Reykjavikurvegur 76-78HafnarfjordurIsland

Na etiketě pouzeActavis logo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Atorvastatin Actavis 10 mg: 31/248/07-CAtorvastatin Actavis 20 mg: 31/249/07-CAtorvastatin Actavis 40 mg: 31/250/07-CAtorvastatin Actavis 80 mg:

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Pouze na krabičceAtorvastatin Actavis 10 mg Atorvastatin Actavis 20 mg Atorvastatin Actavis 40 mg Atorvastatin Actavis 80 mg