1/4

Příloha č.1 k rozhodnutí o povolení souběžného dovozu sp. zn.:sukls5430/2010

Příbalová informace- Informace pro uživatele

AROMASIN

potahované tablety

(exemestanum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. Ponechte si příbalovou informaci pro případ; že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. V příbalové informaci naleznete:

1. Co je přípravek AROMASIN a k čemu se používá. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek AROMASIN užívat. 3. Jak se přípravek AROMASIN užívá. 4. Možné nežádoucí účinky. 5. Jak přípravek AROMASIN uchovávat. 6. Další informace.

1.

Co je přípravek AROMASIN a k čemu se používá

Co je přípravek AROMASIN? AROMASIN působí jako nevratný inhibitor enzymu aromatázy – blokuje její činnost. Aromatáza je potřebná při tvorbě ženského pohlavního hormonu – estrogenu, zejména v období po menopauze (ukončení pravidelného menstruačního krvácení u žen v přechodu). Estrogeny jsou nutné u některých typů nádorových buněk k jejich růstu. Potlačení tvorby estrogenů pomocí inhibitoru aromatázy je účinná a cílená léčba u hormonálně závislého karcinomu prsu žen po menopauze. K čemu se AROMASIN užívá? AROMASIN se užívá k léčbě časné a pokročilé rakoviny prsu u žen po menopauze (přirozené nebo uměle navozené), kdy v léčbě nebyly dostatečně účinné jiné hormonální přípravky. 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek AROMASIN užívat

Neužívejte přípravek AROMASIN: -

jestliže jste přecitlivělá na kteroukoli složku přípravku

-

jestliže jste těhotná nebo kojíte

-

jestliže u Vás ještě nedošlo k menopauze

Dříve, než začnete užívat AROMASIN Oznamte svému lékaři, jestliže se Vás týká cokoliv z níže uvedeného:

měla jste někdy alergickou reakci na exemestan nebo jinou složku přípravku ještě nejste v menopauze, tzn. máte-li pravidelnou menstruaci, jste těhotná nebo možná nejste

těhotná, nebo kojíte

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

2/4

Účinky přípravku AROMASIN a účinky jiných, současně užívaných léků se mohou vzájemně ovlivňovat. Váš lékař má být proto informován o všech lécích, které v současné době užíváte, nebo které začnete užívat, a to na lékařský předpis i bez něj. Než začnete současně s užíváním přípravku AROMASIN užívat nějaký volně prodejný lék, poraďte se se svým ošetřujícím lékařem. AROMASIN se nesmí současně podávat s přípravky obsahujícími estrogen, protože tento ruší jeho farmakologický účinek. Pokud Vám během užívání přípravku AROMASIN jiný lékař předepíše hormonální léčbu, informujte o tom Vašeho ošetřujícího lékaře. Současné podávání přípravku AROMASIN s rifampicinem (antibiotikum), léky proti křečím a produkty z třezalky tečkované (například některé bylinné uklidňující přípravky) mohou snížit jeho účinnost. Informujte proto svého ošetřujícího lékaře, pokud takové léky užíváte. Těhotenství a kojení Těhotné a kojící ženy nesmějí tento přípravek užívat. Ženy v období kolem přechodu nebo v reprodukčním věku Je nutné, aby lékař probral nutnost adekvátní antikoncepce se ženami, které mohou potenciálně otěhotnět, a to včetně žen v období kolem přechodu nebo které jsou krátce po přechodu. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Při podávání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost, závratě. Proto pokud se u Vás tyto příznaky projeví, mohou zhoršit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje a vhodnost těchto činností musíte konzultovat se svým lékařem. Důležité informace o některých složkách přípravku Přípravek obsahuje sacharózu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. Přípravek obsahuje methylparaben, který může způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné). 3.

Jak se přípravek AROMASIN užívá

Jak AROMASIN užívat? Vždy užívejte přípravek AROMASIN přesně podle pokynů svého ošetřujícího lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem. Obvyklá dávka přípravku je jedna 25 mg tableta denně. Tableta se užívá po jídle, přibližně ve stejnou dobu každý den. AROMASIN se nepodává dětem a mladistvým do 18 let věku. Jste-li přijata do nemocnice v době, kdy užíváte AROMASIN, oznamte tuto skutečnost ošetřujícímu lékaři. Jak dlouho je potřeba lék užívat? Délku trvání léčby přípravkem AROMASIN určí ošetřující lékař na základě výsledků průběhu léčby. Co se stane, když zapomenete lék užít? Pokud zapomenete lék užít, vezměte si jej hned, jakmile si vzpomenete. V případě, že se blíží hodina pravidelného užívání, vyčkejte až do této doby, zapomenutou tabletu však již neužívejte. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou tabletu. Co se stane při užití většího množství tablet? Jestliže jste užila více tablet, než jste měla, vyhledejte ihned lékaře anebo zajděte na nejbližší pohotovostní službu v nemocnici. Při náhodném požití přípravku dítětem rovněž ihned vyhledejte lékaře.

3/4

4.

Možné nežádoucí účinky

AROMASIN, stejně jako jiné léky, může vyvolat nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. V souvislosti s užíváním léku byly zaznamenány návaly horka, únava, závratě, výrazné pocení a nevolnost, bolesti hlavy, nespavost, kožní vyrážky, nechutenství, bolesti včetně bolesti břicha, vypadávání vlasů, deprese, zácpa i průjem, zažívací potíže, zvracení, otoky končetin, bolesti kloubů a svalů, ztuhlost kloubů, bolest zad. Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh: hepatitida (zánět jater), cholestatická hepatitida (zánět jater z městnání žluči) Pokud se u Vás vyskytnou některé z těchto nežádoucích účinků nebo jiné neobvyklé reakce, poraďte se o dalším užívání přípravku s lékařem. 5.

Jak přípravek AROMASIN uchovávat

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nepoužité tablety vraťte do lékárny k bezpečné likvidaci. 6.

Další informace

Co přípravek AROMASIN obsahuje Léčivá látka: jedna tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

Pomocné látky:

Jádro tablet: koloidní hydratovaný oxid křemičitý, krospovidon, hydroxypropylmethylcelulóza, magnesium-stearát, mannitol, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylškrobu, polysorbát 80

Potah tablet: hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylalkohol, simetikonová emulze, makrogol 6000, sacharóza, hydrát zásaditého uhličitanu hořečnatého, oxid titaničitý, methylparaben, mastek, umělá vorvaňovina a karnaubský vosk

Inkoust na postisk tablet: ethanol, šelak, černý oxidu železitý a oxid titaničitý.

Překlad rumunského textu na blistru: „drajeuri“ = „tablety“

Velikost balení:

30 tablet

Držitel rozhodnutí o registraci: Pfizer Europe MA EEIG

Ramsgate Road, Sandwich, Kent

4/4

CT13 9NJ

Velká Británie

Souběžný dovozce:

Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799, 190 00 Praha 9, Česká republika

Výrobce:

Pfizer Italia S.r.L., Ascoli Piceno, Marino del Tronto, Itálie

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 5.12.2012

1/10

Příloha č.2 k rozhodnutí o povolení souběžného dovozu sp. zn.:sukls5430/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU AROMASIN Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: jedna tableta obsahuje exemestanum 25 mg Pomocné látky: sacharóza, methylparaben. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Popis přípravku: téměř bílé až světle šedé kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně černý potisk (7663) 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1

Terapeutické indikace

AROMASIN je indikován pro adjuvantní léčbu estrogen receptor-pozitivního invazivního časného karcinomu prsu u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2-3 letech adjuvantní léčby tamoxifenem. AROMASIN je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem. Účinnost nebyla zjišťována u pacientek s negativním nálezem estrogenových receptorů. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacienti Doporučená dávka přípravku AROMASIN je jedna tableta 25 mg jedenkrát denně, nejlépe po jídle. U pacientek s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem AROMASIN pokračovat až do dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifenem, poté přípravkem AROMASIN), příp. kratší dobu, pokud dojde k relapsu nádorového onemocnění. U pacientek s pokročilým karcinomem prsu má léčba přípravkem AROMASIN pokračovat do doby zjevné progrese tumoru. U pacientek s jaterní nebo renální insuficiencí není nutná úprava dávky (viz bod 5.2. Farmakokinetické vlastnosti).

2/10

Děti Není doporučeno pro použití u dětí. 4.3

Kontraindikace

Přípravek AROMASIN je kontraindikován u nemocných se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo kteroukoliv složku přípravku, u těhotných a kojících žen a u žen v premenopauzálním období. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

AROMASIN nesmí být podáván ženám v endokrinním premenopauzálním stavu. Proto má být, kdykoliv je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH a estradiolu. AROMASIN je třeba užívat s opatrností u pacientů s poškozením jater nebo ledvin. AROMASIN tablety obsahují sacharózu a nemají být podávány pacientkám se vzácnými dědičnými poruchami fruktózové intolerance, glukózo-galaktózové malabsorbce nebo sacharózo-izomaltázové insuficience. AROMASIN tablety obsahují methylparaben, který může způsobit alergické reakce (eventuálně i opožděné). AROMASIN značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání byl pozorován úbytek kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1. Farmakodynamické vlastnosti). Ženy trpící osteoporózou a ty, u nichž je riziko tohoto onemocnění, mají při zahájení a rovněž v průběhu adjuvantní léčby přípravkem AROMASIN podstoupit denzitometrické vyšetření kostní tkáně. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobené přípravkem AROMASIN, u rizikových pacientek má být zahájena příslušná léčba osteoporózy. Pacientky léčené přípravkem AROMASIN je třeba pozorně sledovat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při in vitro sledování se ukázalo, že lék je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje významné CYP izoenzymy. V klinických studiích zaměřených na farmakokinetiku neměla specifická inhibice CYP 3A4 ketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu. V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a jednorázové dávce exemestanu 25 mg, byla AUC exemestanu snížena o 54 % a Cmax o 41 %. Vzhledem k tomu, že

klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání látek jako rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a bylinné směsi obsahující „hypericum perforatum“ (třezalka tečkovaná), které indukují CYP3A4, snížit účinek přípravku AROMASIN. AROMASIN je nutné používat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. O současném použití přípravku AROMASIN s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti. AROMASIN nesmí být podáván současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by mohly potlačit jeho farmakologický účinek.

3/10

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici klinické údaje o užití přípravku AROMASIN v těhotenství. Při reprodukčních studiích na zvířatech se projevily některé toxické účinky exemestanu (viz bod 5.3). Aromasin je proto kontraindikován u těhotných žen. Kojení Není známo, zda je AROMASIN vylučován do lidského mléka. AROMASIN nemají užívat kojící ženy. Ženy v perimenopauzálním období nebo v reprodukčním věku Je nutné, aby lékař probral nutnost adekvátní antikoncepce se ženami, které mohou potenciálně otěhotnět, a to včetně žen v období kolem menopauzy nebo které jsou krátce v postmenopauze, dokud jejich postmenopauzální stav není zcela potvrzen (viz body 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při podávání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost, závratě. Proto mají být pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, mohou zhoršit jejich schopnost řídit nebo obsluhovat stroje a vhodnost těchto činností musí konzultovat se svým lékařem. 4.8

Nežádoucí účinky

Obecně byl přípravek AROMASIN v klinických studiích prováděných s přípravkem AROMASIN při standardní dávce 25 mg/den dobře snášen, a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně závažné. Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu podstupujících adjuvantní léčbu přípravkem AROMASIN, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly (22 %), bolesti kloubů (18 %) a únava (16 %). Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a nauzea (12 %). Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům estrogenové deprivace (např. návaly). Hlášené nežádoucí účinky jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu. Pro četnost výskytu je použita následující škála: velmi časté (> 10%), časté (>1%, <10%), méně časté (>0,1%, <1%), vzácné (>0,01%, <0,1%). Poruchy metabolismu a výživy: Časté

anorexie

Psychiatrické poruchy: Velmi časté

insomnie

Časté

deprese

4/10

Poruchy nervového systému: Velmi časté

bolest hlavy

Časté

závratě, syndrom karpálního tunelu

Méně časté

somnolence

Cévní poruchy: Velmi časté

návaly horka

Gastrointestinální poruchy: Velmi časté

nauzea

Časté

bolesti břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Velmi časté

zvýšené pocení

Časté

kožní vyrážka, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Velmi časté

bolest kloubů a pohybového aparátu*

Časté

osteoporóza, fraktury

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace : Velmi časté

únava

Časté

bolest, periferní otoky

Méně časté

astenie

(*) Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy, myalgie a ztuhlosti kloubů Poruchy krve a lymfatického systému U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla ojediněle hlášena trombocytopenie a leukopenie. U 20 % pacientek užívajících AROMASIN se zjistilo občasné snížení počtu lymfocytů, zejména u pacientek s již preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu terapie u těchto pacientek signifikantně nezměnily, ani nebyl zaznamenán odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu. Poruchy jater a žlučových cest Bylo pozorováno zvýšení parametrů v testech jaterních funkcí včetně enzymů, bilirubinu a alkalické fosfatázy. V tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii sledující pacientky s časným karcinomem prsu. Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení terapie.

Nežádoucí účinky a choroby

Exemestan (N = 2249)

Tamoxifen (N = 2279)

Návaly horka

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Únava

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Bolest hlavy

305 (13,6%)

255 (11,2 %)

Insomnie

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Zvýšené pocení

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Závratě

224 (10,0%)

200 (8,8%)

Nauzea

200 (8,9%)

208 (9,1%)

Osteoporóza

116 (5,2 %)

66 (2,9%)

5/10

Vaginální krvácení

90 (4,0%)

121 (5,3%)

Gynekologické poruchy

235 (10,5%)

340 (14,9%)

Jiný primární nádor

84 (3,6%)

125 (5,3%)

Zvracení

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Oční poruchy

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Osteoporotické zlomeniny

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Tromboembolismus

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Infarkt myokardu

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupinách léčených exemestanem a tamoxifenem byla 4,5 %, respective 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly pro jakoukoli individuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9 % versus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %). Ve IES studii byl exemestan spojován se zvýšeným výskytem hypercholesterolemie v porovnání s tamoxifenem (3,7 % vs. 2,1 %). V samostatné dvojitě zaslepené randomizované klinické studii postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s nízkým rizikem léčených po dobu 24 měsíců exemestanem (n = 73) nebo placebem (n=73), byl exemestan spojován s průměrným 7-9% snížením HDL-cholesterolu v plazmě v porovnání s 1% zvýšením u placeba. Ve skupině s exemestanem došlo také k 5-6% snížení apolipoproteinu A1 v porovnání s 0-2% u placeba. Vliv na ostatní analyzované lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein-B a lipoprotein-a) byl v obou léčených skupinách velmi podobný. Klinický význam těchto výsledků není jasný. V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu ve skupině s exemestanem v porovnání se skupinou na tamoxifenu (0,7% versus <0,1%). Většina pacientek léčených exemestanem, která měla žaludeční vřed užívala současně léčbu nesteroidními protizánětlivými přípravky a/nebo již měla žaludeční vřed v anamnéze. Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh Poruchy jater a žlučových cest: hepatitida, cholestatická hepatitida Vzhledem k tomu, že reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace neurčité velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit kauzální vztah k expozici léku. 4.9

Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek až 800 mg přípravku AROMASIN a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním jednorázových dávek až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka exemestanu, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. Na potkanech a psech byla letalita pozorována při dávkách, které odpovídaly 2000-a 4000-násobku doporučené jednorázové dávky pro člověka přepočtené na mg/m2. Neexistuje specifické antidotum pro předávkování a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacienta. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, enzymové inhibitory ATC: L02BG06

6/10

AROMASIN je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát androstendion. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen AROMASIN významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je dosaženo dávkou 10–25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %. Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách. Ve studii opakovaného denního dávkování neměl AROMASIN prokazatelný účinek na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze. Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen. Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu Multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení se zúčastnilo 4 724 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním karcinomem prsu estrogen receptor-pozitivního nebo primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let AROMASIN (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let. Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba přípravkem AROMASIN, jíž předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení AROMASIN snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii. AROMASIN rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p=0,04158). V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0.07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0.0069) bylo pozorováno u exemestatu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j., ER status, stav uzlin, předchozí chemotherapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů). Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s estrogen receptor-pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:

7/10

Cílová Skupina

Exemestan Událostí /N (%)

Tamoxifen Událostí /N (%)

Poměr rizika (95% CI)

Hodnotyp*

Přežití bez příznaku nemoci a Všechny pacientky

354 /2352 (15,1%)

453 /2372 (19,1%)

0,76 (0,67-0,88) 0,00015

ER+ pacientky

289 /2023 (14,3%)

370 /2021 (18,3%)

0,75 (0,65-0,88) 0,00030

Kontralaterální karcinom prsu Všechny pacientky

20 /2352 (0,9%)

35 /2372 (1,5%)

0,57 (0,33-0,99) 0,04158

ER+ pacientky

18 /2023 (0,9%)

33 /2021 (1,6%)

0,54 (0,30-0,95) 0,03048

Přežití bez karcinomu prsu b Všechny pacientky

289 /2352 (12,3%)

373 /2372 (15,7%)

0,76 (0,65-0,89) 0,00041

ER+ pacientky

232 /2023 (11,5%)

305 /2021 (15,1%)

0,73 (0,62-0,87) 0,00038

Přežití bez vzdáleného relapsuy c Všechny pacientky

248 /2352 (10,5%)

297 /2372 (12,5%)

0,83 (0,70-0,98) 0,02621

ER+ pacientky

194 /2023 (9,6%)

242 /2021 (12,0%)

0,78 (0,65-0,95) 0,01123

Celkové přežití d Všechny pacientky

222 /2352 (9,4%)

262 /2372 (11,0%)

0,85 (0,71-1,02) 0,07362

ER+ pacientky

178 /2023 (8,8%)

211 /2021 (10,4%)

0,84 (0,68-1,02) 0,07569

* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;

a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdáleného relapsu, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;

b Přežití bez nádoru prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdáleného relapsu, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;

c Přežití bez vzdáleného relapsu: doba do prvního výskytu vzdáleného relapsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;

d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny. V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí. Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly AROMASIN, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost zlomenin u pacientek léčených přípravkem AROMASIN hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla celé klinické studii vyšší u pacientek užívajících AROMASIN v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p =0,038). Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících AROMASIN k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33% ve srovnání s žádnou významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinické studie, se u 54 % pacientek užívajících AROMASIN upravila a její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm). Léčba pokročilého karcinomu prsu V randomizované, kontrolované klinické studiií vykázal AROMASIN v dávce 25 mg/den statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění i doby do selhání léčby ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol-acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Po perorálním podání přípravku AROMASIN je exemestan rychle vstřebáván. Frakce dávky absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u lidí není známa, ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Absolutní biologická

8/10

dostupnost u potkanů a psů je 5 %. Při jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml po dvou hodinách. Potraviny zvyšují biologickou dostupnost o 40 %. Distribuce: Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů. Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na erytrocyty. Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem. Metabolismus a vylučování: Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktáz následované konjugací. Clearance exemestanu je cca 500 l/h, bez korekce pro perorální biologickou dostupnost. Metabolity jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u původní látky. Množství nezměněného léku vyloučeného močí je menší než 1 % dávky. Ekvivalentní množství (40 %) radioaktivně značeného (14C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne. Zvláštní skupiny nemocných Věk: U přípravku AROMASIN nebyla pozorována signifikantní korelace mezi systémovou expozicí a věkem. Renální insuficience: U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (CLcr < 30 ml/min.) byla

systémová expozice přípravku AROMASIN po jednorázové dávce dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat. Jaterní insuficience: Systémová expozice přípravku AROMASIN byla u jedinců se středně těžkou nebo těžkou jaterní nedostatečností 2-3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity: Nálezy v toxikologických studiích s opakovanou dávkou u potkanů a psů obecně odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční orgány a adnexa. Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici dávkám, které významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam pro klinické použití. Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní hepatocyty nebo pro myší jadérka. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl. Reprodukční toxicita: AROMASIN byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice podobné expozici získané u člověka při dávce 25mg/den. Nebyly zaznamenány příznaky teratogenity. Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu s indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak ne v klinických studiích. Dále byl pozorován vzestup incidence renálních tubulárních adenomů u myších samců při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně

9/10

specifickou a byla pozorována při dávce, která je 63-násobkem terapeutické dávky u lidí. Žádný z těchto pozorovaných účinků nebyl shledán klinicky relevantním k léčbě pacientek exemestanem. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMACE 6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablet: koloidní hydratovaný oxid křemičitý, krospovidon, hydroxypropylmethylcelulóza, magnesium-stearát, mannitol, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylškrobu, polysorbát 80

Potah tablet: hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylalkohol, simetikonová emulze, makrogol 6000, sacharóza, hydrát zásaditého uhličitanu hořečnatého, oxid titaničitý, methylparaben

Leštící směs: mastek, umělá vorvaňovina a karnaubský vosk

Inkoust na potisk tablet: ethanol, šelak, černý oxid železitý a oxid titaničitý. 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání 6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC-PVDC/PVC-Al

blistr, krabička.

Velikost balení: 30 tablet. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer Europe MA EEIG

Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ

Velká Británie Souběžný dovozce: Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799, 190 00 Praha 9, Česká republika

10/10

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/005/01-C/PI/001/12 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 5.12.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 5.12.2012

1/1

TEXT NA OBAL PŘÍPRAVKU

AROMASIN 25mg exemestanum potahované tablety perorální podání 30 tablet

Jedna tableta obsahuje exemestanum 25 mg. Přípravek obsahuje sacharosu, methylparaben aj. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský přepis. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Držitel rozhodnutí o registraci referenčního přípravku v ČR:

Pfizer, spol. s r.o., Praha, Česká republika

Souběžný dovozce: Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799, 190 00 Praha 9, Česká republika Registrační číslo: 44/005/01-C/PI/001/12 Název v Brailově písmu: Aromasin