Příloha č.2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls85652/2010, sukls85653/2010, sukls85654/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Atoris 30Atoris 60Atoris 80

potahované tablety

atorvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Atoris a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Atoris užívat

3.

Jak se Atoris užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Atoris uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE ATORIS A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Atoris patří do skupiny léků známých jako statiny, což jsou léky, které upravují hladinu lipidů (tuků) v těle.Přípravek Atoris se užívá ke snížení hladiny lipidů - cholesterolu a triglyceridů v krvi, pokud jiná opatření jako dieta s omezením tuku a změna způsobu života nebyla dostatečně účinná. Přípravek Atoris se může užívat také ke snížení rizika onemocnění srdce dokonce i tehdy, pokud jsou hladiny Vašeho cholesterolu na normálních hodnotách. Ve standardní nízkocholesterolové dietě by se mělo pokračovat i během léčby.Cholesterol je látka přirozeně se vyskytující v lidském organismu nezbytná pro jeho normální vývoj. Pokud je ale cholesterolu ve Vaší krvi příliš mnoho, může se ukládat na stěnách krevních cév, které se případně mohou ucpat. To je jedna z nejčastějších příčin onemocnění srdce. Je potvrzeno, že zvýšené hladiny cholesterolu zvyšují riziko onemocnění srdce. Dalšími faktory, které zvyšují riziko onemocnění srdce, jsou vysoký krevní tlak, cukrovka, nadměrná tělesná hmotnost, nedostatek pohybu, kouření nebo dědičný výskyt onemocnění srdce v rodině.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ATORIS UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Atoris:-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý(á) na atorvastatin nebo na kteroukoli další složku přípravku Atoris;

-

jestliže v současné době trpíte onemocněním mající vliv na játra;

-

jestliže jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty jaterních testů;

-

jestliže jste žena v reprodukčním věku a nepoužíváte vhodnou antikoncepci;

-

jestliže jste těhotná, těhotenství v nejbližší době plánujete nebo kojíte;

-

jestliže máte svalové onemocnění zvané myopatie (opakované nebo neobjasněné bolesti svalů).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Atoris je zapotřebí-

jestliže máte problémy s ledvinami

-

jestliže máte sníženou funkci štítné žlázy (hypothyroidismus)

-

jestliže máte opakované nebo neobjasněné bolesti svalů, nebo vyskytlo-li se u Vás nebo ve Vaší rodině svalové onemocnění

-

jestliže jste měl svalové problémy při předchozí léčbě s jinými léky snižujícími hladinu tuků v krvi (např. jinými statiny nebo fibráty)

-

jestliže pravidelně konzumujete velké množství alkoholu

-

jestliže máte jaterní onemocnění v anamnéze

-

jste-li starší 70 let.

Jestliže se Vás některý z uvedených důvodů týká, Váš lékař Vám provede krevní testy před zahájením léčby a pravděpodobně i během léčby přípravkem Atoris, aby předpověděl možnost rizika nežádoucích účinků na svaly. Je známo, že riziko nežádoucích účinků na svaly např. rabdomyolýza, se zvyšuje, pokud jsou některé léky užívány ve stejnou dobu (viz bod 2 „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“).

Před užíváním přípravku Atoris se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:-

trpíte těžkým respiračním (dechovým) selháním.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky:Některé léčivé přípravky mohou ovlivňovat účinek přípravku Atoris nebo může být jejich účinek přípravkem Atoris ovlivněn. Tento typ vzájemného ovlivňování může způsobit, že jeden nebo oba léky se stanou méně účinnými. Navíc to může zvýšit riziko závažnosti nežádoucích účinků, včetně závažného zhoršení svalového stavu známého jako rabdomyolýza popsaná v bodě 4. Váš lékař toto bude zvažovat při stanovování Vaší dávky přípravku Atoris.

Léčivé přípravky, které se s přípravkem Atoris mohou vzájemně ovlivňovat:

Přípravky užívané ke snížení imunitních reakcí organismu, např. cyklosporin



Určitá antibiotika nebo antimykotika např. erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin



Jiné léčivé přípravky upravující hladinu tuků, např. gemfibrozil, jiné fibráty, deriváty kyseliny nikotinové, kolestipol



Některé blokátory vápníkového kanálu používané při angině nebo vysokém krevním tlaku, např. diltiazem; přípravky regulující srdeční rytmus, např. digoxin, amiodaron



Některé benzodiazepiny užívané při úzkostných a podobných stavech, např. nefazodon



Inhibitory proteáz užívané při léčbě HIV



Jiné přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují účinek přípravku Atoris včetně warfarinu (užívaný ke snížení krevní srážlivosti), perorální antikoncepce, fenytoin (lék používaný proti křečím u epilepsie), a antacida (přípravky proti pálení žáhy obsahující hořčík a hliník)

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Atoris s jídlem a pitímViz bod 3 Jak se přípravek Atoris užívá. Prosím, vezměte v úvahu následující:

Grapefruitová šťáva

Neužívejte víc než jednu nebo dvě malé skleničky grapefruitové šťávy denně, protože velká množství grapefruitové šťávy mohou měnit účinek přípravku Atoris.

AlkoholVyhněte se konzumování příliš velkého množství alkoholu během užívání tohoto přípravku. Další podrobnosti viz bod 2 “Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atoris užívat“.

Těhotenství a kojeníPřípravek Atoris neužívejte, pokud jste těhotná, myslíte si, že byste mohla být těhotná, pokud plánujete otěhotnět nebo pokud kojíte. Ženy v reprodukčním věku musí užívat vhodné antikoncepční prostředky.Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNeřiďte dopravní prostředek, jestliže přípravek ovlivňuje Vaši schopnost řídit. Neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud je Vaše schopnost používat je ovlivněna tímto přípravkem.

Důležité informace o některých složkách přípravku AtorisPřípravek Atoris obsahuje laktózu. Jestliže Vám Váš lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

3.

JAK SE ATORIS UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Atoris přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.Obvyklá počáteční dávka přípravku Atoris je 10 mg 1x denně. Pokud to bude nezbytné, může být tato dávka Vaším lékařem zvýšena, a to tak, abyste užíval/a množství, které potřebujete. Váš lékař bude upravovat dávku v intervalu 4 týdnů nebo déle. Maximální dávka přípravku Atoris je 80 mg 1x denně.Tablety přípravku Atoris se polykají celé, zapíjejí se vodou a mohou být užívány kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez něj. Pokuste se však užívat tabletu každý den ve stejnou dobu.Před zahájením léčby Vám lékař doporučí nízkocholesterolovou dietu, kterou byste měl/a také dodržovat během léčby přípravkem Atoris.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Atoris, než jste měl(a):Pokud náhodně užijete nadměrné množství tablet přípravku Atoris (více než je Vaše obvyklá denní dávka), vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší nemocnici s pohotovostní službou.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Atoris:Jestliže jste zapomněl/a užít dávku, vezměte si další dávku dle schématu v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek AtorisPokud přestanete užívat přípravek Atoris na delší dobu, Váš krevní cholesterol může opět vzrůst, což může zvýšit riziko srdečních a cévních onemocnění.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Atoris nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Následující nežádoucí účinky jsou důležité a vyžadují okamžitý zákrok, pokud se u vás objeví:

Velmi vzácné nežádoucí účinky postihují méně než 1 pacienta z 10 000 pacientůMusíte okamžitě přestat přípravek Atoris užívat a navštívit svého lékaře, pokud proděláte následující příznaky: angioedém (otok obličeje, jazyka a průdušnice, který může způsobit velké obtíže při dýchání), anafylaxe (náhlá alergická reakce s dušností, vyrážkou, dýchavičností a poklesem krevního tlaku), toxická epidermální nekrolýza (závažné kožní onemocnění charakterizované zčervenáním, vznikem puchýřů a výrazným olupováním kůže), Stevens-Johnsonův syndrom (vážný stav se vznikem puchýřů na kůži, v ústech, na očích a genitáliích), erythema multiforme (vyrážka se zarudnutím). Jestliže zaznamenáte problémy s neočekávaným nebo neobvyklým krvácením nebo zvýšenou tvorbou modřin, může to být známka jaterních komplikací.

Vzácné nežádoucí účinky postihují méně než 10 z 10 000 pacientůSvalová ochablost nebo zánět a bolestivost, které mohou vyústit v závažný, potenciálně život ohrožující stav (nazývaný rabdomyolýza). Může se vyskytnout bez zjevné příčiny (např. bez vztahu ke svalové námaze). Pokud máte svalovou slabost, citlivost nebo bolest svalů a zejména pokud se ve stejnou dobu necítíte dobře nebo máte vysokou horečku, přestaňte užívat přípravek Atoris a okamžitě to sdělte Vašemu lékaři.

Další možné nežádoucí účinky přípravku Atoris

Časté nežádoucí účinky postihující nejméně 100 z 10 000 pacientů užívajících přípravek Atoris.Nucení na zvracení, bolest břicha, zácpa, nadýmání, trávicí obtíže, průjem, bolest hlavy, bolest svalů, slabost, nespavost, závrať, bolest na hrudi, alergické reakce, pocit necitlivosti nebo mravenčení v prstech na rukou a nohou, snížená citlivost na bolest nebo dotyk, bolest kloubů a bolest zad, otoky kotníku, vyrážka, svědění.

Méně časté nežádoucí účinky postihující méně než 100 z 10 000 pacientů užívajících přípravek Atoris. Ne všechny tyto účinky souvisí nezbytně s užíváním tohoto přípravku. Anorexie (ztráta chuti), svalové křeče, neočekávané krvácení nebo tvorba modřin v důsledku nízkého počtu cirkulujících buněk, které zastavují krvácení, zvonění v uších a/nebo v hlavě, nárůst tělesné hmotnosti, ztráta paměti, kopřivka, pocit nemoci, impotence, ztráta vlasů, pankreatitida (zánět slinivky vyvolávající bolesti žaludku), zvýšení a snížení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém sledování hladin cukru v krvi).

Vzácné nežádoucí účinky postihující méně než 10 z 10 000 pacientů užívajících přípravek Atoris.Hepatitida (zánět jater), žloutenka (zežloutnutí kůže a bělma očí).

Velmi vzácné nežádoucí účinky postihující méně než 1 z 10 000 pacientů užívajících přípravek Atoris.Změna ve vnímání chuti, poruchy zraku, selhání jater, ztráta sluchu, gynekomastie (zvětšení prsů u mužů a žen) a poranění šlach.

Nežádoucí účinky postihující neznámý počet osob užívajících přípravek AtorisPoruchy spánku včetně nočních můr, deprese, dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka.

Pokud proděláte nežádoucí účinky, sdělte to, prosím, svému lékaři. Lékař rozhodne o dalších potřebných krocích.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU ATORIS

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Přípravek Atoris nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Atoris obsahuje- Léčivou látkou je atorvastatin. Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 30 mg, 60 mg nebo 80 mg ve formě atorvastatinum calcicum.- Pomocné látky jsou hydroxid sodný, hyprolosa E 463, mikrokrystalická celulosa E 460, monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy, krospovidon typ A, polysorbát 80, magnesium-stearát E572 v jádru tablety a mastek E 553b, oxid titaničitý E171, makrogol 3000, polyvinylalkohol v potahové vrstvě tablety jako potahová soustava Opadry II 85F28751 bílá.

Jak přípravek Atoris vypadá a co obsahuje toto baleníAtoris 30: bílé, kulaté, lehce konvexní, potahované tablety se zkosenými hranami.Atoris 60: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety.Atoris 80: bílé, bikonvexní potahované tablety tvaru tobolky.

Obal blistr, krabička.Velikost balení: 30, 60 nebo 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceKRKA, d.d., Novo mesto, Slovinsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

KRKA ČR, s.r.o.Sokolovská 79186 00 Praha 8Tel: 221 115 150info@krka.cz

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:19.10.2011

Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn. sukls175917/2012, sukls175929/2012 a sukls175939/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atoris 30 Atoris 60 Atoris 80 Potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Atoris 30: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 30 mg ve formě atorvastatinum calcicum. Atoris 60: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 60 mg ve formě atorvastatinum calcicum. Atoris 80: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 80 mg ve formě atorvastatinum calcicum. Pomocná látka:

30 mg tableta

60 mg tableta

80 mg tableta

Laktosa

167,35 mg

334,72 mg

446,29 mg

Úplný seznam pomocných látek – viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety Popis přípravku: Atoris 30: bílé, kulaté, lehce konvexní, potahované tablety se zkosenými hranami. Atoris 60: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety. Atoris 80: bílé, bikonvexní, potahované tablety tvaru tobolky. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Hypercholesterolemie Atoris je indikován se současně navrhovanou dietou ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u pacientů s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou)

hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku. Atoris je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné. Prevence kardiovaskulárních onemocnění Prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů. 4.2 Dávkování a způsob podání Před zahájením léčby přípravkem Atoris by měl mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atoris. Úprava dávkování následuje individuálně podle výchozích výsledků LDL- cholesterolu, v porovnání s cílovými hladinami LDL-cholesterolu a podle reakce pacienta na léčbu. Běžně se léčba zahajuje 10 mg atorvastatinu 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů a déle. Maximální dávka je 80 mg jednou denně. Dávky nad 20 mg/den nebyly u pacientů mladších 18 let studovány. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou. Užívání není závislé na denní době či příjmu potravy. Současné konvenční směrnice by měly být vzaty v potaz k zjištění léčebných cílů jednotlivých pacientů. Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Atoris 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý. Heterozygotní familiární hypercholesterolemie Léčba se zahajuje přípravkem Atoris 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg atorvastatinu denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu 1x denně. Homozygotní familiární hypercholesterolemie U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávkování atorvastatinu 10-80 mg denně. Atorvastatin by se měl podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné. V jedné klinické studii s 64 pacienty bylo identifikováno 46 pacientů, u nichž byly získány informace o charakteru LDL receptoru. U těchto 46 pacientů došlo k průměrnému snížení LDL-cholesterolu o 21 %. Atorvastatin byl podáván v dávce až do 80 mg denně. Prevence kardiovaskulárních onemocnění V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek. Dávkování u pacientů s renální insuficiencí Onemocnění ledvin neovlivňuje ani plazmatickou koncentraci ani účinek přípravku Atoris na lipidy. Není tedy nutné dávkování nijak zvlášť upravovat. Dávkování u starších pacientů Účinnost a snášenlivost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.

Dávkování u dětí Zkušenosti s léčbou dětí jsou pouze omezené u malého počtu pacientů s těžkými dyslipidemiemi jako je homozygotní familiární hypercholesterolémie (viz bod 5.1). Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly u těchto nemocných sledovány. Léčba dětí by měla být vedena pouze odbornými lékaři. Doporučená počáteční dávka atorvastinu u těchto pacientů je 10 mg denně. Dávkování může být zvýšeno až na 80 mg denně podle odpovědi a snášenlivosti. 4.3 Kontraindikace Přípravek Atoris je kontraindikován u pacientů: - s přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku - s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot; - s myopatií; - v těhotenství; - v období kojení; - u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Vliv na játra Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby atorvastatinem. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, by měly být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transamináz, doporučuje se dávku přípravku Atoris snížit nebo terapii vysadit (viz 4.8). Pacienti, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, by měli být léčeni přípravkem Atoris s opatrností. Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1). Vliv na kosterní svalstvo Atovarstatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy - potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami CPK (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémie a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání. Před zahájením léčby Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinfosfokinázy (CK) v následujících případech: - poškození ledvin;

- hypotyreóza; - osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění; - svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze; - jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu; - u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu. V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s přínosem léčby a je doporučeno klinické monitorování. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena. Stanovení kreatinfosfokinázy Kreatinfosfokinázu (CK) nelze stanovit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK - toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, měly by být pro potvrzení výsledků opakovány během dalších 5-7 dnů. Během léčby - pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou; - objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba pacientovi změřit hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je třeba přerušit. - Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je třeba přerušit léčbu, i když hladiny CK jsou nižší než 5x ULN. - Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižších dávkách a pod pečlivým dohledem. - Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10 x ULN), nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rhabdomyolýza. Riziko rabdomyolýzy je zvýšené, pokud je atorvastatin podáván současně s určitými léky, jako jsou: cyklosporin, erytromycin, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacin, gemfibrozil, jiné fibráty nebo inhibitory HIV proteázy (viz bod 4.5 a 4.8). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním ezetimibu. Je-li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby. V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, měl by být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší počáteční dávky atorvastatinu. V případě cyklosporinu, klaritromycinu a itrakonazolu by měla být zvážena nižší maximální dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5). U pacientů mladších 18 let nebyla studována účinnost a bezpečnost léčby trvající déle než 52 týdnů a nejsou známy účinky na dlouhodobé kardiovaskulární výsledky. Účinky atorvastatinu u dětí mladších 10 let a ještě nemenstruujících dívek nebyly zkoumány. Nejsou známy dlouhodobé účinky na kognitivní vývoj, růst a dospívání. Intersticiální plicní onemocnění V souvislosti s užíváním statínů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statíny (viz sekce 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statíny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta.

Přípravek Atoris obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, Lappovy deficience laktózy nebo malabsorbce glukózy-galaktózy by neměli tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Riziko myopatie při léčbě inhibitory HMG-CoA reduktázy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu, fibrátů, makrolidových antibiotik včetně ertyromycinu, antimykotik azolového typu, inhibitorů HIV proteázy nebo derivátů kyseliny nikotinové (niacinu), přičemž se vzácně objevila rabdomyolýza s poruchou funkce ledvin jako následek myoglobinurie. V případech, kde je nezbytné současné podávání těcho léků s atorvastatinem, je třeba pečlivě zvážit přínos a riziko souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, počáteční dávka atorvastatinu by měla být 10 mg jednou denně. V případě cyklosporinu, klaritromycinu a itrakonazolu by měla být užita nižší maximální dávka atorvastatinu (viz níže a bod 4.2). Měly by být sledovány hladiny lipidů, aby se zajistilo, že bude použita nejnižší nezbytná dávka atrovastatinu (viz bod 4.4). Inhibitory cytochromu P450 3A4: Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4. Může dojít k interakci, je-li Atoris podáván spolu s inhibitory cytochromu P450 3A4 (cyklosporin, makrolidová antibiotika včetně erytromycinu a klarytromycinu, nefadozonu, antimykotika azolového typu včetně itrakonazolu a HIV proteáz). Souběžné podání může vést k zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu. Je třeba zvláštní opatrnosti při kombinování atorvastatinu s těmito léčivými látkami (viz 4.4). Inhibitory transportérů Atorvastatin a jeho metabolity jsou substráty transportérů OATP1B1 a P-glykoproteinu. Inhibitory těchto transportérů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Současné podávání atorvastatinu 10 mg a cyklosporinu 5,2 mg/kg/den vedlo k 8,7 násobnému zvýšení expozice atorvastatinu. V případech, kde je současné podávání atorvastatinu s cyklosporinem nezbytné, dávka atorvastatinu by neměla překročit 10 mg. Erythromycin, klarithromycin: Erytromycin a klaritromycin jsou známé inhibitory cytochromu P450 3A4. Současné užívání atorvastatinu 80 mg jedenkrát denně a erythromycinu (500 mg 4x denně) vedlo k 33 % zvýšení expozice celkové aktivity atorvastatinu. Současné užívání atorvastatinu 80 mg 1x denně a klaritromycinu (500 mg 2x denně) vedlo k 4,4 násobnému zvýšení expozice atorvastatinu. V případech, kdy je současné podávání klaritromycinu s atorvastatinem nezbytné, jsou doporučeny nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu převyšujících 40 mg se doporučuje pečlivé sledování těchto pacientů. Itrakonazol: Souběžné podání atorvastatinu 40 mg a itrakonazolu 200 mg denně vyústilo v 2,5 – 3,3násobné zvýšení expozice atorvastatinu. V případech, kdy je současné podávání itrakonazolu s atorvastatinem nezbytné, by neměla udržovací dávka atorvastatinu přesáhnout 40 mg denně. Pacienti, kteří běžně potřebují 80 mg atorvastatinu, by měli buď snížit dávkování během souběžné léčby itrakonazolem, nebo pokud to není použitelné, eventuelně (při krátkodobém použití tohoto antimykotika) může být zváženo dočasné přerušení léčby atorvastatinem Inhibitory proteáz: Souběžné podání atorvastatinu a inhibitorů proteáz, známých inhibitorů cytochromu P450 3A4 bylo spojeno s přibližně dvojnásobným zvýšením plazmatických hladin atorvastatinu. Měly by být sledovány hladiny lipidů, aby se zajistilo, že bude použita nejnižší nezbytná dávka atrovastatinu. Diltiazem hydrochlorid

Souběžné podávání atorvastatinu 40 mg s 240 mg diltiazemu vedlo k 51 % zvýšení expozice atorvastatinu. Po zahájení podávání diltiazemu nebo následně po úpravě jeho dávky se doporučuje pečlivé klinické sledování těchto pacientů. Grepfruitová šťáva: Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovanách CYP3A4. Příjem 240 ml skleničky grepfruitové šťávy vyústil v nárůst AUC atorvastatinu o 37 % a snížení AUC účinného ortohydroxy-metabolitu o 20,4 %. Větší množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 litru denně v průběhu 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivní HMG-CoA reduktázy inhibitorů (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x. Současný příjem velkého množství atorvastatinu a grepfruitové šťávy není proto doporučován. Induktory cytochromu P450 3A4: Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Verapamil a amiodaron Interakční studie s atorvastatinem a verapamilem nebo amiodaronem nebyly prováděny. Jak verapamil tak amiodaron jsou známé inhibicí aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Měly by být sledovány hladiny lipidů, aby se zajistilo, že bude použita nejnižší nezbytná dávka atrovastatinu Ezetimib Podávání samotného ezetimibu je spojováno s myopatií. Riziko myopatie může být proto zvýšeno při souběžném podávání ezemitibu a atorvastatinu. Jiná souběžná léčba Gemfibrozil/fibráty Použití fibrátů samotných je občas spojováno s myopatií. Riziko myopatie způsobené atorvastatinem může být vyšší za současného užívání fibrátů (viz bod 4.4). Současné podávání gemfibrozilu 600 mg 2x denně vedlo k 24 % zvýšení expozice atorvastatinu. Digoxin Současné opakované užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg nezměnilo plazmatickou koncentraci digoxinu v rovnovážném stavu. Avšak koncentrace digoxinu se zvýšila o cca 20 % při současném podávání digoxinu a 80 mg atorvastatinu 1x denně. Tuto interakci je možné vysvětlit inhibicí membránového transportu proteinu, P-glykoproteinu. Je nutné kontrolovat pacienty léčené digoxinem. Perorální kontraceptiva Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu. Toto zvýšení koncentrace musí být zohledněno při dávkování perorálních kontraceptiv. Colestipol Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a colestipolu (asi 25 %), přičemž hypolipidemický účinek byl při souběžném podání vyšší než u každého přípravku samostatně. Antacida

Při současném užívání atorvastatinu s perorálními antacidy obsahujícími hydroxid hlinitý a hořečnatý došlo ke snížení plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů o cca. 35 %. Snižování LDL-cholesterolu zůstalo však nezměněno. Warfarin Současné užívání atorvastatinu a wafarinu vedlo během prvních dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času, který se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přesto je však třeba pacienty užívající warfarin pečlivě kontrolovat, je-li k jejich léčbě přidán přípravek Atoris. Fenazon Současné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo žádný účinek na clearanci fenazonu. Cimetidin V provedené interakční studii s cimetidinem a atorvastatinem nebyly pozorovány žádné interakce. Amlodipin V „drug-drug“ interakční studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné užívání atorvastatinu 80 mg a amlodipinu 10 mg k 18 % zvýšení expozice atorvastatinu. Ostatní V klinických studiích, ve kterých byl atorvastatin podáván s antihypertenzivy nebo antidiabetiky, nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce. 4.6 Těhotenství a kojení Přípravek Atoris je v těhotenství a v období kojení kontraindikován. Ženy v reprodukčním věku by měly používat vhodné antikoncepční přípravky. Bezpečnost atorvastatinu v období těhotenství a kojení není zatím doložena. Pokusy na zvířatech nasvědčují, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya nebo plodu. Vývoj potomků byl opožděn a postnatální přežívání sníženo, pokud byla látka podávána samicím potkanů v dávce vyšší než 20 mg/kg/den (klinické systémové dávky). U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě. Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do mateřského mléka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Atoris má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji očekávanými nežádoucími účinky jsou poruchy zažívacího systému: zácpa, nadýmání, dyspepsie, bolesti břicha, bolesti hlavy, které se obvykle zlepšují v průběhu léčby. Méně než 2 % pacientů bylo z důvodů nežádoucích účinků související s léčbou atorvastatinem z klinických studií vyřazeno. Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků přípravku Atoris v následujícím přehledu. Uvedeny jsou podle odhadované frekvence (časté ≥ 1/100 a <1/10, méně časté ≥1/1 000 a <1/100, vzácné ≥1/10 000 a <1/1 000 a velmi vzácné ≤1/10 000). Poruchy gastrointestinálního systému Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nausea, průjem Méně časté: anorexie, zvracení

Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: trombocytopenie Poruchy imunitního systému Časté: alergické reakce Velmi vzácné: anafylaxie Endokrinní poruchy Méně časté: alopecie, hyperglykémie, hypoglykémie, pankreatitida Psychiatrické poruchy Časté: insomnia Méně časté: amnézie Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, závrať, parestézie, hypestézie Méně časté: periferní neuropatie Velmi vzácné: dysgeuzie Oční poruchy Velmi vzácné: poruchy zraku Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida, cholestatická žloutenka Velmi vzácné: jaterní selhání Poruchy kůže a podkožních tkání Časté: kožní vyrážka, pruritus Méně časté: kopřivka Velmi vzácné: angioneurotický edém, bulózní exantem (včetně erythrema multiforme, Stevens-Johnsova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy). Ušní poruchy Méně časté: tinitus Velmi vzácné: ztráta sluchu. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Časté: myalgie, artralgie, bolest zad Méně časté: myopatie, svalové křeče Vzácné: myositida, rhabdomyolýza Velni vzácné: ruptura šlachy Poruchy reprodukčního systému Méně časté: impotence Velmi vzácné: gynekomastie Celkové poruchy Časté: astenie, bolest na hrudi, periferní otok Méně časté: malátnost, přírůstek váhy Laboratorní nálezy Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a

u všech pacientů bylo reverzibilní. Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4). V souvislosti s užíváním některých statínů byly hlášeny následující nežádoucí účinky: · Poruchy spánku, včetně nočních můr · Deprese · Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statíny (viz bod 4.4) 4.9 Předávkování Specifická léčba při předávkování přípravkem Atoris neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, C10AA05 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory. Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL. Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu. V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o 34-50 %) a triglyceridů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1.

Účinnost dávky u pacientů s primární hypercholesterolemií

Atorvastatindávka (mg)

N

Total-C (%) LDL-C (%) Apo B (%) TG (%) HDL-C (%)

Placebo

12

5

8

6

-1

-2

10

11

-30

-41

-34

-14

4

20

10

-35

-44

-36

-33

12

40

11

-38

-50

-41

-25

-3

80

11

-46

-61

-50

-27

3

Nastavený průměr % změna od základní hodnoty

Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus. Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality. Studie mortality a morbidity s atorvastatinem nebyly ještě dokončeny. Ateroskleróza Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy. Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 % (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán. Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l 0,8 (78,9 mg/dl 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l 0,7 (110 mg/dl 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), středních hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001). Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek. Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné. V této studii nebyl zkoumán vliv intenzivních lipidů snižovaných atorvastatinem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Proto není klinický význam těchto znázorněných výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod známý. Heterozygótní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů V jedné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, po které následovala fáze s otevřeným označením, bylo 187 chlapců a dívek po první menstruaci ve věku 10-17 let (průměrný věk 14.1 let) s heterozygótní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo závažnou hypercholesterolemií randomizováno do skupin atorvastatinu (n=140) nebo placeba (n=47) po dobu 26 týdnů a poté všichni dostávali atorvastatin po dobu 26 týdnů. Zařazení do studie vyžadovalo: 1) výchozí hladinu LDL-C

4,91 mmol/l nebo 2) výchozí hodnotu LDL-C 4,14 mmol/l a pozitivní familiární anamnézu FH

nebo dokumentované předčasné kardiovaskulární onemocnění u některého příbuzného v prvním nebo druhém stupni. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 5,65 mmol/l (rozmezí: 3,58-9,96 mmol/l) ve skupině atorvastatinu oproti 5,95 mmol/l (rozmezí: 4,14-8,39 mmol/l) ve skupině placeba. Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo 10 mg po dobu prvních 4 týdnů se vzestupnou titrací na 20 mg, pokud byla hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Počet pacientů léčených atorvastatinem, kteří potřebovali vzestupnou titraci na 20 mg po týdnu 4 v průběhu dvojitě zaslepené fáze, byl 80 (57,1 %).

Atorvastatin významně snižoval plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triglyceridů, a apolipoproteinu B během 26 týdnů dvojitě zaslepené fáze (viz tabulka 2). TABULKA 2. Účinky snižování lipidů atorvastatinem u dospívajících hochů a dívek s heterozygótní familiární hypercholesterolemií nebo závažnou hypercholesterolemií (střední procentická změna konečného ukazatele oproti výchozí hodnotě v populaci ITT (intention-to-treat) DÁVKO- VÁNÍ

N

Celkový-C

LDL-C

HDL-C

TG

Apo B

Placebo

47

-1,5

-0,4

-1,9

1,0

0,7

Atorvastatin

140

-31,4

-39,6

2,8

-12,0

-34,0

Průměrná dosažená hodnota LDL-C byla 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině atorvastatinu oproti 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině placeba v průběhu 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze. V této omezené kontrolované studii nebyl žádný pozorovatelný účinek na růst nebo pohlavní dospívání u chlapců nebo na délku menstruace u dívek. Atorvastatin nebyl dosud studován v kontrolovaných studiích, které by zahrnovaly prepubertální pacienty nebo pacienty mladší 10 let. Bezpečnost a účinnost dávek převyšujících 20 mg nebyla u dětí studována. Dlouhodobá účinnost terapie atorvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována. Prevence kardiovaskulárních onemocnění Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké. Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137). Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika1 (%)

p-hodnota

Fatální ICHS nebo nefatální IM Celkové

kardiovaskulární

příhody a revaskularizace Celkové koronární příhody

36 % 20 % 29 %

100 vs. 154 389 vs. 483 178 vs 247

1,1 % 1,9 % 1,4 %

0,0005 0,0008 0,0006

1Založeno na rozdílu příhod které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku. ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů

léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287). Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie. Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let. Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod (atorvastatin vs placebo)

Absolutní pokles rizika1 (%)

p-hodnota

Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP) IM (fatální a nefatální AIM, němý IM) CMP (fatální a nefatální)

37 % 42 % 48 %

83 vs. 127 38 vs 64 21 vs. 39

3,2 % 1,9 % 1,3 %

0,0010 0,0070 0,0163

1Založeno na rozdílu příhod které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku. AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), IM = infarkt myokardu, PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592). Opakované cévní mozkové příhody (CMP) Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4 731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let. Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365) u atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2 366) u placeba. V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2 365, 9,2 % vs. 274/2 366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2 365, 2,3 % vs. 33/2 366, 1,4 %, p=0,02) ve srovnáním s placebem.

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % CI, 0,27-9,82).

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Atorvastatin je po orálním užití rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Tablety s atorvastatinem mají v porovnání s roztokem 95-99 % biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech. Distribuce Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na plazmatické proteiny. Metabolismus Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty, je tento přípravek metabolizován cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům. Vylučování Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20-30 hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům. Zvláštní skupiny nemocných - Geriatričtí pacienti: plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky jsou u obou skupin srovnatelné. - Děti: farmakokinetické údaje u dětí nejsou k dispozici. - Pohlaví: koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC - plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami. - Pacienti s renální insuficiencí: onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinnost na lipidy. - Pacienti s jaterní insuficiencí: plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšená (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child- Pugh B). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní. Testovaná maximální dávka byla 63x vyšší než nejvyšší dávka u člověka (80 mg/den), přepočítaná na mg/kg tělesné váhy a 8-16x vyšší, přepočítaná na hodnotu AUC (0-24), kde tvořila základ celková inhibiční aktivita. Ve dvouleté studii na myších stoupla incidence hepatocelulárních adenomů u samců a hepatocelulárních karcinomů u samic při podávání maximálních dávek. Maximální dávka byla 250x vyšší než maximální dávka u člověka při přepočítání na mg/kg tělesné váhy. Systémová expozice byla 6-11x vyšší - přepočítáno na AUC (0-24). Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani clastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro s metabolickou aktivací nebo bez ní a rovněž nevykazoval tento potenciál v jednom testovém systému in vivo. V pokusech na zvířatech neměl atorvastatin v dávkách do 175 či 225 mg/kg/den žádný účinek na plodnost samčích a samičích jedinců a nevykazoval teratogenní účinky. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Obsah jádra tablety: Hyprolosa E463 Mikrokrystalická celulosa E460 Monohydrát laktosy Sodná sůl kroskarmelosy Krospovidon typ A Polysorbát 80 Magnesium-stearát E572 Hydroxid sodný Potahová vrstva: Potahová soustava Opadry II 85F28751 bílá (Mastek E553b Oxid titaničitý E171 Makrogol 3000 Polyvinylalkohol) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Obal: OPA/Al/PVC- Al blistr, krabička. Velikost balení: 30, 60 nebo 90 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Krka d.d., Novo mesto, Slovinsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Atoris 30: 31/661/11-C Atoris 60: 31/662/11-C Atoris 80: 31/663/11-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19.10.2011 10.

DATUM REVIZE TEXTU

22.8.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atoris 30Atoris 60Atoris 80potahované tabletyatorvastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 30 mg ve formě atorvastatinum calcicum.Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 60 mg ve formě atorvastatinum calcicum.Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 80 mg ve formě atorvastatinum calcicum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také monohydrát laktosy. Další informace získáte v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 potahovaných tablet60 potahovaných tablet90 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Perorální podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použit. do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovinsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.: 31/661/11-C (pro Atoris 30)Reg.č.: 31/662/11-C (pro Atoris 60)Reg.č.: 31/663/11-C (pro Atoris 80)

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Atoris 30Atoris 60Atoris 80

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atoris 30Atoris 60Atoris 80potahované tabletyatorvastatinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA

3.

POUŽITELNOST

Doba použitelnosti bude vyražena při výrobě.

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže bude vyraženo při výrobě.

5.

JINÉ