1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls117780/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Atorgamma 10 mg potahovaná tableta Atorgamma 20 mg potahovaná tableta Atorgamma 40 mg potahovaná tableta

Atorvastatinum calcicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Jestliže se některý nežádoucí účinek stane závažným nebo jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete 1.

Co je Atorgamma a k čemu se užívá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atorgamma užívat

3.

Jak se Atorgamma užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Atorgamma uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE ATORGAMMA A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Atorgamma patří do skupiny léků známých jako statiny, což jsou léky které upravují hladinu lipidů (tuků). Atorgamma se užívá ke snížení hladiny krevních tuků - cholesterolu a triglyceridů v případě, že jiná opatření jako změna dietního režimu a způsobu života (tělesné cvičení, snížení tělesné hmotnosti) nebyla dostatečně účinná. Přípravek Atorgamma se může užívat také ke snížení rizika onemocnění srdce dokonce i tehdy, máte-li hladiny cholesterolu na normálních hodnotách. Ve standardní nízkocholesterolové dietě by se mělo pokračovat i během léčby. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ATORGAMMA UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Atorgamma

jestliže jste přecitlivělý/á (alergický/á) na léčivou látku atorvastatin nebo na jakýkoliv podobný léčivý přípravek používaný ke snížení krevních tuků nebo na jakoukoli jinou složku přípravku Atorgamma (uvedenou v bodě 6)

jestliže máte nebo jste někdy měl/a onemocnění mající vliv na játra

jestliže jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty jaterních testů

jestliže jste žena v reprodukčním věku a nepoužíváte vhodnou antikoncepci

jestliže jste těhotná nebo těhotenství v nejbližší době plánujete

jestliže kojíte.

2

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Atorgamma je zapotřebí Důvody, proč pro Vás přípravek Atorgamma nemusí být vhodný, jsou následující:

jestliže jste prodělal/a cévní mozkovou příhodu s krvácením do mozku, jako důsledek prodělané cévní mozkové příhody máte v mozku malé váčky s tekutinou

jestliže máte problémy s ledvinami

jestliže máte sníženou funkci štítné žlázy (hypothyroidismus)

jestliže máte opakované nebo neobjasněné bolesti svalů, nebo vyskytlo-li se u Vás nebo ve Vaší rodině svalové onemocnění

jestliže jste prodělal/a toxické poškození svalů při užívání léků snižujících hladinu tuků v krvi (např. jiných statinů nebo fibrátů)

jestliže pravidelně konzumujete velké množství alkoholu

jestliže jste prodělal/a jaterní onemocnění

jste-li starší 70 let

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve než začnete užívat přípravek Atorgamma, jestliže:

máte těžké respirační (dechové) selhávání

Jestliže se Vás některý z uvedených důvodů týká, lékař Vám provede krevní testy před zahájením léčby a pravděpodobně i během léčby přípravkem Atorgamma, aby předpověděl možnost rizika nežádoucích účinků na svaly. Je známo, že riziko nežádoucích účinků na svaly, např. rabdomyolýzy, se zvyšuje, pokud jsou některé léky užívány ve stejnou dobu (viz bod 2 „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“). V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Některé léčivé přípravky mohou ovlivnit účinek přípravku Atorgamma nebo může být jejich účinek přípravkem Atorgamma ovlivněn. Tento typ vzájemného ovlivňování může způsobit, že jeden nebo oba léky se stanou méně účinnými. Navíc to může zvýšit riziko nebo závažnost nežádoucích účinků, včetně závažného zhoršení svalové kondice známé jako rabdomyolýza popsaná v bodě 4:

Přípravky užívané ke snížení imunitních reakcí organismu, např.cyklosporin

Určitá antibiotika nebo antimykotika např. erythromycin, klarithromycin, telithromycin, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, kyselina fusidová

Jiné léčivé přípravky upravující hladinu tuků, např. gemfibrozil, jiné fibráty, kolestipol

Některé blokátory vápníkového kanálu používané při angině pectoris nebo vysokém krevním tlaku, např. amlodipin, diltiazem; přípravky regulující srdeční rytmus, např. digoxin, verapamil, amiodaron

Léky užívané při léčbě HIV, např. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, apod.

Jiné přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují účinek přípravku Atorgamma zahrnující ezetimib (snižující cholesterol), warfarin (snižující krevní srážlivost), perorální antikoncepce, stiripentol (používaný proti křečím u epilepsie), cimetidin (proti pálení žáhy a peptickým vředům), fenazon (proti bolesti) a antacida (užívané při potížích se zažíváním obsahující hořčík a hliník)

Přípravky k dostání bez lékařského předpisu: třezalka tečkovaná

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, neboť mohou na sebe navzájem působit. Užívání přípravku Atorgamma s jídlem a pitím Viz bod 3 Jak se přípravek Atorgamma užívá. Prosím, vezměte v úvahu následující:

3

Grapefruitová šťáva Neužívejte víc než jednu nebo dvě malé skleničky grapefruitové šťávy denně, protože velká množství mohou měnit účinek přípravku Atorgamma. Alkohol Vyhněte se konzumování příliš velkého množství alkoholu během užívání přípravku. Další podrobnosti viz bod 2 “Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atorgamma užívat“. Těhotenství a kojení Přípravek Atorgamma neužívejte, pokud jste těhotná, nebo těhotenství plánujete. Přípravek Atorgamma neužívejte, jste-li v reprodukčním věku a nepoužíváte spolehlivé antikoncepční prostředky. Přípravek Atorgamma neužívejte, pokud kojíte. Bezpečnost přípravku Atorgamma během těhotenství a kojení nebyla zatím prokázána. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento přípravek běžně neovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Neřiďte dopravní prostředek, jestliže přípravek ovlivňuje Vaši schopnost řídit. Neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud je Vaše schopnost používat je ovlivněna tímto přípravkem. 3. JAK SE ATORGAMMA UŽÍVÁ Před zahájením léčby Vám lékař doporučí nízkocholesterolovou dietu, kterou máte dodržovat také během léčby přípravkem Atorgamma. Obvyklá počáteční dávka přípravku Atorgamma je 10 mg 1x denně u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších. Lékař Vám může dávku podle potřeby zvýšit tak, abyste užíval/a dostatečné množství. Váš lékař bude upravovat dávku v intervalu 4 týdnů nebo delším. Maximální dávka přípravku Atorgamma je 80 mg 1x denně u dospělých a 20 mg 1x denně u dětí. Tablety přípravku Atorgamma se polykají celé, zapíjejí se vodou a mohou být užívány kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez něj. Pokuste se však užívat tabletu každý den ve stejnou dobu. Vždy užívejte přípravek Atorgamma přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Délku trvání léčby přípravkem Atorgamma stanoví Váš lékař. Jestliže máte pocit, že je účinek přípravku Atorgamma příliš silný nebo příliš slabý, poraďte se s lékařem. Jestliže jste užil(a) více přípravku Atorgamma, než jste měl(a) Pokud náhodou užijete nadměrné množství tablet najednou (více než je Vaše obvyklá denní dávka), vyhledejte svého lékaře, nebo nejbližší nemocnici s pohotovostní službou. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Atorgamma Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku, vezměte si další dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Atorgamma Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku nebo si přejete léčbu ukončit, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i Atorgamma nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud u sebe zpozorujete kterýkoliv z následujících závažných nežádoucích účinků, přestaňte užívat tablety a obraťte se neprodleně na svého lékaře nebo vyhledejte nejbližší nemocnici s pohotovostní službou. Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1-10 pacientů z 10 000):

Závažné alergické reakce způsobující otok obličeje, jazyka a krku, který může způsobit velké obtíže při dýchání.

Závažný stav s olupováním a otokem kůže, se vznikem puchýřů na kůži, v ústech, na očích a genitáliích, horečka. Kožní vyrážka s růžovočervenými skvrnami zvláště na dlaních nebo ploskách nohou, s možným vznikem puchýřů.

Slabost, citlivost nebo bolest svalů, a zvláště pokud se zároveň necítíte dobře nebo máte vysokou horečku; toto může být způsobeno neobvyklým rozpadem svalových buněk, což je život ohrožující stav a může vést i k poškození ledvin

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000):

Jestliže zaznamenáte problémy s neočekávaným nebo neobvyklým krvácením nebo zvýšenou tvorbou modřin, může to být známka jaterních komplikací. Informujte svého lékaře co nejdříve.

Další možné nežádoucí účinky přípravku Atorgamma Časté nežádoucí účinky (postihují 1 – 10 pacientů ze 100)zahrnují:

zánět nosních cest, bolest hrdla, krvácení z nosu,

alergické reakce,

zvýšení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém sledování hladin cukru v krvi), zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi,

bolest hlavy,

nevolnost, zácpa, plynatost, trávicí obtíže, průjem,

bolest kloubů, bolest svalů, bolest zad,

výsledky krevních testů signalizující zhoršenou funkci jater.

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 – 10 pacientů z 1 000) zahrnují:

anorexie (ztráta chuti k jídlu), nárůst tělesné hmotnosti, snížení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém sledování hladin cukru v krvi)

noční můry, nespavost,

závrať, pocit necitlivosti nebo mravenčení v prstech na rukou a nohou, snížená citlivost na bolest nebo dotyk, poruchy chuti, ztráta paměti,

zastřené vidění,

zvonění v uších a/nebo v hlavě,

zvracení, říhání, bolest horní i dolní části břicha, pankreatitida (zánět slinivky vyvolávající bolesti žaludku),

hepatitida (zánět jater),

vyrážka a svědění, kopřivka, ztráta vlasů,

bolest krku, svalová únava,

únava, pocit nemoci, slabost, bolest na hrudi, otoky zejména kotníku, horečka,

přítomnost bílých krvinek v moči.

5

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 – 10 pacientů z 10 000) zahrnují:

poruchy zraku,

neočekávané krvácení nebo tvorba modřin,

cholestáza (zežloutnutí kůže a bělma očí),

poranění šlach.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 z 10 000 pacientů):

alergické reakce – příznaky mohou zahrnovat náhlý sípot a bolest nebo sevření na hrudi, otok očních víček, obličeje, rtů, úst, jazyka a hrdla, potíže s dýcháním, kolaps,

ztráta sluchu,

gynekomastie (zvětšení prsů u mužů a žen).

Možné nežádoucí účinky hlášené u stejné skupiny léků - statinů:

sexuální potíže

deprese

dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka

cukrovka. je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. JAK PŘÍPRAVEK ATORGAMMA UCHOVÁVAT Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Přípravek Atorgamma nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na kontejneru a krabičce za Použ. do. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. DALŠÍ INFORMACE Co obsahuje Atorgamma Léčivá látka je atorvastatin. Atorgamma 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (ve formě atorvastatinum calcicum). Atorgamma 20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (ve formě atorvastatinum calcicum). Atorgamma 40 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 40 mg (ve formě atorvastatinum calcicum). Pomocné látky jsou: Jádro tablety: mannitol (E 421), mikrokrystalická celulosa, uhličitan vápenatý (E 170), povidon K-30, sodná sůl kroskarmelosy, natrium-lauryl-sulfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát

6

Potahovací vrstva: hypromelosa 2910/6 (E 464), oxid titaničitý (E 171), makrogol 6000. Jak Atorgamma vypadá a obsah balení Atorgamma 10 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7 mm Atorgamma 20 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9 mm Atorgamma 40 mg: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8,2 x 17 mm Blistry (OPA-Al.PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 tablet pro všechny síly. HDPE kontejner se zacvakávacím LDPE uzávěrem: 10, 20, 30, 50, 100, 200 tablet pro všechny síly. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Calwer Str. 7 D-71034 Böblingen Německo Výrobce Actavis hf Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Island Balkanpharma-Dupnitsa AD 3 Samokovsko Str. Dupnitsa 2600 Bulharsko GE Pharmaceuticals Ltd, Industrial zone Chekanitza South Area 2140 Botevgrad Bulharsko Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Calwer Str. 7 D-71034 Böblingen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci. Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: Island: Toratram Bulharsko: Atorgamma 10 mg, 20 mg, 40 mg film-coated tablets Česká republika: Atorgamma 10 mg, 20 mg, 40 mg potahovaná tableta Estonsko: Atorgamma Maďarsko: Atorgamma 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta Litva: Atorgamma 10 mg, 20 mg, 40 mg plévele dengta tableté Lotyšsko: Atorgamma 10 mg, 20 mg, 40 mg apvalkotas tabletes Polsko: Atorgamma

7

Rumunsko: Atorgamma 10 mg, 20 mg, 40 mg, comprimat filmat Slovenská republika: Atorgamma 10 mg, 20 mg, 40 mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 30.7.2012.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls117780/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atorgamma 10 mg potahovaná tableta Atorgamma 20 mg potahovaná tableta Atorgamma 40 mg potahovaná tableta

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 potahovaná tableta obsahuje: atorvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg (jako atorvastatinum calcicum). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety 10 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7 mm. 20 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9 mm. 40 mg: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8,2 x 17 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Hypercholesterolemie Přípravek Atorgamma je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších pacientů s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná. Přípravek Atorgamma je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné. Prevence kardiovaskulárních onemocnění Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů. 4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování Před zahájením léčby přípravkem Atorgamma má mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atorgamma.

2

Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a reakce pacienta na léčbu. Obvykle se léčba zahajuje 10 mg 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů nebo delším. Maximální dávka je 80 mg 1x denně. Primární hypercholesterolemie a kombinovaná (smíšená) hyperlipidemie Ve většině případů je dávka přípravku Atorgamma 10 mg 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý. Heterozygotní familiární hypercholesterolemie Léčba se zahajuje přípravkem Atorgamma v dávce 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a má být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být buď dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg 1x denně kombinovat sekvestrantem žlučových kyselin. Homozygotní familiární hypercholesterolemie K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1). U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10 - 80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin se má u těchto pacientů podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné. Prevence kardiovaskulárních onemocnění V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek. Poškození ledvin Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4). Poškození jater Přípravek Atorgamma je nutné používat s opatrností u pacientů s poškozením jater (viz bod 4.4 a 5.2). Přípravek Atorgamma je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz bod 4.3). Dávkování u starších pacientů Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací. Podávání u dětí Hypercholesterolemie O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována. U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti u dotyčného dětského pacienta. Informace o bezpečnosti u dětských pacientů léčených dávkou vyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené. S léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není k léčbě pacientů mladších 10 let indikován.

3

Jiné lékové formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější. Způsob podání Přípravek Atorgamma je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou, užívání není závislé na denní době či příjmu potravy. 4.3. Kontraindikace Přípravek Atorgamma je kontraindikován u pacientů:

s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku

s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot

v těhotenství, v období kojení a u žen ve fertilním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vliv na játra Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v jejím průběhu. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku přípravku Atorgamma snížit nebo léčbu ukončit (viz bod 4.8). Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Atorgamma s opatrností. Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby má být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1). Vliv na kosterní svalstvo Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít ve vzácných případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání. Před zahájením léčby Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinfosfokinázy (CK) v následujících případech:

4

poškození ledvin

hypotyreóza

osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze

jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu

u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu

případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a doporučuje se klinické monitorování. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené ( 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena. Měření kreatinfosfokinázy Kreatinfosfokinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK – toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené ( 5x ULN) oproti normálním hodnotám, mají být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5 – 7 dnů. Během léčby

pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou

objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené ( 5x ULN), léčbu je třeba přerušit

jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je třeba zvážit ukončení léčby, i když hladiny CK jsou nižší než ≤ 5x ULN

jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem

léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK ( 10x ULN) nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rabdomyolýza.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky Riziko rabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů, erythromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, mají být namísto těchto léků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby. V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. V případě silných inhibitorů CYP3A4 má být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5). Současné podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje, proto je během léčby kyselinou fusidovou vhodné zvážit dočasné přerušení léčby atorvastatinem (viz bod 4.5).

5

Intersticiální plicní onemocnění V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie statiny přerušena. Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními. Použití u dětí Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly sledovány (viz bod 4.8). 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek současně užívaných léků na atorvastatin Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportních polypeptidů organických aniontů OATP1B1. Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4) Inhibitory CYP3A4 Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat. V případech kdy souběžnému podání není možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1). Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování. Induktory CYP3A4

6

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby. Inhibitory transportních proteinů Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1). Gemfibrozil/fibráty Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz rovněž bod 4.4). Ezetimib Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta. Kolestipol Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi o 25%). Hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně. Kyselina fusidová Neproběhly žádné studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou. Podobně jako u jiných statinů byly v poregistračním sledování hlášeny po souběžném užití atorvastatinu a kyseliny fusidové účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Mechanizmus této interakce není znám. Pacienty je nutné pečlivě sledovat a případně dočasně vysadit léčbu atorvastatinem. Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky Digoxin Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné pečlivě sledovat pacienty léčené digoxinem. Perorální kontraceptiva Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu. Warfarin

7

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia. Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané léčivé přípravky a dávkování

Atorvastatin

Dávka (mg)

Změna v AUC

&

Klinické doporučení

#

Tipranavir 500 mg 2x denně/ Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dní (14. – 21. den)

40 mg 1. den, 10 mg 20. den

↑ 9,4x

V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Je doporučeno klinické sledování pacientů.

Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka

10 mg 1x denně po dobu 28 dnů

↑ 8,7x

Lopinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů

20 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 5,9x

V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 20 mg, je doporučeno klinické sledování pacientů.

Klaritromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů

80 mg 1x denně po dobu 8 dnů

↑ 4,4x

Sachinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir 300 mg 2x denně od 5.-7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně 8. den), 5.-18. den, 30 min po podání atorvastatinu

40 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 3,9x

V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 40 mg, je doporučeno klinické sledování pacientů.

Darunavir 300 mg 2x denně / Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 3,3x

Itrakonazol 200 mg 1x denně, 4 dny

40 mg jednorázová dávka

↑ 3,3x

Fosamprenavir 700 mg 2x denně / Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 2,5x

8

Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 2,3x

Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu 28 dnů

↑ 1,7x ^

Žádné zvláštní doporučení.

Grapefruitová šťáva, 240 ml 1x denně *

40 mg, jednorázová dávka

↑ 37%

Příjem velkého množství grapefruitové šťávy současně s atorvastatinem se nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dnů

40 mg, jednorázová dávka

↑ 51%

Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky diltiazemu, je doporučeno klinické sledování pacientů.

Erytromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů

10 mg, jednorázová dávka

↑ 33%^

Doporučuje se nižší maximální dávka a klinické sledování pacientů.

Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka

80 mg, jednorázová dávka

↑ 18%

Žádné zvláštní doporučení.

Cimetidine 300 mg 4x denně, 2 týdny

10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů

↓ méně než 1%^

Žádné zvláštní doporučení.

Antacida obsahující hořčík a hydroxidy hliníku, 30 ml 4x denně, 2 týdny

10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů

↓ 35%^

Žádné zvláštní doporučení.

Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů

10 mg po dobu 3 dnů

↓ 41%

Žádné zvláštní doporučení.

Rifampicin 600 mg 1x denně, 7 dnů (souběžné podání)

40 mg jednorázová dávka

↑ 30%

V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je souběžné podání atorvastatinu s rifampicinem doporučeno, s klinickým sledováním.

Rifampicin 600 mg 1x denně, 5 dnů (oddělené dávky)

40 mg jednorázová dávka

↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dnů

40 mg jednorázová dávka

↑ 35%

Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů.

Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů

40 mg jednorázová dávka

↑ 3%

Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů.

&

Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a atorvastatinem samotným (t.j., 1-x = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (t.j., 0% = žádná změna).

#

Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.

9

*

Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních metabolitů.

^

Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu

Nárůst je označen “↑”, pokles “↓” Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkování

Souběžně podávané léčivé přípravky

Léčivý přípravek/Dávka (mg)

Změna v AUC

&

Klinické doporučení

80 mg 1x denně po dobu 10 dnů

Digoxin 0.25 mg 1x denně, 20 dnů ↑ 15%

Pacienti užívající digoxin musí být klinicky sledováni.

40 mg 1x denně po dobu 22 dnů

Perorální kontraceptiva 1x denně, 2 měsíce - norethisteron 1 mg -ethinylestradiol 35 μg

↑ 28%

↑ 19%

Žádné zvláštní doporučení.

80 mg 1x denně po dobu 15 dnů

* Fenazon, 600 mg jednorázová dávka

↑ 3%

Žádné zvláštní doporučení.

&

Údaje uvedené v % reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (t.j., 0% = žádná změna)

*

Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

Nárůst je označen “↑”, pokles “↓” Pediatrická populace Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětské populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí. 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3). Těhotenství Přípravek Atorgamma je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Léčba matek atorvastatinem může u plodu snížit hladinu mevalonátu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.

10

Z těchto důvodů nemá být přípravek Atorgamma užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Atorgamma má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není. (viz bod 4.3). Kojení Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy užívající přípravek Atorgamma kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Fertilita Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3). 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Atorgamma má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16066 pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatinem vs. 7311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2% pacientů ve srovnání se 4% užívajících placebo. Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků atorvastatinu v následujícím přehledu. Uvedeny jsou podle odhadované frekvence (časté ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné ≥ 1/10 000 až <1/1 000 a velmi vzácné < 1/10 000). Infekce a infestace Časté: nasofaryngitida. Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie. Poruchy imunitního systému Časté: alergické reakce Velmi vzácné: anafylaxe. Poruchy metabolismu a výživy Časté: hyperglykémie Méně časté: hypoglykémie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie Psychiatrické poruchy Méně časté: noční můry, insomnie Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy. Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie Vzácné: periferní neuropatie.

11

Poruchy oka Méně časté: zastřené vidění Vzácné: poruchy zraku Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus Velmi vzácné: ztráta sluchu. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe Gastrointestinální poruchy Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nausea, průjem. Méně časté: zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida. Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: hepatitida Vzácné: cholestáza Velmi vzácné: jaterní selhání Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie. Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida (včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy). Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest zad. Méně časté: bolest krku, svalová únava. Vzácné: myopatie, myositida, rabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou. Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: gynekomastie. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: malátnost, asténie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, horečka. Vyšetření Časté: abnormální jaterní funkční testy, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi Méně časté: přítomnost bílých krvinek v moči Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8% pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní. Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4% pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4). Skupinové účinky:

Sexuální dysfunkce

Deprese

12

Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.4.)

Diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m

2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v

anamnéze).

Pediatrická populace Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 dětských pacientů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6-9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10-17 let. Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy Gastrointestinální poruchy Časté: bolest břicha Vyšetření Časté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové kreatinfosfokinázy Na základě dostupných údajů se u dětí očekávají stejné četnosti, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u dětí je v současnosti pouze omezené množství údajů.

4.9. Předávkování Zvláštní léčba při předávkování přípravkem Atorgamma neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se atorvastain výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení jeho vyloučení význam. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, inhibitory HMG CoA reduktázy ATC kód: C10AA05 Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory. Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následné biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím urychluje absorpci a katabolismus LDL. Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně

13

snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu. V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30 - 46%), LDL-cholesterolu (o 41 - 61%), apolipoproteinu B (o 34 - 50%) a triglycerolů (o 14 - 33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus. Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality. Homozygotní familiární hypercholesterolémie V multicentrické 8-týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolémií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den. Ateroskleróza Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy. Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán. Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení průměrné hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), průměrných hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu průměrné hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001). Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky. Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné. Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.

14

Akutní koronární syndrom Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice. a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru účinnosti (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%). Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8. Prevence kardiovaskulárních onemocnění Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké. Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137). Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika1 (%)

p-hodnota

Fatální ICHS nebo nefatální IM Celkové kardiovaskulární příhody a revaskularizace Celkové koronární příhody

36% 20% 29%

100 vs. 154 389 vs. 483 178 vs 247

1,1% 1,9% 1,4%

0,0005 0,0008 0,0006

1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku. ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287). Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78

15

mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie. Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let. Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika1 (%)

p-hodnota

Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP) IM (fatální a nefatální AIM, němý IM) CM (fatální a nefatální)

37% 42% 48%

83 vs. 127 38 vs 64 21 vs. 39

3,2% 1,9% 1,3%

0,0010 0,0070 0,0163

1Založeno na rozdílu příhod které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku. ICSH = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592). Opakované cévní mozkové příhody (CMP) Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let. Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba. V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnání s placebem.

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

16

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71- 14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem. Pediatrická populace Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C≥4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera. Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen. Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou. Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo. Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05). Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle

17

odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36%. Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena. Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní

familiární

hypercholesterolemie,

smíšené

hypercholesterolemie,

primární

hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo po 1 - 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání, mají tablety atorvastatinu v porovnání s roztokem 95 - 99% biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance v sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolizmu prvního průchodu v játrech. Distribuce Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na plazmatické proteiny. Biotransformace Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Tyto látky jsou dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům. Vylučování Atorvastatin je vylučován po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný poločas metabolizmu atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 - 30 hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné. Pediatrická populace: V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerova stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.

18

V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC. Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (maximální plazmatická koncentrace je zhruba o 20% vyšší a AUC je asi o 10% nižší) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na krevní lipidy mezi muži a ženami. Renální nedostatečnost Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy. Jaterní nedostatečnost Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením

jater (Child-Pugh B). Polymorfizmus SLOC1B1: jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6-11x vyšší AUC než AUC(0-24) dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek

hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulosa Uhličitan vápenatý (E 170) Povidon K-30 Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-lauryl-sulfát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát, Potahovací vrstva:

19

Hypromelosa 2910/6 (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 6000. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5. Druh obalu a obsah balení Blistry (OPA-Al.PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 tablet pro všechny síly. HDPE kontejner se zacvakávacím LDPE uzávěrem: 10, 20, 30, 50, 100, 200 tablet pro všechny síly. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Calwer Str. 7 D-71034 Böblingen Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Atorgamma 10 mg potahovaná tableta: 31/135/10-C Atorgamma 20 mg potahovaná tableta: 31/136/10-C Atorgamma 40 mg potahovaná tableta: 31/137/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10.2.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 30.7.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorgamma 10 mg potahovaná tableta Atorgamma 20 mg potahovaná tableta Atorgamma 40 mg potahovaná tableta

Atorvastatinum calcicum

2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg 20 mg 40 mg (jako atorvastatinum calcicum). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Blistry: 4 potahované tablety 7 potahovaných tablet 10 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 20 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 200 potahovaných tablet 500 potahovaných tablet Kontejnery (HDPE): 10 potahovaných tablet 20 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 200 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ K perorálnímu užití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

1

6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí! 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST Použ. do 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelný lék vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Calwer Str. 7 D-71034 Böblingen Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg. č.: 31/135/10-C 31/136/10-C 31/137/10-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č. šarže: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Atorgamma 10 mg potahovaná tableta Atorgamma 20 mg potahovaná tableta Atorgamma 40 mg potahovaná tableta

2

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU HDPE LÉKOVKA

1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorgamma 10 mg potahovaná tableta Atorgamma 20 mg potahovaná tableta Atorgamma 40 mg potahovaná tableta

Atorvastatinum calcicum

2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg 20 mg 40 mg (jako atorvastatinum calcicum). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

10 potahovaných tablet 20 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 200 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ K perorálnímu užití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí! 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST Použ. do 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

3

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Calwer Str. 7 D-71034 Böblingen Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 13. ČÍSLO ŠARŽE Č. šarže: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Atorgamma 10 mg potahovaná tableta Atorgamma 20 mg potahovaná tableta Atorgamma 40 mg potahovaná tableta

4

5

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTRY 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorgamma 10 mg potahovaná tableta Atorgamma 20 mg potahovaná tableta Atorgamma 40 mg potahovaná tableta

Atorvastatinum calcicum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

logo Wörwag Pharma 3. POUŽITELNOST Použ. do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.: 5. JINÉ