Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls17679/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Astexana 25 mg

Potahované tablety

Exemestan

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Astexana a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Astexana užívat

3.

Jak se přípravek Astexana užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Astexana uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK ASTEXANA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Váš lék se jmenuje Astexana 25 mg. Přípravek Astexana patří do skupiny léků nazývanýchinhibitory aromatázy. Tyto léky působí na enzym zvaný aromatáza, který je nutný pro tvorbu ženského pohlavního hormonu estrogenu, zejména u žen po menopauze (ukončení pravidelného menstruačního krvácení u žen v přechodu). Snížení hladiny estrogenu v organismu je jeden způsob léčby hormonálně závislého nádoru prsu.

Přípravek Astexana se používá k léčbě časného hormonálně závislého nádoru prsu u žen po menopauze po ukončení 2-3leté léčby tamoxifenem. Astexana se užívá také k léčbě hormonálně závislého pokročilého nádoru prsu u žen po menopauze, u nichž jiná hormonální léčba nebyladostatečně účinná.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ASTEXANA UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Astexana-

jestliže jste, nebo jste byla, alergický/á (přecitlivělý/á) na exemestan (léčivou látku přípravku Astexana) nebo na kteroukoli další složku přípravku Astexana (viz bod 6.)

-

jestliže u Vás ještě nenastala menopauza (tzn. máte-li stále pravidelnou menstruaci)

-

jestliže jste či by jste mohla být těhotná nebo kojíte

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Astexana je zapotřebí

-

Před zahájením léčby přípravkem Astexana Vám může lékař odebrat vzorek krve, aby se ujistil, že jste již v menopauze.

-

Než začnete užívat přípravek Astexana, sdělte svému lékaři, pokud máte onemocnění jater nebo ledvin.

-

jestliže jste měla či máte jakékoliv stavy ovlivňující pevnost Vašich kostí. Léky této skupiny totiž snižují hladinu ženských hormonů, a to může vést ke ztrátě minerálů z kostí a tím ke snížení jejich pevnosti. Před zahájením léčby a v jejím průběhu může být nezbytné podstoupit vyšetření – měření denzity Vašich kostí. Váš lékař Vám také může předepsat léky na prevenci či léčbu řídnutí kostí.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Přípravek Astexana se nesmí užívat současně s hormonální substituční léčbou. Následující přípravky by měly být užívány s opatrností během léčby přípravkem Astexana. Sdělte svému lékaři, pokud užíváte některý z následujících přípravků:



rifampicin (antibiotikum),



karbamazepine nebo fenytoin (léky proti křečím užívané k léčbě epilepsie),



rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) nebo jiné přípravky, které ji obsahují.

Těhotenství a kojeníNeužívejte přípravek Astexana pokud jste těhotná či kojíte. Jste-li či si myslíte, že byste mohla být těhotná, sdělte to svému lékaři.Jestliže existuje možnost, že byste mohla otěhotnět, poraďte se se svým lékařem o možnostechvhodné antikoncepce.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPokud při užívání přípravku Astexana pociťujete ospalost, závratě nebo slabost, neměla byste řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK ASTEXANA UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Astexana přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám sdělí, jakým způsobem máte přípravek Astexana užívat a jak dlouho.

Dospělí a starší pacientiObvyklá dávka přípravku je 1 potahovaná tableta (25mg) denně. Přípravek Astexana se užívá ústy, po jídle, každý den přibližně ve stejnou denní dobu.

Děti a mladistvíPřípravek Astexana není určen pro děti a mladistvé.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Astexana, než jste měl(a)Jestliže jste náhodně užila více tablet, než jste měla, vyhledejte ihned lékaře anebo zajděte na nejbližší pohotovostní službu v nemocnici. Vezměte s sebou balení přípravku Astexana.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek ASTEXANA

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.Pokud zapomenete lék užít, vezměte si jej hned, jakmile si vzpomenete. V případě, že se blíží čas příští dávky, vezměte si ji v obvyklou dobu a zapomenutou dávku již neužívejte.

Pokud přestanete přípravek Astexana užívatNepřestávejte přípravek užívat, i přestože se cítíte dobře, pokud Vám to lékař nedoporučí.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Astexana nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Obvykle je přípravek Astexana dobře snášen. _ Následující nežádoucíúčinky pozorované u pacientů léčených přípravkem Astexana jsou většinou mírné či střední závažnosti. Většina nežádoucích účinků souvisí se snížením hladiny estrogenu (např. návaly horka).

Velmi časté nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 1 z 10 pacientů):



nespavost



bolest hlavy



návaly horka



pocit na zvracení



zvýšené pocení



bolest svalů a kloubů (včetně osteoartritidy, bolesti zad, zánětu kloubů a ztuhlosti kloubů)



zvýšená únava

Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 1 ze 100 ale méně než 1 z 10 pacientů):



nechutenství



deprese



závratě



syndrom karpálního tunelu (kombinace mravenčení, znecitlivění a bolesti postihující celou ruku kromě malíčku)



bolest břicha, zvracení, zácpa, zažívací potíže, průjem



vyrážka, vypadávání vlasů



řídnutí kostí, které může snížit jejich pevnost (osteoporóza), v některých případechvedoucí až ke zlomení nebo naštípnutí kosti



Bolest, otoky rukou a nohou

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 1 z 1000, ale méně než 1 ze 100 pacientů):



ospalost



svalová slabost

Může se objevit zánět jater. Příznaky zahrnují celkovou nevolnost, nucení na zvracení, žloutenku(zbarvení kůže a očí do žluta), svědění, bolest břicha na pravé straně, nechutenství. Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud si myslíte, že se u Vás objevil jakýkoliv z uvedených příznaků.

Ve výsledcích Vašeho krevního testu se může projevit změna funkce jater. Mohou se u Vás vyskytnout změny počtu lymfocytů (bílých krvinek) a krevních destiček (krevníbuňky způsobující srážení krve), zejména u pacientů s již přítomným sníženým počtem lymfocytů v krvi.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK ASTEXANA UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek přípravek Astexana nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za “Použitelné do”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Astexana obsahujeLéčivou látkou je exemestanum. Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg. Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: Mannitol (E421)KopovidonKrospovidonSilicifikovaná mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A) Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva:Potahová sous. Advantia Prime 190100BA01 bíláHypromelosa (E464)Makrogol 400Oxid titaničitý (E171)

Jak přípravek Astexana vypadá a co obsahuje toto balení

Bílé až téměř bílé, kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo „25“.

PVC-PVdC/Al blistr

30, 90 a 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Vipharm S.A.11 Przewoźników Str.03-691 WarsawPolskotel.: (+4822) 679 5135fax: (+4822) 678 92 87e-mail: vipharm@vipharm.com.pl

VýrobceEirGen Pharma Ltd., Waterford, Irsko

Siegfried Generics (Malta) Ltd., Hal Far BBG3000, Malta

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Velká Británie: Exemestane 25 mg Film-coated tabletsČeská republika: Astexana 25 mgNěmecko:

Exemestane Vipharm 25 mg Filmtabletten

Maďarsko:

Astexana 25 mg Filmtablette

Polsko:

Astexana

Slovensko:

Astexana 25 mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 26.5.2010

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls17679/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Astexana 25 mg

Potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Exemestanum

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé až téměř bílé, kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo „25“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Astexana je indikován pro adjuvantní léčbu estrogen receptor-pozitivního invazivního časného karcinomu prsu u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2-3 letech úvodní adjuvantní léčby tamoxifenem.

Přípravek Astexana je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem.Účinnost nebyla zjišťována u pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacienti

Doporučená dávka přípravku Astexana je jedna tableta (25 mg) podávaná perorálně jedenkrát denně po jídle.

U pacientek s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Astexana pokračovat až do dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifenem, poté přípravkem Astexana), příp. kratší dobu, pokud dojde k recidivě nádorového onemocnění.

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu by léčba přípravkem Astexana měla pokračovat do doby zjevné progrese tumoru.

U pacientek s jaterní nebo renální insuficiencí není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Děti a mladiství

Není doporučeno podávání u dětí a mladistvých.

4.3

Kontraindikace

Přípravek Astexana je kontraindikován:

-u žen v premenopauzálním období

-u těhotných a kojících žen

-u nemocných s přecitlivělostí na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Astexana nesmí být podáván ženám v endokrinním premenopauzálním stavu. Proto by měl být, kdykoliv je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH a estradiolu.

Přípravek Astexana je třeba užívat s opatrností u pacientek s poškozením jater nebo ledvin.

Přípravek Astexana značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání bylo pozorováno snížení denzity kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). Ženy trpící osteoporózou a ty, u nichž je riziko tohoto onemocnění, by měly při zahájení adjuvantní léčby přípravkem Astexana podstoupit denzitometrické vyšetření kostní tkáně. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobený přípravkem Astexana, u rizikových pacientek by měla být zahájena příslušná léčba osteoporózy. Pacientky léčené přípravkem Astexana je třeba pečlivě sledovat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V in vitro sledování se ukázalo, že lék je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje významné CYP izoenzymy.

V klinické studii zaměřené na farmakokinetiku neměla specifická inhibice CYP 3A4 ketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně byla po podání jednorázové dávky exemestanu 25 mg snížena AUC exemestanu o 54 % a Cmax o 41 %. Vzhledem k tomu, že klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání látek jako rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a bylinné směsi obsahující „hypericum perforatum“ (třezalka tečkovaná), u nichž je známo, že indukují CYP3A4, snižovat účinek přípravku Astexana.

Přípravek Astexana je nutné podávat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. O současném použití přípravku Astexana s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Přípravek Astexana nesmí být podáván současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by mohly potlačit jeho farmakologický účinek.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné klinické údaje o podávání exemestanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Proto je přípravek Astexana v těhotenství kontraindikován.

KojeníNení známo, zda se exemestan vylučuje do mateřského mléka. Přípravek Astexana by neměly užívat kojící ženy

Ženy v perimenopauze nebo v reprodukčním věkuLékař by měl diskutovat o nutnosti adekvátní antikoncepce se ženami, které mohou potenciálně otěhotnět včetně žen v perimenopauzálním období nebo žen, u nichž menopauza právě nastala, a to do doby, než je jejich postmenopauzální stav s jistotou prokázán (viz body 4.3 a 4.4).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při podávání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost a závratě. Proto mají být pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, může být ovlivněna jejich fyzická a/nebo psychická schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Obecně byl exemestan v klinických studiích při standardní dávce 25 mg/den dobře snášen, a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně závažné.

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu podstupujících adjuvantní léčbu exemestanem, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (22 %), bolesti kloubů (18 %) a únava (16 %).

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a nauzea (12 %).

Většinu nežádoucích účinků lze připsat běžným farmakologickým důsledkům estrogenové deprivace (např. návaly horka).

Hlášené nežádoucí účinky jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu. Pro četnost výskytu je použita následující škála: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné(<1/10000).

Třída

orgánových

systémů

velmi časté

(≥1/10)

časté

(≥1/100 až

<1/10)

méně časté

(≥1/1000 až

<1/100)

vzácné

(≥1/10000

až

<1/1000)

Velmi vzácné

(<1/10000)

Poruchy metabolismu a výživy

anorexie

Psychiatrické poruchy

Insomnie

deprese

Poruchy nervového systému

bolest hlavy

závrať, syndrom karpálního tunelu

somnolence

Cévní poruchy návaly horkaGastrointestinální poruchy

Nauzea

bolest břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem

Poruchy kůže a podkožnítkáně

zvýšené pocení

kožní vyrážka, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

bolest kloubů a pohybového aparátu (*)

osteoporóza, fraktury

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

únava

bolest, periferní otoky

astenie

(*) Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy, myalgie a ztuhlosti kloubů

Poruchy krve a lymfatického systémuU pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a leukopenie.U 20 % pacientek užívajících exemestan se zjistilo občasné snížení počtu lymfocytů, zejména u pacientek s již preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu terapie u těchto pacientek výrazně nezměnily, ani nebyl zaznamenán odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu.

Poruchy jater a žlučových cestBylo pozorováno zvýšení parametrů v testech jaterních funkcí včetně enzymů, bilirubinu a alkalické fosfatázy.

V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii sledující pacientky s časným karcinomem prsu (IES). Hlášení zahrnují období léčby ve studii a následných 30 dnů po ukončení terapie.

Nežádoucí účinky a

choroby

Exemestan

Tamoxifen

(N = 2279)

(N = 2249)

Návaly horka

491 (21.8%)

457 (20.1%)

Únava

367 (16.3%)

344 (15.1%)

Bolest hlavy

305 (13.6%)

255 (11.2%)

Insomnie

290 (12.9%)

204 (9.0%)

Zvýšené pocení

270 (12.0%)

242 (10.6%)

Gynekologické

235 (10.5%)

340 (14.9%)

Závrať

224 (10.0%)

200 (8.8%)

Nauzea

200 (8.9%)

208 (9.1%)

Osteoporóza

116 (5.2%)

66 (2.9%)

Vaginální krvácení

90 (4.0%)

121 (5.3%)

Jiný primární nádor

84 (3.6%)

125 (5.3%)

Zvracení

50 (2.2%)

54 (2.4%)

Poruchy vidění

45 (2.0%)

53 (2.3%)

Tromboembolismus

16 (0.7%)

42 (1.8%)

Osteoporotické zlomeniny

14 (0.6%)

12 (0.5%)

Infarkt myokardu

13 (0.6%)

4 (0.2%)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupině léčené exemestanem a tamoxifenem byla 4,5 %, respektive 4,2 %. Nebyly zaznamenány významné rozdíly v žádné individuální kardiovaskulární příhodě včetně hypertenze (9,9 % oproti 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % oproti 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % oproti 0,7 %).

V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu hypercholesterolemie ve skupině s exemestanem v porovnání se skupinou na tamoxifenu (3,7% oproti <2,1%).

Ve specifické dvojitě zaslepené, randomizované studii u žen po menopauze s časnýmkarcinomem prsu s nízkým rizikem léčené exemestanem (N=73) nebo placebem (N=73) po dobu24 měsíců, byl exemestan spjat s průměrně 7-9% snížením střední hodnoty HDL-cholesterolu v plasmě ve srovnání s 1% zvýšením při podávání placeba. Bylo také pozorováno 5-6% snížení apolipoproteinu A1 ve skupině léčené exemestanem oproti 0-2% snížení ve skupině užívající placebo. Vliv na ostatní analyzované lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein-B a lipoprotein-a) byl velmi podobný v obou skupinách. Klinický význam těchto výsledků je nejasný.

V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu ve skupině s exemestanem v porovnání se skupinou na tamoxifenu (0,7% oproti <0,1%). Většina pacientek léčených exemestanem, která měla žaludeční vřed, užívala současně nesteroidní protizánětlivépřípravky a/nebo již měla žaludeční vřed v anamnéze.

Nežádoucí účinky z postmarketingového sledování

Poruchy jater a žlučových cest: Hepatitida, cholestatická hepatitida

Vzhledem k dobrovolnému hlášení nežádoucích účinků z populace o neznámé velikosti není vždy možné spolehlivě odhadnout frekvenci výskytu či stanovit kauzální vztah k podávání léku.

4.9

Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek exemestanu až 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním jednorázových dávek až 600 mg exemestanu denně. Tyto dávky byly dobře snášeny.

Jednorázová dávka exemestanu, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. Na potkanech a psech byla letalita pozorována při jednorázových perorálních dávkách, které odpovídaly 2000-a 4000-násobku doporučené dávky pro člověka přepočtené na mg/m

2.

Neexistuje specifické antidotum pro předávkování a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacientky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzné látky, enzymové inhibitory

ATC kód: L02BG06Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturálně příbuzný přírodnímusubstrátu androstendionu. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčbou u hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestanvýznamně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již při dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je dosaženo podáváním dávek 10–25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denněbyla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan nevykazuje žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při podávání vysokých dávek. Ve studiích opakovaného denního podávání neměl exemestanprokazatelný vliv na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, měřenou před a po ACTH stimulaci, což ukazuje na jeho selektivitu ve vztahu k jiným enzymům, které se účastnísteroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však v rámci farmakologické skupiny očekáván a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení se zúčastnilo 4724 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním estrogen receptor-pozitivním

karcinomem prsu nebo primárním karcinomem prsu neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly po adjuvantní léčbě tamoxifenem trvající 2 až 3 roky bez příznaků nemoci, byly randomizovány na dvě skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení snížil exemestan riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p=0,04158).

V celkové populaci zařazené do studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0.07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0.0069) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (např. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s estrogen receptor-pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová

skupina

Exemestan

událostí /N (%)

Tamoxifen

událostí /N (%)

Poměr

rizika

(95% CI)

Hodnotyp*

Přežití bez příznaku nemoci

a

Všechny pacientky

354 /2352 (15,1%)

453 /2372 (19,1%)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ pacientky

289 /2023 (14,3%)

370 /2021 (18,3%)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Kontralaterální karcinom prsu

Všechny pacientky

20 /2352 (0,9%)

35 /2372 (1,5%)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ pacientky

18 /2023 (0,9%)

33 /2021 (1,6%)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Přežití bez karcinomu prsu

b

Všechny pacientky

289 /2352 (12,3%)

373 /2372 (15,7%)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ pacientky

232 /2023 (11,5%)

305 /2021 (15,1%)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Přežití bez vzdálené recidivy

c

Všechny pacientky

248 /2352 (10,5%)

297 /2372 (12,5%)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ pacientky

194 /2023 (9,6%)

242 /2021 (12,0%)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Celkové přežití

d

Všechny pacientky

222 /2352 (9,4%)

262 /2372 (11,0%)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER+ pacientky

178 /2023 (8,8%)

211 /2021 (10,4%)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;b Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu;d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivním nebo neznámým statutem byl neupravený poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívalyexemestan, nastalo mírné snížení denzity kostní hmoty (BMD, bone mineral density). V souhrnné klinické studii byla četnost zlomenin hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby vyšší u pacientek léčených přípravkem Astexana v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p =0,038).

Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33% ve srovnání s žádnou významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících přípravek Astexana upravila a její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).

Léčba pokročilého karcinomu prsu

V randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění (TTP) i doby do selhání léčby (TTF) ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, u nichž došlo k progresi během nebo po léčbě tamoxifenem podávaným buď jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Po perorálním podání přípravku Astexana je exemestan rychle vstřebáván. Frakce dávky absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u lidí není známa, ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Podobný efekt vede u potkanů a psů k hodnotě absolutní biologické dostupnosti 5%. Po podání jednorázové dávky 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml za přibližně dvě hodiny. Podávání společně s jídlem zvyšuje biologickou dostupnost o 40 %.

Distribuce: Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů. Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na červené krvinky.

Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Metabolismus a vylučování:

Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktáz následované konjugací. Clearance exemestanu je cca 500 l/h, bez korekce na perorální biologickou dostupnost.

Metabolity jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u původní látky.

Množství nezměněného léku vyloučeného močí je menší než 1 % dávky. Ekvivalentní množství (40 %) radioaktivně značeného (

14C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných

Věk:

U exemestanu nebyl pozorován významný vztah mezi systémovou expozicí a věkem.

Renální insuficience:

U pacientů se závažnou ledvinovou nedostatečností (CLcr < 30 ml/min) byla systémová expozice exemestanu dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

Jaterní insuficience:

Systémová expozice exemestanu byla u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností 2-3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity: Výsledky toxikologických studií s opakovaným podáváním u potkanů a psů obecně odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní orgány (adnexa). Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici dávkám, které významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam pro klinické použití.

Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní hepatocyty nebo pro myší jadérka. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl.

Reprodukční toxicita: Exemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při systémové expozici podobné expozici u člověka při dávce 25mg/den. Nejsou důkazy o teratogenitě.

Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu s indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, který byl pozorován u myší, avšak ne v klinických studiích. Dále byl pozorován vzestup incidence renálních tubulárních adenomů u myších samců při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a byla pozorována při dávkách odpovídjících 63-násobku terapeutické dávky u lidí. Žádný z těchto pozorovaných účinků nebyl shledán klinicky relevantním pro pacientky léčené exemestanem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Mannitol (E421)KopovidonKrospovidonSilicifikovaná mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A) Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva:Potahová sous. Advantia Prime 190100BA01 bíláHypromelosa (E464)Makrogol 400Oxid titaničitý (E171)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC-PVdC/Al blistr

30, 90 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.11 Przewoźników Str.03-691 WarsawPolsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/436/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26.5.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

26.5.2010

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Astexana 25 mgPotahované tabletyExemestanum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety30, 90, 100 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

2

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.11 Przewoźników Str.03-691 WarsawPolsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 44/436/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ (INSTRUCTIONS ON USE)

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Astexana 25

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH (CZ, HU, PL, SK)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Astexana 25 mgPotahované tabletyExemestanum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.11 Przewoźników Str.03-691 WarsawPolsko

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže:

5.

JINÉ