1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls136214/2009, sukls 136215/2009, sukls48843/2010 a přílohy ke sp.zn. sukls44466/2010, sukls44468/2010, sukls44469/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Atoris 10Atoris 20Atoris 40

potahované tablety

Atorvastatinum calcicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Atoris a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Atoris užívat

3.

Jak se Atoris užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Atoris uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE ATORIS A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Atoris patří do skupiny léků známých jako statiny, což jsou léky, které upravují hladinu lipidů (tuků) v těle.

Přípravek Atoris se užívá ke snížení hladiny krevních tuků - cholesterolu a triglyceridů v případě, žejiná opatření jako změna dietního režimu a způsobu života (tělesné cvičení, snížení váhy) nebyla dostatečně účinná. Přípravek Atoris se může užívat také ke snížení rizika onemocnění srdce dokonce i tehdy, máte-li hladiny cholesterolu na normálních hodnotách. Ve standardní nízkocholesterolové dietě by se mělo pokračovat i během léčby.

Cholesterol je látka přirozeně se vyskytující v lidském organismu nezbytná pro jeho normální vývoj. Pokud je ale cholesterolu ve Vaší krvi příliš mnoho, může se ukládat na stěnách krevních cév, které se případně mohou ucpat. To je jedna z nejčastějších příčin onemocnění srdce. Je potvrzeno, že zvýšené hladiny cholesterolu zvyšují riziko onemocnění srdce. Dalšími faktory, které zvyšují riziko onemocnění srdce, jsou vysoký krevní tlak, cukrovka, nadměrná tělesná hmotnost, nedostatek pohybu, kouření a dědičný výskyt onemocnění srdce v rodině.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ATORIS UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Atoris:-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý(á) na přípravek Atoris nebo na jakýkoliv podobný léčivý přípravek používaný ke snížení krevních tuků nebo na jakoukoliv další složku přípravku – viz bod 6;

2

-

jestliže máte nebo jste někdy měl/a onemocnění mající vliv na játra;

-

jestliže jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty jaterních testů;

-

jestliže jste žena v reprodukčním věku a nepoužíváte vhodnou antikoncepci;

-

jestliže jste těhotná nebo těhotenství v nejbližší době plánujete;

-

jestliže kojíte;

-

trpíte-li onemocněním kosterního svalstva zvaným myopatie (opakované nebo neobjasněné bolesti svalů).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Atoris je zapotřebíDůvody, proč pro Vás přípravek Atoris nemusí být vhodný, jsou následující:-

jestliže máte problémy s ledvinami

-

jestliže máte sníženou funkci štítné žlázy (hypothyroidismus)

-

jestliže máte opakované nebo neobjasněné bolesti svalů, nebo vyskytlo-li se u Vás nebo ve Vaší rodině dědičné svalové onemocnění

-

jestliže jste prodělal/a toxické poškození svalů při užívání léků snižujících hladinu tuků v krvi(např. jinými statiny nebo fibráty)

-

jestliže pravidelně konzumujete velké množství alkoholu

-

jestliže jste prodělal/a jaterní onemocnění

-

jestliže máte těžké respirační (dechové) selhávání

-

jste-li starší 70 let.

Jestliže se Vás některý z uvedených důvodů týká, Váš lékař Vám provede krevní testy před zahájením léčby a pravděpodobně i během léčby přípravkem Atoris, aby předpověděl možnost rizika nežádoucích účinků na svaly. Je známo, že riziko nežádoucích účinků na svaly např. rabdomyolýza, se zvyšuje, pokud jsou některé léky užívány ve stejnou dobu (viz bod 2 „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“).

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky:Některé léčivé přípravky mohou ovlivňovat účinek přípravku Atoris nebo může být jejich účinek přípravkem Atoris ovlivněn. Tento typ vzájemného ovlivňování může způsobit, že jeden nebo oba léky se stanou méně účinnými. Navíc to může zvýšit riziko nebo závažnost nežádoucích účinků, včetně závažného zhoršení svalového stavu známého jako rabdomyolýza popsaná v bodu 4. 

Přípravky užívané ke snížení imunitních reakcí organismu, např. cyklosporin



Určitá antibiotika nebo antimykotika např. erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin



Jiné léčivé přípravky upravující hladinu tuků, např. gemfibrozil, jiné fibráty, deriváty kyseliny nikotinové, kolestipol



Některé blokátory vápníkového kanálu používané při angině pectoris nebo vysokém krevním tlaku, např. nifedipin, přípravky regulující srdeční rytmus, např. digoxin



Některé benzodiazepiny užívané při úzkostných a podobných stavech, např. nefazodon



Inhibitory proteáz užívané při léčbě HIV



Jiné přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují účinek přípravku Atoris včetně warfarinu (užívaný ke snížení krevní srážlivosti), perorální antikoncepce, fenytoin (lék používaný proti křečím u epilepsie), a antacida (přípravky proti pálení žáhy obsahující hořčík a hliník)

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, neboť mohou na sebe navzájem působit.

Užívání přípravku Atoris s jídlem a pitímViz bod 3 Jak se přípravek Atoris užívá. Prosím, vezměte v úvahu následující:

Grapefruitová šťávaNeužívejte víc než jednu nebo dvě malé skleničky grapefruitové šťávy denně, protože velká množství mohou měnit účinek přípravku Atoris.

3

AlkoholVyhněte se konzumování příliš velkého množství alkoholu během užívání tohoto přípravku. Další podrobnosti viz bod 2 “Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Atoris užívat“.

Těhotenství a kojeníPřípravek Atoris neužívejte, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět.Přípravek Atoris neužívejte, jste-li v reprodukčním věku a nepoužíváte spolehlivé antikoncepční prostředky.Přípravek Atoris neužívejte, pokud kojíte. Bezpečnost přípravku Atoris během těhotenství a kojení nebyla zatím prokázána.Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNeřiďte dopravní prostředek, jestliže přípravek ovlivňuje Vaši schopnost řídit. Neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud je Vaše schopnost používat je ovlivněna tímto přípravkem.

Důležité informace o některých složkách přípravku AtorisPřípravek Atoris obsahuje laktózu. Jestliže Vám Váš lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

3.

JAK SE ATORIS UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Atoris přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá počáteční dávka přípravku Atoris je 10 mg 1x denně. Lékař Vám ji může zvýšit, pokud to uzná za vhodné, tak, abyste užíval/a dostatečné množství. Váš lékař bude upravovat dávku v intervalu 4 týdnů nebo déle. Maximální dávka přípravku Atoris je 80 mg 1x denně.

Tablety přípravku Atoris se polykají celé, zapíjejí se vodou a mohou být užívány kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez něj. Pokuste se však užívat tabletu každý den ve stejnou dobu.

Před zahájením léčby Vám lékař doporučí nízkocholesterolovou dietu, kterou byste měl/a dodržovat také během léčby přípravkem Atoris.

Délku trvání léčby přípravkem Atoris stanoví Váš lékař.

Pokud máte pocit, že účinek přípravku Atoris je příliš silný nebo slabý, poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Atoris, než jste měl(a):Pokud náhodou užijete nadměrné množství tablet najednou (více než je Vaše obvyklá denní dávka), vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší nemocnici s pohotovostní službou.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Atoris:Jestliže jste zapomněl/a užít dávku, vezměte si další dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek AtorisMáte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

4

Podobně jako všechny léky, může mít i Atoris nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Následující nežádoucí účinky jsou závažné a vyžadují okamžitý zákrok, pokud se u vás objeví.

-

Angioeneurotický edém (otok obličeje, jazyka a průdušnice, který může způsobit velké obtíže při dýchání). Tato velmi vzácná reakce může být, pokud se objeví, velmi závažná. Pokud k tomu dojde, přeruště užívání přípravku Atoris a vyhledejte okamžitě lékaře.

-

Občas se u pacientů vyskytne svalová slabost nebo zánět svalů a to se může velmi vzácně rozvinout do vážného potenciálně život ohrožujícího stavu (nazývaného rabdomyolýza). Pokud máte slabost, bolestivost nebo bolest svalů, pokud se zároveň necítíte dobře nebo máte vysokou horečku, přestaňte užívat přípravek Atoris a okamžitě to sdělte Vašemu lékaři.

Velmi vzácné nežádoucí účinky postihují méně než 1 pacienta z 10 000 pacientů užívajících přípravek Atoris-

Jestliže zaznamenáte problémy s neočekávaným nebo neobvyklým krvácením nebo zvýšenou tvorbou modřin, může to být známka jaterních komplikací. Informujte svého lékaře co nejdříve.

Další nežádoucí účinky přípravku AtorisJako u všech léčivých přípravků může přípravek Atoris způsobit u některých jedinců nežádoucí účinky.Časté nežádoucí účinky (méně než 1 z 10 pacientů a více než 1 ze 100 pacientů) zahrnují:- Nucení na zvracení, bolest břicha, zácpa, nadýmání, trávicí obtíže, bolest hlavy, bolest svalů, slabost,průjem, nespavost, závrať, bolest na hrudi, alergické reakce, pocit necitlivosti nebo mravenčení v prstech na rukou a nohou, snížená citlivost na bolest nebo dotyk, bolest kloubů a bolest zad, otokyzejména kotníku, únava, vyrážka, svědění.

Jiné méně časté nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů užívajících přípravek Atoris nebo jiné léčivé přípravky tohoto typu. Ne všechny tyto účinky souvisí nezbytně s užíváním tohoto přípravku. Méně časté nežádoucí účinky (méně než 1 z 100 pacientů a více než 1 z 1 000 pacientů) zahrnují:- Anorexie (ztráta chuti), snížená citlivost na dotyk a bolest, zvracení, vyrážka, svalové křeče, neočekávané krvácení nebo tvorba modřin, zvonění v uších a/nebo v hlavě, nárůst tělesné hmotnosti, ztráta paměti, kopřivka, pocit nemoci, impotence, ztráta vlasů, pankreatitida (zánět slinivky vyvolávající bolesti žaludku), zvýšení a snížení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém sledování hladin cukru v krvi).

Vzácné nežádoucí účinky (méně než 1 z 1 000 pacientů a více než 1 z 10 000 pacientů) zahrnují:- Bolestivost svalů, hepatitida (zánět jater), žloutenka (zežloutnutí kůže a bělma očí) a rabdomyolýza (závažná bolest a ochablost svalů často spojená s horečkou).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (méně než 1 z 10 000 pacientů) zahrnují:- Angioneurotický edém (otok obličeje, jazyka a průdušnice, který může způsobit velké obtíže při dýchání), Stevens-Johnsonův syndrom (vážný stav se vznikem puchýřů na kůži, v ústech, na očích a genitáliích), erythema multiforme (vyrážka se zarudnutím), poruchy chuti, poruchy zraku, selhání jater, ztráta sluchu, gynekomastie (zvětšení prsů u mužů a žen), poranění šlach.

Možné nežádoucí účinky



Poruchy spánku včetně nespavosti a nočních můr



Ztráta paměti



Sexuální potíže



Deprese



Dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5

5.

UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU ATORIS

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Přípravek Atoris nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Atoris obsahuje- Léčivou látkou je atorvastatin. Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg, 20 mg nebo40 mg ve formě atorvastatinum calcicum.- Pomocné látky jsou: roztok hydroxidu sodného 0,02 mol/l, natrium-lauryl-sulfát, hyprolosa, mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy, krospovidon, magnesium-stearát v jádru tablety a mastek, oxid titaničitý (E171), makrogol 3000, polyvinylalkohol v potahu tablety.

Jak přípravek Atoris vypadá a co obsahuje toto baleníPotahované tablety 10 mg, 20 mg a 40 mg jsou bílé, kulaté, lehce konvexní.

Velikost balení: 30, 60 nebo 90 potahovaných tablet balených v blistrech a krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceKRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 22.12.2010

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls136214/2009, sukls 136215/2009, sukls48843/2010 a přílohy ke sp.zn. sukls44466/2010, sukls44468/2010, sukls44469/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atoris 10Atoris 20Atoris 40Potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Atoris 10:Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum calcicum 10,36 mg (což odpovídá 10 mg atorvastatinu)

Atoris 20:Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum calcicum 20,72 mg (což odpovídá 20 mg atorvastatinu)

Atoris 40: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum calcicum 41,44 mg (což odpovídá 40 mg atorvastatinu)

Pomocná látka:

10 mg tableta

20 mg tableta

40 mg tableta

Laktosa

54,05 mg

108,1 mg

216,2 mg

Úplný seznam pomocných látek – viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tabletyPopis přípravku:Atoris 10: bílé, kulaté, lehce konvexní potahované tabletyAtoris 20: bílé, kulaté, lehce konvexní potahované tabletyAtoris 40: bílé, kulaté, lehce konvexní potahované tablety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

HypercholesterolemieAtoris je indikován se současně navrhovanou dietou ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u pacientů s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku.

Atoris je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníAtoris je indikován jako prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2. Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby přípravkem Atoris by měl mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atoris.

Úprava dávkování následuje individuálně podle výchozích výsledků LDL- cholesterolu, v porovnání s cílovými hladinami LDL-cholesterolu a podle reakce pacienta na léčbu.

Běžně se léčba zahajuje dávkou 10 mg atorvastatinu 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů a déle. Maximální dávka je 80 mg 1x denně.

Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou. Užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemieVe většině případů je dávka 10 mg přípravku Atoris 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemieLéčba se zahajuje přípravkem Atoris 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg atorvastatinu denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu 1x denně.

Homozygotní familiární hypercholesterolemieV jedné klinické studii s 64 pacienty bylo identifikováno 46 pacientů, u nichž byly získány informace o charakteru LDL receptoru. U těchto 46 pacientů došlo k průměrnému snížení LDL-cholesterolu o 21 %. Atorvastatin byl podáván v dávce až do 80 mg denně.

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávkování atorvastatinu 10-80 mg denně. Atorvastatin by se měl podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníV primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Dávkování u pacientů s renální insuficiencíOnemocnění ledvin neovlivňuje ani plazmatickou koncentraci ani účinek přípravku Atoris na lipidy. Není tedy nutné dávkování nijak zvlášť upravovat.

Dávkování u starších pacientůÚčinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.

Dávkování u dětí

Léčba dětí by měla být řízena pouze specialisty.

Zkušenosti s léčbou dětí jsou pouze omezené u malého počtu pacientů (ve věku 4-17 let) s těžkými dyslipidemiemi jako je homozygotní familiární hypercholesterolémie. Doporučená počáteční dávka atorvastinu u těchto pacientů je 10 mg denně. Dávkování může být zvýšeno až na 80 mg denně podle odpovědi a snášenlivosti. Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly u těchto nemocných sledovány.

4.3. Kontraindikace

Přípravek Atoris je kontraindikován u pacientů:- s přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku;- s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot;- s myopatií;- v těhotenství; v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci(viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Vliv na játraJaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby přípravkem. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, by měly být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transamináz, doporučuje se dávku přípravku Atoris snížit nebo léčbu vysadit (viz 4.8).

Pacienti, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Atoris s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvoAtovarstatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy - potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami CPK (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémie a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Před zahájením léčbyAtorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinfosfokinázy (CK) v následujících případech:- poškození ledvin;- hypotyreóza;- osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění;- svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze;- jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu;

- u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu.

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s přínosem léčby a je doporučeno klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinfosfokinázyKreatinfosfokinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK - toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, měly by být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dnů.

Během léčby- pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou;- objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je vhodné přerušit.- Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CK jsou nižší než  5x ULN.- Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.- Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10 x ULN), nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rhabdomyolýza.

Riziko rabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu: cyklosporin, erytromycin, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacin, gemfibrozil, jiné fibráty nebo inhibitory HIV proteázy.Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním ezetimibu. Je-li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby. V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, měl by být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší počáteční dávky atorvastatinu. V případě cyklosporinu, klaritromycinu a itrakonazolu by měla být zvážena nižší maximální dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Intersticiální plicní onemocněníV souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicníhoonemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz sekce 4.8). Mezi nejčastější projevytohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava,ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznikintersticiálního plicního onemocnění u pacienta.

Přípravek Atoris obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, Lappovy deficience laktózy nebo malabsorbce glukózy-galaktózy by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Riziko myopatie při léčbě inhibitory HMG-CoA reduktázy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu, fibrátů, makrolidových antibiotik včetně ertyromycinu, antimykotik azolového typu, inhibitorů HIV proteázy nebo derivátů kyseliny nikotinové (niacinu), přičemž se vzácně objevila rabdomyolýza s poruchou funkce ledvin jako následek myoglobinurie. V případech, kde je nezbytné současné podávání těcho léků s atorvastatinem, je třeba pečlivě zvážit přínos a riziko souběžné léčby.

Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší počáteční dávky atorvastatinu. V případě cyklosporinu, klaritromycinu a itrakonazolu by měla být zvážena nižší maximální dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.4).

Inhibitory cytochromu P450 3A4: Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4. Může dojít k interakci, je-li přípravek Atoris podáván spolu s inhibitory cytochromu P450 3A4 (např. cyklosporin, makrolidová antibiotika včetně erytromycinu a klaritromycinu, nefadozonu, antimykotika azolového typu včetně itrakonazolu a inhibitorů HIV proteáz). Souběžné podání může vést k zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu. Je třeba zvláštní opatrnosti při kombinování atorvastatinu s těmito léčivými látkami (viz 4.4).

Inhibitory transportérů Atorvastatin a jeho metabolity jsou substráty OATP1B1 transportérů. Současné podávání atorvastatinu 10 mg a cyklosporinu 5,2 mg/kg/den vedlo k 7,7 násobnému zvýšení expozice atorvastatinu. V případech, kde je současné podávání atorvastatinu s cyklosporinem nezbytné, dávka atorvastatinu by neměla překročit 10 mg.

Erythromycin, klarithromycin:Erytromycin a klaritromycin jsou známé inhibitory cytochromu P450 3A4. Současné užívání atorvastatinu 80 mg jedenkrát denně a erythromycinu (500 mg 4x denně) vedlo k 33 % zvýšení expozice celkové aktivity atorvastatinu. Současné užívání atorvastatinu 10 mg 1x denně a klaritromycinu (500 mg 2x denně), známých inhibitorů cytochromu P450 3A4, vedlo k 3,4 násobnémuzvýšení expozice atorvastatinu. V případech, kdy je současné podávání klaritromycinu s atorvastatinem nezbytné, jsou doporučeny nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu převyšujících 40 mg se doporučuje pečlivé sledování těchto pacientů.

Itrakonazol:Souběžné podání atorvastatinu 20-40 mg a itrakonazolu 200 mg denně vyústilo v 1,5 – 2,3násobné zvýšení expozice atorvastatinu. V případech, kdy je současné podávání itrakonazolu s atorvastatinem nezbytné, jsou doporučeny nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu převyšujících 40 mg se doporučuje pečlivé klinické sledování těchto pacientů.

Inhibitory proteáz:Souběžné podání atorvastatinu a inhibitorů proteáz, známých inhibitorů cytochromu P450 3A4 bylo spojeno se zvýšením plazmatických hladin atorvastatinu.

Diltiazem hydrochloridSouběžné podávání diltiazemu 240 mg s atorvastatinem 40 mg vedlo k 51 % zvýšení expozice atorvastatinu. Po zahájení podávání diltiazemu nebo následně po úpravě jeho dávky se doporučuje pečlivé klinické sledování těchto pacientů.

Grepfruitová šťáva:Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml skleničky grepfruitové šťávy vedl k nárůstu AUC atorvastatinu o 37 % a snížení AUC účinného ortohydroxy-metabolitu o 20,4 %. Větší množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 litru denně v průběhu 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivní HMG-CoA reduktázy inhibitorů (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x. Současný příjem velkého množství atorvastatinu a grepfruitové šťávy není proto doporučován.

Induktory cytochromu P450 3A4: Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampinem podání

obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampinu můžebýt spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.

Verapamil a amiodaronInterakční studie s verapamilem a amiodaronem nebyly prováděny. Jak verapamil tak amiodaron jsou známé inhibicí aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu.

EzetimibPodávání samotného ezetimibu je spojováno s myopatií. Riziko myopatie může být proto zvýšeno při souběžném podávání ezemitibu a atorvastatinu.

Jiná souběžná léčba

Gemfibrozil/fibrátyPoužití fibrátů samotných je občas spojováno s myopatií. Riziko myopatie způsobené atorvastatinem může být vyšší za současného užívání fibrátů (viz bod 4.4). Současné podávání gemfibrozilu 600 mg 2x denně vedlo k 24 % zvýšení expozice atorvastatinu.

DigoxinSoučasné opakované užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg nezměnilo plazmatickou koncentraci digoxinu v rovnovážném stavu. Avšak koncentrace digoxinu se zvýšila o cca 20 % při současném podávání digoxinu a 80 mg atorvastatinu 1x denně. Tuto interakci je možné vysvětlit inhibicí membránového transportního proteinu, P-glykoproteinu. Je nutné kontrolovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptivaSoučasné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu. Toto zvýšení koncentrace musí být zohledněno při dávkování perorálních kontraceptiv.

KolestipolPlazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi 25 %), přičemž hypolipidemický účinek byl vyšší než u každého přípravku samostatně.

AntacidaPři současném užívání antacid obsahujících hydroxid hlinitý a hořečnatý s atorvastatinem dochází ke snížení plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů o cca 35 %. Snižování LDL-cholesterolu zůstalo však nezměněno.

WarfarinSoučasné užívání atorvastatinu a wafarinu vedlo během prvních dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času, prodlouženého při terapii warfarinem. Stav se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přesto je však třeba pacienty užívající warfarin pečlivě kontrolovat, je-li k jejich léčbě přidán přípravek Atoris.

FenazonSoučasné podávání opakovaných dávek fenazonu a atorvastatinu má malý nebo žádný účinek na vylučování fenazonu.

CimetidinV interakční studii s cimetidinem a atorvastatinem nebyly pozorovány žádné interakce.

AmlodipinV „drug-drug“ interakční studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné užívání atorvastatinu 80 mg

a amlodipinu 10 mg k 18 % zvýšení expozice atorvastatinu.

OstatníKlinické studie neprokázaly vzájemné ovlivnění mezi atorvastatinem a antihypertenzivy nebo antidiabetiky.

4.6. Těhotenství a kojení

Přípravek Atoris je v těhotenství a v období kojení kontraindikován. Ženy v reprodukčním věku by měly používat vhodné antikoncepční přípravky. Bezpečnost atorvastatinu v období těhotenství a kojení není zatím doložena (viz bod 4.3).

Pokusy se zvířaty nasvědčují, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya nebo plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežívání sníženo, pokud byla látka podávána samicím potkanů v dávce vyšší než 20 mg/kg/den (klinické systémové dávky).

U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě. Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Atoris má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Nejčastěji očekávanými nežádoucími účinky byly poruchy zažívacího systému: zácpa, nadýmání, dyspepsie, bolesti břicha, které se zlepšily v průběhu léčby.

Z klinických studií bylo vyřazeno méně než 2 % pacientů z důvodů nežádoucích účinků ve vztahu k léčbě atorvastatinem.

Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků přípravku Atoris v následujícím přehledu.

Uvedeny jsou podle odhadované frekvence (časté ≥ 1/100 a <1/10, méně časté ≥1/1 000 a <1/100, vzácné ≥1/10 000 a <1/1 000 a velmi vzácné ≤1/10 000).

Gastrointestinální poruchyČasté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nauzea, průjemMéně časté: anorexie, zvracení

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté: trombocytopenie

Poruchy imunitního systémuČasté: alergické reakceVelmi vzácné: anafylaxie

Endokrinní poruchyMéně časté: alopecie, hyperglykémie, hypoglykémie, pankreatitida

Psychiatrické poruchyČasté: insomnieMéně časté: amnézie

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavy, závrať, parestézie, hypestézieMéně časté: periferní neuropatieVelmi vzácné: dysgeuzie

Poruchy okaVelmi vzácné: poruchy zraku

Poruchy jater a žlučových cestVzácné: hepatitida, cholestatická žloutenkaVelmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté: kožní vyrážka, pruritusMéně časté: kopřivkaVelmi vzácné: angioneurotický edém, bulózní exantemy (včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsnova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy).

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté: tinitusVelmi vzácné: ztráta sluchu.

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáněČasté: myalgie, artralgieMéně časté: myopatieVzácné: myositida, rhabdomyolýza, svalové křečeVelmi vzácné: ruptura šlachy

Poruchy reprodukčního systému a prsuMéně časté: impotenceVelmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchyČasté: astenie, bolest na hrudi, bolest zad, periferní otok, únavaMéně časté: malátnost, nárůst tělesné hmotnosti

Laboratorní nálezyStejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinempozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:· Poruchy spánku, včetně nespavosti a nočních můr· Ztráta paměti· Sexuální dysfunkce· Deprese· Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobéterapii statiny (viz bod 4.4)

4.9. Předávkování

Zvláštní léčba při předávkování přípravkem Atoris neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, C10AA05

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o 34-50 %) a triglyceridů (o 14-33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1.Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

AterosklerózaVe studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 % (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l  0,8 (78,9 mg/dl  30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l  0,7 (110 mg/dl  26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), středních hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3 086 pacientů (atorvastatin n=1 538; placebo n=1 548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele (úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26 % (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníÚčinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5 168) nebo placebem (n=5 137).

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika

1

(%)

p-hodnota

Fatální ICHS nebo nefatální IMCelkové kardiovaskulární příhody a revaskularizaceCelkové koronární příhody

36 %20 %

29 %

100 vs. 154389 vs. 483

178 vs. 247

1,1 %1,9 %

1,4 %

0,00050,0008

0,0006

1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku.ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika

1

(%)

p-hodnota

Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)IM (fatální a nefatální AIM, němý IM)CMP (fatální a nefatální)

37 %

42 %

48 %

83 vs. 127

38 vs. 64

21 vs. 39

3,2 %

1,9 %

1,3 %

0,0010

0,0070

0,0163

1Založeno na rozdílu příhod které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.ICSH = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4 731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365) u atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2 366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2 365; 9,2 % vs. 274/2 366; 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2 365; 2,3 % vs. 33/2 366;1,4 %, p=0,02) ve srovnáním s placebem.



Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI, 0,84-19,57) a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba;HR 1,64; 95 % CI, 0,27-9,82).



Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceAtorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Tablety s atorvastatinem mají v porovnání s roztokem 95-99 % biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

DistribucePrůměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z

≥ 98 % na

plazmatické proteiny.

MetabolismusAtorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty, je tento přípravek metabolizován cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

VylučováníAtorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20-30 hod vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny nemocných

- Starší pacienti: plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.

- Děti: farmakokinetické údaje u dětí nejsou k dispozici.

- Pohlaví: koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 %

vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

- Renální nedostatečnost: onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho

aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

- Jaterní nedostatečnost: plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je

výrazně zvýšená (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child- Pugh skóre B).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní. Testovaná maximální dávka byla 63x vyšší než nejvyšší dávka u člověka (80 mg/den), přepočítaná na mg/kg tělesné váhy a 8-16x vyšší, přepočítaná na hodnotu AUC(0-24), kde tvořila základ celková inhibiční aktivita. Ve dvouleté studii na myších stoupla incidence hepatocelulárních adenomů u samců a hepatocelulárních karcinomů u samic při podávání maximálních dávek. Maximální dávka byla 250x vyšší než maximální dávka u člověka při přepočítání na mg/kg tělesné váhy. Systémová expozice byla 6-11x vyšší - přepočítáno na AUC (0-24). Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani clastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro s metabolickou aktivací nebo bez ní a rovněž nevykazoval tento potenciál v jednom testovém systému in vivo. V pokusech na zvířatech neměl atorvastatin v dávkách do 175 či 225 mg/kg/den žádný účinek na plodnost samčích a samičích jedinců a nevykazoval teratogenní účinky.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Obsah jádra tablety:Roztok hydroxidu sodného 0,02 mol/lNatrium-lauryl-sulfátHyprolosaMikrokrystalická celulosaMonohydrát laktosySodná sůl kroskarmelosyKrospovidonMagnesium-stearát

Potah tablety:Mastek Oxid titaničitý (E171)Makrogol 3000Polyvinylalkohol

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

2 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5. Druh obalu a velikost balení

OPA/Al/PVC/Al blistr, krabičkaVelikost balení: 30, 60 nebo 90 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Atoris 10 : 31/021/05-CAtoris 20 : 31/022/05-CAtoris 40 : 31/323/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Atoris 10 : 26.1.2005 / 22.12.2010Atoris 20 : 26.1.2005 / 22.12.2010Atoris 40 : 7.9.2005 / 22.12.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU22.12.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA PRO BLISTR 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atoris 40 Potahované tablety Atorvastatinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum calcicum 41,44 mg (což odpovídá 40 mg atorvastatinu). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: monohydrát laktosy. Další informace najdete v příbalové informaci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použit. do: Dat. výr.: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci: KRKA, d.d., Novo mesto, Slovinsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg.č.: 31/323/05-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č. šarže: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Atoris 40

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atoris 40 Atorvastatinum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA 3.

POUŽITELNOST

Doba použitelnosti bude vyražena při výrobě. 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže bude vyraženo při výrobě. 5.

JINÉ

Datum výroby bude vyraženo při výrobě.