1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls88280/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Atorvastatin 10 mg 1A Pharma

Atorvastatin 20 mg 1A Pharma

potahované tablety

atorvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je přípravek Atorvastatin 1A Pharma a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atorvastatin 1A Pharma užívat

3.

Jak se přípravek Atorvastatin 1A Pharma užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Atorvastatin 1A Pharma uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK ATORVASTATIN 1A PHARMA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Atorvastatin 1A Pharma patří do skupiny léků známých jako statiny, což jsou léky, které upravují hladinu lipidů (tuků).

Přípravek Atorvastatin 1A Pharma se používá ke snížení hladiny tuků nazývaných cholesterola triglyceridy v krvi, pokud selhala dieta s nízkým obsahem tuků a změna životosprávy. Jestliže máte zvýšené riziko srdečních onemocnění, přípravek Atorvastatin 1A Pharma může být též použit ke snížení tohoto rizika i v případě, že jsou Vaše hladiny cholesterolu normální. Ve standardní nízkocholesterolové dietě by se mělo pokračovat i během léčby.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEKATORVASTATIN 1A PHARMA UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Atorvastatin 1A Pharma, jestliže:



jste alergický/á (přecitlivělý/á) na atorvastatin, na podobné léky používané ke snížení hladiny lipidů nebo na kteroukoliv další složku přípravku (viz bod 6)



máte nebo jste někdy měl/a onemocnění postihující játra



jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty jaterních testů



jste žena v plodném věku a nepoužíváte spolehlivou antikoncepci.

2



jste těhotná, těhotenství plánujete



kojíte

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Atorvastatin 1A Pharma je zapotřebíV následujícím odstavci jsou uvedeny důvody, kvůli kterým by pro Vás přípravek Atorvastatin 1A Pharma nemusel být vhodný:



jestliže jste v minulosti prodělal/a cévní mozkovou příhodu s krvácením do mozku nebo máte malá ložiska tekutiny v mozku v důsledku dříve prodělaných cévních mozkových příhod



jestliže máte poruchu funkce ledvin



jestliže máte sníženou funkci štítné žlázy (hypotyreózu)



jestliže máte opakované nebo neobjasněné bolesti svalů, nebo se svalové onemocnění vyskytlo u Vás či ve Vaší rodině



jestliže jste měl/a problémy se svaly při léčbě jinými hypolipidemiky (např. jinými léky nazývanými „statiny“ nebo „fibráty“)



jestliže pravidelně pijete velké množství alkoholu



jestliže jste v minulosti prodělal/a jaterní onemocnění



jestliže je Vám více než 70 let.

Před tím, než začnete užívat přípravek Atorvastatin 1A Pharma, se poraďte s Vaším lékařemnebo lékárníkem, pokud máte těžké respirační selhávání.

V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu.

Jestliže se Vás některý z uvedených důvodů týká, Váš lékař Vám provede krevní testy před zahájením léčby a pravděpodobně i během léčby přípravkem Atorvastatin 1A Pharma, aby předpověděl možnost rizika nežádoucích účinků na svaly. Je známo, že riziko nežádoucích účinků na svaly se zvyšuje, pokud jsou některé léky užívány ve stejnou dobu (viz níže "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky").

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyNěkteré léky mohou ovlivnit účinek přípravku Atorvastatin 1A Pharma, nebo jejich účinek může být ovlivněn přípravkem Atorvastatin 1A Pharma. Tento typ vzájemného působení může snížit účinnost jednoho či obou léčiv. Také by se mohlo zvýšit riziko či závažnost nežádoucích účinků včetně vzácné ale závažné choroby poškozující svaly, nazývané rhabdomyolýza (viz bod 4)



léky ovlivňující působení imunitního systému těla, např. cyklosporin



některá antibiotika či antimykotika, např. erythromycin, klarithromycin, telithromycinketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, kyselina fusidová



jiné léčivé přípravky upravující hladinu tuků v krvi, např. gemfibrozil, jiné fibráty, kolestipol



některé blokátory vápníkových kanálů, léky používané při angině pectoris či vysokém krevním tlaku, např amlodipin, diltiazem; léky upravující srdeční rytmus, např. Digoxin, verapamil, amiodaron



léky používané v léčbě HIV, jako např. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.



jiné léky, o nichž je známo, že vzájemně působí s atorvastatinem zahrnují ezetimib (lék na snížení cholesterolu), warfarin (snižující srážlivost krve), ústy užívané antikoncepční přípravky, stiripentol (léky proti epileptickým záchvatům), cimetidin (používaný proti pálení žáhy a peptickým vředům), fenazon (lék proti bolesti) a antacida (léky proti překyselení žaludku obsahující hliník či hořčík)



volně prodejné léky obsahující třezalku tečkovanou

3

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/av nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Atorvastatin 1A Pharma s jídlem a pitímPokyny, jak užívat přípravek Atorvastatin 1A Pharma, jsou uvedeny v bodě 3. Měl/a byste dbát následujících upozornění:

Grapefruitový džus Denně nepijte více než jednu až dvě malé sklenice grapefruitového džusu, protože velké množství grapefruitového džusu může ovlivnit účinek atorvastatinu.

AlkoholVyhněte se konzumování příliš velkého množství alkoholu během užívání přípravku. Další podrobnosti viz bod 2 "Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atorvastatin 1A Pharma užívat".

Těhotenství a kojeníNeužívejte přípravek Atorvastatin 1A Pharma, jestliže jste těhotná nebo se snažíte otěhotnětNeužívejte přípravek Atorvastatin 1A Pharma, jestliže jste v reprodukčním věku a nepoužíváte spolehlivou metodu ochrany proti početí.Neužívejte přípravek Atorvastatin 1A Pharma jestliže kojíte,

Bezpečnost atorvastatinu během těhotenství a kojení nebyla zatím prokázána.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůAtorvastatin za normálních okolností neovlivňuje schopnost řídit dopravní prostředky či obsluhovat stroje. Neřiďte a neobsluhujte stroje, pokud jsou tyto schopnosti přípravkem Atorvastatin 1A Pharmaovlivněny.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK ATORVASTATIN 1A PHARMA UŽÍVÁ

Před zahájením léčby Vám lékař nasadí dietu s nízkým obsahem cholesterolu, kterou byste měl/a dodržovat i během léčby přípravkem Atorvastatin 1A Pharma.

Obvyklá počáteční dávka je 10 mg přípravku Atorvastatin 1A Pharma jednou denně u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších. Tato dávka může být v případě potřeby lékařem zvyšována až do dosažení potřebné dávky. Lékař Vám bude dávku upravovat v intervalu 4 týdnů či delším. Nejvyšší dávka je 80 mg přípravku Atorvastatin 1A Pharma jednou denně u dospělých a 20 mg jednou denně u dětí.

Potahované tablety přípravku Atorvastatin 1A Pharma se polykají celé a zapíjí se vodou. Tablety je možno užívat v kteroukoliv denní dobu nezávisle na jídle. Měl/a byste se však snažit tablety užívat každý den ve stejnou dobu.

Vždy užívejte přípravek Atorvastatin 1A Pharma přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Délku léčby přípravkem Atorvastatin 1A Pharma určí lékař.

Pokud se domníváte, že je účinek tablet příliš silný nebo příliš nízký, poraďte se s lékařem.

Jestliže jste užil/a více přípravku Atorvastatin 1A Pharma, než jste měl/a

4

Jestliže jste omylem užil/a více přípravku Atorvastatin 1A Pharma, než jste měl/a (větší množství, než je Vaše obvyklá denní dávka), poraďte se se svým lékařem nebo vyhledejte nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Atorvastatin 1A PharmaJestliže jste zapomněl/a užít dávku tohoto přípravku, vezměte si další dávku v obvyklém čase.Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Atorvastatin 1A PharmaMáte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, nebo máte-li v úmyslu přestat tento přípravek užívat, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Atorvastatin 1A Pharma nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud zaznamenáte kterýkoliv z následujících závažných nežádoucích účinků, přestaňte tablety užívat a ihned informujte svého lékaře nebo se dostavte na nejbližší pohotovost v nemocnici:

Vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10000)-

závažná alergická reakce vyvolávající otok obličeje, jazyka a krku, který vyvolává výrazné problémy s dýcháním

-

závažné onemocnění se silným olupováním a otékáním kůže, tvorbou puchýřů na kůži, ústech, očích, pohlavních orgánech a horečkou. Kožní vyrážka s růžovo-červenými skvrnami na dlaních nebo chodidlech, které mohou přecházet v puchýře.

-

svalová slabost, citlivost nebo bolest, zejména pokud se současně necítíte dobře nebo máte vysokou teplotu, neboť se může jednat o abnormální rozklad svalů, který může být život ohrožující a vést k ledvinovým problémům.

Velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10000)-

jestliže zaznamenáte problémy s neočekávaným či neobvyklým krvácením nebo tvorbou modřin, může se jednat o problémy s játry. Je nutné, abyste se co nejdříve poradil/a s lékařem.

Další možné nežádoucí účinky:

Časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100):-

zánět nosních cest, bolest v krku, krvácení z nosu

-

alergické reakce

-

zvýšení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, je nutné pečlivé sledování hladin cukru v krvi), zvýšení kreatinkinázy v krvi

-

bolest hlavy

-

nevolnost, zácpa, plynatost, zažívací obtíže, průjem

-

bolest kloubů, bolest svalů a bolest v zádech

-

výsledky krevních testů nasvědčující poruše funkce jater

Méně časté (postihují 1 až 10 pacientů z 1000)-

anorexie (ztráta chuti k jídlu), zvýšení hmotnosti, pokles hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, je nutné pečlivé sledování hladin cukru v krvi)

-

noční můry, nespavost

-

závratě, znecitlivění nebo brnění prstů na nohou a rukou, snížená citlivost na bolest či dotyk, změny chuti k jídlu, ztráta paměti

5

-

rozmazané vidění

-

zvonění v uších a/nebo hlavě

-

zvracení, říhání, bolest v nadbřišku a podbřišku, pankreatitida (zánět slinivky vyvolávající bolest žaludku)

-

hepatitida (zánět jater)

-

vyrážka, kožní vyrážka a svědění, kopřivka, vypadávání vlasů

-

bolest krku, svalová slabost

-

únava, celkový pocit špatného zdraví, slabost, bolest na hrudi, otékání zejména kotníků (edém), zvýšená teplota

-

nález bílých krvinek v moči

Vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000)-

poruchy zraku

-

neočekávané krvácení či tvorba modřin

-

cholestáza (zežloutnutí kůže a očního bělma)

-

poškození šlach

Velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10000)-

alergická reakce – mezi příznaky patří náhlé hvízdavé dýchání a bolest či tíže na hrudi, otok očních víček, obličeje, rtů, úst, jazyka či hrdla, dýchací obtíže, kolaps

-

ztráta sluchu

-

gynekomastie (zvětšení prsů u mužů i žen)

U některých statinů (léků stejného typu jako Atorvastatin 1A Pharma) byly zaznamenány následující možné nežádoucí účinky:-

obtíže v pohlavním životě

-

deprese

-

těžkosti s dýcháním včetně přetrvávajícího kašle a/nebo dušnost či horečka

-

cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu

nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK ATORVASTATIN 1A PHARMA UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Atorvastatin 1A Pharma nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru zaPoužitelné do/EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Neužívejte přípravek Atorvastatin 1A Pharma, jestliže si všimnete viditelných známek snížené jakosti.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

6

Co přípravek Atorvastatin 1A Pharma obsahujeLéčivou látkou je atorvastatin. Jedna potahovaná tableta obsahuje 10/20/40/80 mg atorvastatinu (ve formě atorvastatinum calcicum).

Pomocné látky:Jádro tablety: Natrium-lauryl-sulfát, mikrokrytalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, předbobtnalý kukuřičný škrob, trometamol, žlutý oxid železitý (E 172), magnesium-stearát, mastek, sodná sůl karboxymetylškrobu (typ A)Potahová vrstva: sodná sůl karmelosy, glycerol, trometamol, natrium-lauryl-sulfát, hyetelosa.

Jak přípravek Atorvastatin 1A Pharma vypadá a co obsahuje toto baleníAtorvastatin 10 mg 1A PharmaSvětle žluté, skvrnité, lesklé, kulaté bikonvexní potahované tablety s vyrytým „HLA 10“ na jedné straně.

Atorvastatin 20 mg 1A PharmaSvětle žluté, skvrnité, lesklé, kulaté bikonvexní potahované tablety s vyrytým „HLA 20“ na jedné straně.

Al/Al blistryVelikost balení: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 42, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 77, 84, 90, 91, 98 a 100potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci1A Pharma GmbH, Oberhaching Německo

VýrobceLek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, SlovinskoLek S.A., Warszawa, PolskoSalutas Pharma GmbH, Barleben, NěmeckoSalutas Pharma GmbH, Gerlingen, Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: Sandoz s.r.o., Praha, office.cz@sandoz.com

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 17.5.2012

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls88280/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atorvastatin 10 mg 1A PharmaAtorvastatin 20 mg 1A PharmaPotahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinum ve formě atorvastatinum calcicum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg atorvastatinum ve formě atorvastatinum calcicum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Atorvastatin 10 mg 1A PharmaSvětle žluté, skvrnité, lesklé, kulaté bikonvexní potahované tablety s vyrytým „HLA 10“ na jedné straně.

Atorvastatin 20 mg 1A PharmaSvětle žluté, skvrnité, lesklé, kulaté bikonvexní potahované tablety s vyrytým „HLA 20“ na jedné straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Atorvastatin je indikován jako doplněk diety ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksonovy klasifikace), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku.Atorvastatin je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělýchs homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

2

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby atorvastatinem by měl mít pacient nasazen standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby atorvastatinem.Dávkování se stanoví individuálně podle výchozích hodnot LDL-cholesterolu, cíle terapie a odpovědi pacienta.Obvyklá počáteční dávka je 10 mg jednou denně. Úprava dávkování se provádí v intervalu 4 týdnů a delším. Maximální dávka je 80 mg jednou denně.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná (smíšená) hyperlipidemieU většiny pacientů postačuje dávka 10 mg atorvastatinu jednou denně. Terapeutický účinek obvykle nastupuje za 2 týdny a maximální terapeutický účinek bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek přetrvává během dlouhodobé léčby.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemieLéčba se má zahájit 10 mg atorvastatinu denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu jednou denně.

Homozygotní familiární hypercholesterolemieK dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávka atorvastatinu 10 až 80 mg denně(viz bod 5.1). Atorvastatin by se měl podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např.LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníV primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Renální poškozeníNení nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Jaterní poškozeníU pacientů s jaterním poškozením je nutno používat atorvastatin s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Atorvastatin je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Použití u starších pacientůÚčinnost a snášenlivost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.

Pediatrické použitíHypercholesterolemieO podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčběhyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti u dotyčného dětského pacienta. Informace o bezpečnosti u dětských pacientů léčených dávkou vyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené.S léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není k léčbě pacientů mladších 10 let indikován.Jiné lékové formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

3

Způsob podáníAtorvastatin je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává najednou a může být užívána s jídlem nebo mezi jídly.

4.3

Kontraindikace

Atorvastatin je kontraindikován u pacientů:

 s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku s aktivním onemocněním jater nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz

na více než trojnásobek normálních hodnot

 v těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou

antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na játraJaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby, a poté v pravidelných intervalech. Pacientům, u kterých se objeví jakékoliv symptomy naznačující jaterní poškození, by měly být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení hladin transamináz, musí být pečlivě sledováni až do úpravy abnormálních hodnot. Pokud zvýšení transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot (ULN)přetrvává, doporučuje se dávku atorvastatinu snížit nebo přípravek vysadit (viz bod 4.8).Atorvastatin by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (studie SPARCL)V post-hoc analýze podtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s placebem. Zvýšené riziko bylo zjištěno zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr rizika a přínosu při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Účinky na kosterní svalstvoAtorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které se mohou rozvinout až do rabdomyolýzy, což je potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatin kinázy (CK) (>desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Před zahájením léčbyAtorvastatin je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predispozicí k rabdomyolýze. Před zahájením léčby statiny je nutné zjistit hladinu kreatinfosfokinázy (CK) v následujících případech:-

renální poškození

-

hypotyreóza

-

osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

-

svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze

-

jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu

-

u starších pacientů (věk nad 70 let) je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu

-

situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno

4

pravidelné monitorování.

Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (>pětinásobek ULN), léčba by neměla být zahájena.

Měření kreatinkinázyKreatinkináza (CK) by se neměla měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK, jelikož to ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK na počátku významně zvýšené (>pětinásobek ULN), měly by být pro potvrzení výsledků přeměřeny během následujících 5 – 7 dnů.

Během léčby-

Pacienti musí být požádáni, aby okamžitě oznámili výskyt jakékoliv bolesti svalů, křečí nebo svalové slabosti, zvláště jsou-li provázeny malátností nebo horečkou.

-

Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (>pětinásobek ULN), léčbu je třeba ukončit.

-

Jsou-li svalové příznaky závažné a způsobují problémy v každodenním životě, i když hladiny CK jsou ≤ pětinásobek ULN, je vhodné zvážit ukončení léčby.

-

Jestliže symptomy ustoupí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.

-

Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> desetinásobek ULN), nebo je-li diagnostikována nebo předpokládána rhabdomyolýza.

Souběžná léčba jinými léčivými přípravkyRiziko rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání atorvastatinu spolu s určitými léky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako např. silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol,ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol nebo inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno při současném užívání gemfibrozilu a dalších fibrátů, erythromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní (neinteragující) typy léčby.

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, by měl být pečlivě zvážen poměr rizika a přínosu souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučena nižší maximální dávka atorvastatinu. Kromě toho v případě silných inhibitorů CYP3A4 by měla být zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Souběžné používání atorvastatinu a kyseliny fusidinové se nedoporučuje, proto by během terapie kyselinou fusidinovou mělo být zváženo dočasné vysazení atorvastatinu (viz bod 4.5).

Použití u dětíÚdaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly stanoveny (viz bod 4.8).

Intersticiální onemocnění plicPři užívání některých statinů, zejména při dlouhodobé léčbě, byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic (viz bod 4.8). Mezi možné příznaky patří dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). V případě podezření na rozvoj intersticiálního onemocnění plic u pacienta musí být léčba statinem přerušena.

Diabetes MellitusNěkteré důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI>30kg/ m

2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky

5

monitorováni v souladu s národními doporučeními.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro transportní proteiny, např. transportéru pro jaterní zpětné vychytávání OATP1B1. Souběžné podávání léčivých přípravků, které inhibují CYP3A4 nebo transportní proteiny, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko též může být zvýšeno při souběžném podávání atorvastatinu s jinými léčivými přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii jako fibrátya ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významnému zvýšení koncentrací atorvastatinu (viz Tab. 1 a níže uvedené konkrétní informace). Souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol nebo inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.) by mělo být zabráněno, kdykoli je to možné. V případě, kdy se nelze vyhnout souběžnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem, je třeba zvážit nižší úvodní a maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta (viz Tab.1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tab.1). Při podávání erythromycinu v kombinaci se statiny bylo zaznamenáno zvýšené riziko myopatie. Studie interakcí hodnotící vliv amiodaronu či verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron i verapamil jsou známy silnou inhibicí aktivity CYP3A4 asouběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Proto při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 je třeba zvážit nižší maximální dávku atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta. Adekvátní klinické monitorování se doporučuje po zahájení či úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP 3A4Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A4 (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru zpětného vychytávání hepatocytů OATP1B1) se doporučuje při souběžném podáváníatorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože pozdější podání atorvastatinu po podání rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám, a pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportérů Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tab.1). Vliv inhibice transportéru hepatálního zpětného vychytávání na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování z hlediska účinnosti (viz Tab.1).

Gemfibrozil/fibrátyPoužití fibrátů samotných je občas spojováno se svalovými příhodami včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být zvýšeno při souběžném podávání atorvastatinu a fibrátů. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se nejnižší dávka atorvastatinu k dosažení terapeutického cíle a pacienti by měli být adekvátně monitorováni (viz bod 4.4).

Ezetimib

6

Podávání samotného ezetimibu je spojováno se svalovými příhodami včetně rhabdomyolýzy.. Riziko těchto příhod může být proto zvýšeno při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu. Doporučuje se adekvátní klinické monitorování těchto pacientů.

ColestipolPlazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (přibližně o 25 %) při současném užívání kolestipolu a atorvastatinu. Nicméně hypolipidemický účinek byl vyšší než u atorvastatinu a kolestipolu podávaných samostatně.

Kyselina fusidováStudie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Stejně jako u jiných statinů byly po uvedení na trh zaznamenány svalové příhody včetně rhabdomyolýzy při souběžném podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové. Mechanismus této interakce není znám. Pacienty je zapotřebí pečlivě monitorovat a může být vhodné přechodné přerušení léčby atorvastatinem.

Vliv atorvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

DigoxinPři opakovaných dávkách digoxinu a atorvastatinu 10 mg podávaných současně se plazmatická koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu změnila jen nepatrně. Pacienty užívající digoxin je třeba adekvátně monitorovat.

Perorální kontraceptivaSouběžné užívání atorvastatinu s perorálními kontraceptivy vede ke zvýšení plazmatické koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

WarfarinV klinické studii u pacientů, kterým byl chronicky podáván warfarin, vedlo souběžné podávání 80 mg atorvastatinu denně k malému snížení protrombinového času asi o 1,7 vteřiny během prvních 4 dnů podávání a stav se normalizoval v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly zaznamenány pouze velmi vzácné případy klinicky signifikantních antikoagulačních interakcí, před nasazením atorvastatinu u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii je třeba určit protrombinový čas a vyšetření často opakovat během rané terapie, aby se zamezilo výskytu signifikantních změn protrombinového času. Jakmile se prokáže stabilní protrombinový čas, lze jej monitorovat v intervalechobvykle doporučovaných u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii. Pokud se dávka atorvastatinu změní nebo lék vysadí, je třeba opakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem nebyla spojována s krvácením či změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívají antikoagulancia.

Dětská populaceStudie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětsképopulace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzítv úvahu i při léčbě dětí.

Tab.1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávaný léčivý přípravek a dávkový režim

Atorvastatin

Dávka (mg)

Změna AUC

&

Klinické doporučení

#

Tipranavir 500 mg 2xd/ Ritonavir 200 mg 2xd, 8 dnů (den 14 až 21)

40 mg 1. den, 10 mg 20. den

↑ 9,4krát

Pokud je souběžné podávání satorvastatinem nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Doporučuje se klinické

7

Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka

10 mg 1xd po dobu 28 dnů

↑ 8,7krát

monitorování těchto pacientů.

Lopinavir 400 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů

20 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 5,9krát

Pokud je souběžné podávání satorvastatinem nezbytné, doporučují se nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu nad 20 mg se doporučuje klinické monitorování těchto pacientů.

Klarithromycin 500 mg 2xd, 9 dnů

80 mg 1xd po dobu 8 dnů

↑ 4,4krát

Saquinavir 400 mg 2xd/ Ritonavir (300 mg 2xd 5. až 7. den, zvýšení na 400 mg 2xd 8. den), 5. – 18. den, 30 minut po podání atorvastatinu

40 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 3,9krát

Pokud je souběžné podávání satorvastatinem nezbytné, doporučují se nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu nad 40 mg se doporučuje klinické monitorování těchto pacientů.

Darunavir 300 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 9 dnů

10 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 3,3krát

Itrakonazol 200 mg 1xd, 4 dnů 40 mg JD

↑ 3.3krát

Fosamprenavir 700 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů

10 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 2,5krát

Fosamprenavir 1400 mg 2xd, 14 dnů

10 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 2,3krát

Nelfinavir 1250 mg 2xd, 14 dnů

10 mg 1xd po dobu 28 dnů

↑ 1,7krát^ Žádné speciální doporučení.

Grapefruitová šťáva, 240 ml 1xd *

40 mg, JD

↑ 37%

Souběžná konzumace velkého množství grapefruitové šťávy s atorvastatinem se nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg 1xd, 28 dnů 40 mg, JD

↑ 51%

Po nasazení nebo zvýšení dávky diltiazemu se doporučuje adekvátní klinické monitorování těchto pacientů.

Erythromycin 500 mg 4xd, 7 dnů

10 mg, JD

↑ 33%^

Doporučují se nižší maximální dávky a klinické monitorování těchto pacientů.

Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka

80 mg, JD

↑ 18%

Žádné speciální doporučení.

Cimetidin 300 mg 4xd, 2 týdny

10 mg 1xd po dobu 4 týdnů

↓ méně než 1%^

Žádné speciální doporučení.

Antacida (suspenze hydroxidu hořečnatého a hlinitého), 30 ml 4xd, 2 týdnů

10 mg 1xd po dobu 4 týdnů

↓ 35%^

Žádné speciální doporučení.

Efavirenz 600 mg 1xd, 14 dnů 10 mg po dobu 3

dnů

↓ 41%

Žádné speciální doporučení.

Rifampin 600 mg 1xd, 7 dnů (souběžně podávaný)

40 mg JD

↑ 30%

Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, doporučuje se podávání současně s atorvastatinem a klinické monitorování.

Rifampin 600 mg 1xd, 5 dnů (oddělené dávky)

40 mg JD

↓ 80%

8

Gemfibrozil 600 mg 2xd, 7 dnů

40mg JD

↑ 35%

Doporučuje se nižší úvodní dávka a klinické monitorování pacientů.

Fenofibrát 160 mg 1xd, 7 dnů

40mg JD

↑ 3%

Doporučuje se nižší úvodní dávka a klinické monitorování pacientů.

& Údaje uváděné jako x-krát změna představují prostý poměr mezi souběžným podáváním a

samotným atorvastatinem (tj. 1krát = žádná změna). Údaje uváděné jako % změna představují % rozdíl vůči samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = žádná změna).

# Klinický význam viz body 4.4 a 4.5. * Obsahuje jednu či více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické

koncentrace přípravků metabolizovaných CYP3A4. Konzumace jedné skleničky o objemu 240 ml grapefruitové šťávy také vedla ke snížení AUC o 20,4% aktivního ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (nad 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivní HMG-CoA reduktázy inhibitorů (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x.

^ Celkový ekvivalent aktivity atorvastatinu Zvýšení je označeno “↑”, snížení je označeno “↓” 1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka; 2xd = dvakrát denně; 4xd = čtyřikrát denně

Tab.2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku souběžné podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin dávkový režim

Souběžně podávaný léčivý přípravek

Léčivý přípravek/dávka (mg)

Změna AUC

&

Klinické doporučení.

80 mg 1xd po dobu 10 dnů

Digoxin 0,25 mg 1xd, 20 dnů

↑ 15%

Pacienti užívající digoxin by měli být adekvátně sledováni.

40 mg 1xd po dobu 22 dnů

Perorální kontraceptivum 1xd, 2 měsíce- norethindron 1 mg - ethinylestradiol 35 µg

↑ 28% ↑ 19%

Žádné speciální doporučení.

80 mg 1xd po dobu 15 dnů

* Fenazon, 600 mg JD

↑ 3%

Žádné speciální doporučení.

&

Údaje uváděné jako x-krát změna představují prostý poměr mezi souběžným podáváním a

samotným atorvastatinem (tj. 1krát = žádná změna). Údaje uváděné jako % změna představují % rozdíl vůči samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = žádná změna). * Souběžné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu mělo malý či nedetekovatelný vliv na clearance fenazonu. Zvýšení se označuje “↑”, snížení se označuje “↓” 1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v plodném věku

Ženy v plodném věku musí v průběhu léčby používat vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3).

Těhotenství

Atorvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla doložena. Nebyly prováděny žádné klinické studie s atorvastatinem u těhotných žen. Byly zaznamenány vzácné případy vrozených vad po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA

9

reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).Léčba matky atorvastatinem může u plodu snížit hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mítzanedbatelný vliv na dlouhodobá rizika spojená s primární hypercholesterolemií.Z těchto důvodů by atorvastatin neměl být používán u těhotných žen, žen usilujících o otěhotnění nebo žen, u nichž je podezření na těhotenství. Léčba atorvastatinem by měla být přerušena v průběhu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna podobná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plasmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích reakcí by ženy užívající atorvastatin neměly kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je při kojení kontraindikován (viz. bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích na zvířatech atorvastatin neměl vliv na fertilitu samců a samic (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií atorvastatinu zahrnující 16066 (8755 Lipitor vs. 7311 placebo) pacientů léčených průměrně 53 týdnů, 5,2 % pacientů léčených atorvastatinem léčbu vysadilo z důvodu nežádoucích reakcí v porovnání se 4,0 % pacientů léčených placebem.

Na základě údajů získaných z klinických studií a rozsáhlých zkušeností po uvedení na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků atorvastatinu v následujícím textu.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné

(≥ 1/10 000

až < 1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000).

Infekce a infestaceČasté:

nasofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systémuVzácné:

trombocytopenie

Poruchy imunitního systémuČasté:

alergické reakce

Velmi vzácné: anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživyČasté:

hyperglykemie

Méně časté:

hypoglykemie, zvýšení hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchyMéně časté:

noční můry, insomnie

Poruchy nervového systémuČasté:

bolest hlavy,

10

Méně časté:

závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie

Velmi vzácné: periferní neuropatie

Poruchy okaMéně časté:

rozmazané vidění

Vzácné:

poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté:

tinitus

Velmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe.

Gastrointestinální poruchyČasté:

zácpa, nadýmání, dyspepsie, nauzea, průjem

Méně časté:

zvracení, bolest v nadbřišku a podbřišku, říhání, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté:

hepatitida

Vzácné:

cholestáza

Velmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáněMéně časté:

kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie

Vzácné:

angioneurotický edém, bulózní exantémy (včetně erythema multiforme), Stevens-Johnsonův syndrom a toxické epidermální nekrolýzy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté:

myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest v zádech

Méně časté:

bolest šíje, svalová slabost

Vzácné:

myopatie, myositida, rhabdomyolýza, tendonopatie, někdy komplikovaná rupturou šlachy

Poruchy reprodukčního systému a prsuVelmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceMéně časté:

malátnost, asténie, bolest na hrudi, periferní edém, slabost, pyrexie

Vyšetření Časté:

abnormální výsledky jaterních funkčních testů, zvýšení kreatinkinázy v krvi

Méně časté:

nález leukocytů v moči

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktasy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (> trojnásobek ULN) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8% pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení bylo závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

11

Dětská populaceDatabáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 dětských pacietů, kterým bylpodáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6-9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10-17 let.

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavy

Gastrointestinální poruchyČasté: bolest břicha

VyšetřeníČasté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové kreatinfosfokinázy

Na základě dostupných údajů se u dětí očekávají stejné četnosti, typ a závažnost nežádoucíchúčinků jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u dětí je v současnosti pouze omezenémnožství údajů.

Při podávání některých statinů se vyskytly následující nežádoucí příhody:-

sexuální dysfunkce

-

deprese

-

výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)

-

diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m

2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v

anamnéze).

4.9

Předávkování

Neexistuje specifická léčba při předávkování atorvastatinem. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na proteiny krevní plazmy, neočekává se, že by hemodialýza významně zvýšila clearance atorvastatinu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:

hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10A

A05

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, což je enzym limitujícírychlost přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do cholesterolu velmi nízké hustoty (VLDL) a uvolněny do plazmy k transportu do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami složení cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

12

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a triglyceridů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Podobné výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s diabetes mellitus nezávislým na inzulinu.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V multicentrické, 8týdenní otevřené studii s bezplatně poskytnutým atorvastatinem s nepovinným prodloužením bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž u 89 byla identifikována homozygotní familiární hypercholesterolemie. U těchto 89 pacientů došlo k průměrnému procentuálním snížení LDL-C asi o 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil účinek intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a to u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, smrt jako důsledek koronárního onemocnění) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l  0,8 (78,9 mg/dl  30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l  0,7 (110 mg/dl  26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty celkového cholesterolu (TC) o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP (C-reaktivní protein) o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

V této studii nebyl zkoumán vliv intenzivního snižování hladiny lipidů atorvastatinem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Proto není znám klinický význam výše uvedených výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod.

13

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL study byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non Q-wave IM nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena během akutní fáze po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem v dávce 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního ukazatele definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou myokardiální ischémií vyžadující hospitalizaci, ukázala snížení rizika o 16 % (p=0,048). Důvodem bylo zejména 26% snížení opakovaných hospitalizací kvůli angině pectoris s prokázanou myokardiální ischémií (p=0,018). Další sekundární ukazatele samy o sobě nedosáhlystatistické významnosti (celkem: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Profil bezpečnosti atorvastatinu ve studii MIRACL odpovídal údajům uvedeným v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných prvního stupně, TC: HDL-C > 6 mmol/l, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Odhadované riziko první kardiovaskulární příhody nebylo u všech pacientů považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda

Snížení relativního rizika (%)

Počet příhod (Atorvastatin vs Placebo)

Snížení absolutního rizika

1 (%)

hodnota p

Fatální ICHS nebo nefatální IM

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Celkové

kardiovaskulární

příhody a revaskularizace

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Celkové koronární příhody

29 %

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

1Založeno na rozdílu nekorigovaných poměrů příhod, které se vyskytly během mediánu doby sledování 3,3 roku.

ICHS = ischemická choroba srdeční, IM = infarkt myokardu

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen) byl přínos použití atorvastatinu pozorován u mužů, ale nebyl potvrzen u žen, pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena signifikantní terapeutická interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

14

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovasulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-cholesterolem ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, stávající kouření, retinopatie, mikroalbuminurie či makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní snížení rizika v důsledku podávání atorvastatinu byly následující:

Příhoda

Snížení relativního rizika (%)

Počet

příhod

(atorvastatin vs Placebo)

Snížení absolutního rizika

1 (%)

hodnota p

Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt na ICHS, nestabilní angina pectoris, CABG,

PTCA,

revaskularizace, CMP)

37 %

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

IM (fatální a nefatální AIM, němý IM)

42 %

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

CMP (fatální a nefatální)

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

1Založeno na rozdílu nekorigovaných poměrů příhod, které se vyskytly s mediánem doby sledování 3,9 roku.

AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = aortokoronární bypass, ICHS = ischemická choroba srdeční, IM = infarkt myokardu, PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pacientově pohlaví, věku nebo vstupních hodnotách LDL-cholesterolu. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině na placebu vs. 61 úmrtí ve skupině atorvastatinu, p=0,0592).

Recidivující cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-cholesterolu 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-cholesterol byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,7100,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnání s placebem. Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické

15

CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ovšemriziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Celková mortalita byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Celková mortalita byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem. Profil bezpečnosti a snášenlivosti byl v obou terapeutických skupinách srovnatelný.

Dětská populaceHeterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 letU dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C≥4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotitfarmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 letDo dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiárníhypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l.

Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B.Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36%.

16

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceAtorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plasmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo po 1 až 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s podanou dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání mají potahované tablety atorvastatinu v porovnání s perorálním roztokem 95 až 99% biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolismu při prvním průchodu játry.

DistribucePrůměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je vázán z více než 98% na proteiny krevní plazmy.

MetabolismusAtorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové metabolity a různé beta-oxidační produkty. Tyto produkty jsou dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

VylučováníAtorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plasmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny pacientůStarší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž účinky na lipidy byly u obou skupin srovnatelné.

Děti:V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerova stupnice (n=24)).V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

17

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC – plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Renální nedostatečnost: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Jaterní nedostatečnost: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfismus SLOC1B1: Na jaterním zpětném vychytávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu se podílí transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozici atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) souvisí s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u osob bez této genotypové varianty (c. 521TT). Geneticky narušené jaterní zpětné vychytávání atorvastatinu je u těchto pacientů též možné. Možné důsledky pro účinnost přípravku nejsou známy.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 4 zkouškách in vitro a 1 zkoušce in vivo atorvastatin neměl žádný mutagenní a klastogennípotenciál. U potkanů nebyla zjištěna karcinogenita atorvastatinu, ale vysoké dávky u myší (které vedly k 6-11krát AUC0-24h dosažené u lidí v nejvyšší doporučené dávce) vykázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinom u samic.

Z experimentálních studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embryí či plodů. U potkanů, králíků a psů atorvastatin neměl vliv na fertilitu a nebyl teratogenní, ovšem v toxických dávkách pro matku byla pozorována fetální toxicita u potkanů a králíků. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežití se snížilo po expozici samic vysokým dávkách atorvastatinu. U potkanů byly pozorovány důkazy placentárního přenosu. U potkanů jsou koncentrace atorvastatinu v plazmě podobné jako v mléce. Není známo, jestli je atorvastatin či jeho metabolity vylučován do lidského mléka.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro:Natrium-lauryl-sulfátMikrokrystalická celulosaKoloidní bezvodý oxid křemičitý Předbobtnalý kukuřičný škrobTrometamolŽlutý oxid železitý (E 172)Magnesium-stearátMastekSodná sůl karboxymetylškrobu (typ A)

Potahová vrstva:Sodná sůl kroskarmelosyGlycerolTrometamolNatrium-lauryl-sulfát

18

Hyetelosa

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Al/Al blistryVelikost balení: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 42, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 77, 84, 90, 91, 98 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

1A Pharma GmbH, Oberhaching, Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Atorvastatin 10 mg 1A Pharma: 31/842/10-CAtorvastatin 20 mg 1A Pharma: 31/843/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

3.11.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

17.5.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU X VNITŘNÍM OBALUKRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorvastatin 10 mg 1A PharmaAtorvastatin 20 mg 1A PharmaAtorvastatin 40 mg 1A PharmaAtorvastatin 80 mg 1A PharmaPotahované tabletyatorvastatinum2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Léčivá látka:1 potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinum ve formě atorvastatinum calcicum.1 potahovaná tableta obsahuje 20 mg atorvastatinum ve formě atorvastatinum calcicum.1 potahovaná tableta obsahuje 40 mg atorvastatinum ve formě atorvastatinum calcicum.1 potahovaná tableta obsahuje 80 mg atorvastatinum ve formě atorvastatinum calcicum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

potahované tablety7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 42, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 77, 84, 90, 91, 98 a 100 potahovaných tablet5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

K perorálnímu podání.6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁNMIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci!8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny!11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

1A Pharma GmbH, Oberhaching, Německo12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. číslo: 31/842/10-C (Atorvastatin 10 mg 1A Pharma) 31/843/10-C (Atorvastatin 20 mg 1A Pharma) 31/844/10-C (Atorvastatin 40 mg 1A Pharma)

31/845/10-C (Atorvastatin 80 mg 1A Pharma)

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVU PÍSMU

Atorvastatin 10 mg 1A PharmaAtorvastatin 20 mg 1A PharmaAtorvastatin 40 mg 1A PharmaAtorvastatin 80 mg 1A Pharma

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorvastatin 10 mg 1A PharmaAtorvastatin 20 mg 1A PharmaAtorvastatin 40 mg 1A PharmaAtorvastatin 80 mg 1A Pharmapotahované tabletyatorvastatinum2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

1A Pharma GmbH3.

POUŽITELNOST

EXP:4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:5.

JINÉ