Příloha č. 2 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls126690/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE

AROFEK 2,5 mg potahované tablety

Letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co je Arofek a k čemu se používá.2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Arofek užívat. 3. Jak se Arofek užívá.4. Možné nežádoucí účinky5 Jak Arofek uchovávat.6. Další informace

1. Co je Arofek a k čemu se používá

Arofek se užívá k léčbě rakoviny prsu u žen, které prodělaly menopauzu.Arofek je znám jako inhibitor aromatázy. Jeho účinek spočívá v potlačení produkce ženských pohlavních hormonů (estrogenů) ve Vašem těle. Estrogeny mohou podporovat růst určitých typů nádorů prsu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Arofek užívat

Je velmi důležité, abyste informovala lékaře o všech zdravotních potížích, které máte, i o všech lécích, které užíváte, a to na lékařský předpis i bez něj. Neužívejte Arofek:-

pokud jste přecitlivělá (alergická) na léčivou látku letrozol nebo jakoukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku,

-

pokud doposud máte menstruační krvácení,

-

pokud jste těhotná nebo kojíte.

Jestliže na kteroukoli výše uvedenou otázku můžete odpovědět kladně, sdělte to svému lékaři dříve, než začnete Arofek užívat.

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Arofek je zapotřebí:

-

pokud trpíte závažným onemocněním ledvin,

-

pokud trpíte závažným onemocněním jater.

Lékař by měl tyto informace zvážit a posoudit před i během léčby přípravkem Arofek.

Arofek a děti:

Děti nesmějí užívat přípravek Arofek užívat.

Těhotenství

Vzhledem k tomu, že přípravek Arofek je určen k léčbě žen v postmenopauze, nebude se Vás omezení v době těhotenství pravděpodobně týkat. Musíte však vědět, že Arofek nesmí být podáván těhotným ženám. Pokud jste čerstvě v postmenopauze (ukončení pravidelného měsíčního krvácení) nebo pokud jste v perimenopauze (přechodové potíže u Vás teprve začaly), existuje ještě stále možnost, že otěhotníte. Poraďte se proto se svým lékařem o nutnosti použití antikoncepce.

Kojení

Arofek nesmí být podáván kojícím ženám.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při užívání přípravku Arofek byly u některých pacientek pozorována únava a závratě. Pokud byste podobné příznaky pozorovala i u sebe, nesmíte řídit motorová vozidla, ani obsluhovat stroje, ani vykonávat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Informujte prosím, svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Dříve než začnete užívat jakýkoliv jiný lék společně s přípravkem Arofek, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Důležité informace o některých složkách přípravku

Arofek obsahuje monohydrát laktózy. Pokud Vám Váš lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete Arofek užívat.

3. Jak se přípravek Arofek užívá

Přípravek Arofek užívejte vždy přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Lékař Vám předepsal vhodnou dávku, kterou je nutno dodržovat. Obvyklá dávka přípravku Arofek je 1 tableta (2,5 mg) denně. Tableta se polyká a zapíjí se malým množstvím tekutiny.

Jak dlouho budete Arofek užívat, Vám sdělí Váš lékař.

Arofek není určen dětem.

Pokud zapomenete užít dávku

Pokud si dávku zapomenete vzít, vezměte si ji bez obav, jakmile si na to vzpomenete. Pokud by to však bylo již téměř v době, kdy máte užít další dávku, zapomenutou dávku vynechejte, užijte pravidelnou dávku a vraťte se ke svému pravidelnému dávkovacímu režimu. Nikdy neužívejte dvě dávky najednou náhradou za to, že jste jednu zapomněla.

Pokud užijete více dávek, než jste měla

Arofek je dobře tolerován i v dávkách vyšších než ty, jež Vám byly předepsány. Nicméně užijete-li náhodou více dávek, než Vám lékař doporučil, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V případě, že dojde k náhodnému požití přípravku Arofek dítětem, informujte o tom co nejdříve lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Jako všechny léky, také Arofek může u některých pacientek vyvolat nežádoucí účinky. Mnoho nežádoucích účinků, které byly pozorovány, jsou obvykle mírné nebo středně těžké a jen ve vzácných případech jsou tak závažné, že vedou k přerušení léčby.

Nebuďte znepokojena následujícím výčtem nežádoucích účinků. Je možné, že u Vás žádný z nich nenastane.

Některé nežádoucí účinky mohou být vážné, ale nejsou obvyklé. Pokud se u Vás vyskytne některý z následujících nežádoucích účinků, informujte o tom ihned svého lékaře:

-

pocit svírání nebo tíhy v hrudi nebo bolest vystřelující z hrudi do paží nebo ramen, krku, zubů nebo čelistí, břicha nebo zad (příznaky anginy pectoris nebo srdečního infarktu);

-

brnění nebo slabost v horních nebo dolních končetinách nebo jakékoli části těla, ztráta soustředění, změny vidění, náhlá bolest hlavy, nevolnost, ztráta koordinace, potíže při mluvení nebo dýchání (příznaky onemocnění mozku, např. mozkové mrtvice).

Některé nežádoucí účinky jsou časté (vyskytují se u 1 – 10 pacientek ze 100). Pokud se u Vás tyto nežádoucí účinky projeví významně, informujte svého lékaře:

-

návaly horka

-

žaludeční obtíže jako nevolnost, zvracení, poruchy trávení, zácpa, průjem

-

únava

-

zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu

-

mírné bolesti hlavy

-

zvýšení tělesné hmotnosti

-

závratě

-

vypadávání vlasů

-

zvýšená potivost

-

vyrážka

-

bolesti kostí a kloubů, ztuhlost kloubů (artralgie nebo artritida)

-

svalové bolesti

-

zduření nebo otoky nohou, kotníků nebo jiných částí těla způsobené zadržováním tělesných tekutin

-

smutná nálada (deprese)

-

vysoká hladina cholesterolu v krvi (hypercholesterolemie)

-

obdobně jako jiné léky, které snižují hladinu estrogenů, může i Arofek působit poruchy kostí, ztenčení nebo řídnutí kostí (osteoporózu) nebo zlomeniny kostí.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to, prosím, svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. Uchovávání přípravku Arofek

Arofek nikdy neužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Nepoužitý lék vraťte do lékárny.

Arofek uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před vlhkostí.

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

6. Další informace

Další informace o přípravku Arofek získáte u držitele rozhodnutí o registraci.

Co Arofek obsahuje:

Léčivou látkou přípravu Arofek je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Dalšími složkami přípravku jsou pomocné látky:

Mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy,

kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ C), magnesium-stearát,, potahová soustava Opadry AMB OY-B-28920 bílá (polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), mastek, sójový lecithin, xanthanová klovatina).

Jak přípravek Arofek vypadá a co obsahuje balení:

Arofek 2,5 mg jsou bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety.

Tablety jsou baleny v plastové lahvičce. V zájmu zajištění ochrany léčiva před nepovolanými osobami a dětmi je šroubovací uzávěr lahvičky vybaven ochranným odtrhávacím kroužkem a mechanismem zabraňujícím jeho odšroubování. Pro otevření lahvičky je nutno postupovat dle pokynů na zobrazení:

1) uzávěr silně stlačte 2) stlačený uzávěr otočte

Velikost balení

30 potahovaných tablet

Držitel rozhodnutí o registraci:

AVEFARM, s.r.o., Praha, Česká republika

Výrobce:

Celon Pharma sp z o.o., Łomianki, Polsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 7.7.2010

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls126690/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

AROFEK 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍLéčivá látka: letrozolum, 2,5 mg v 1 potahované tabletě. Pomocné látky: monohydrát laktózy.Úplný seznam pomocných látek: viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tabletaPopis přípravku: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace -

Adjuvantní léčba postmenopauzálních žen s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.

-

Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.

-

První linie léčby pokročilého stádia hormonálně-dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen.

-

Léčba pokročilého stádia karcinomu prsu po relapsu nebo progresi onemocnění u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou, které již byly předtím léčeny antiestrogeny.

-

Neoadjuvantní léčba postmenopauzálních žen s lokalizovaným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory.

U pacientek s hormonálním receptor negativním nádorem prsu nebyla účinnost prokázána.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientkyDoporučená dávka přípravku Arofek je 2,5 mg (1 potahovaná tableta) jedenkrát denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.V adjuvantní léčbě je doporučeno podávat Arofek po dobu 5 let nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění. Pro adjuvantní léčbu jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (střední doba trvání léčby byla 25 měsíců).V prodloužené adjuvantní léčbě je k dispozici klinická zkušenost s podáváním po dobu 4 let (střední doba trvání léčby). U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba přípravkem Arofekměla pokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

Děti Nepoužívá se.

Pacientky s poruchou jaterních a/nebo ledvinových funkcí U pacientek s poškozenými ledvinovými funkcemi s clearance kreatininu > 30 ml/min není nutná úprava dávkování.U pacientek s poškozenými ledvinovými funkcemi s clearance kreatininu < 30 ml/min a u pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

4.3 Kontraindikace -

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku.

-

Premenopauza, těhotenství a laktace (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha ledvinových funkcíLetrozol (Arofek) nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu < 30 ml/min. Před podáním přípravku Arofek takovýmto pacientkám je nutno dostatečně zvážit poměr rizika ku prospěchu.

Porucha jaterních funkcí Letrozol (Arofek) byl zkoumán u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírné až střední a těžké poškození jaterních funkcí. U mužských dobrovolníků bez rakoviny s těžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas 2 – 3x oproti zdravým dobrovolníkům. V souvislosti s výše uvedeným je nutno přípravek Arofek podávat opatrně a po důkladném zvážení poměru riziko/přínos (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Vliv na kostní tkáňLetrozol (Arofek) účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby střední doba sledování 30 měsíců, resp. 49 měsíců není dostatečná pro komplexní posouzení rizika zlomenin spojených s dlouhodobým užíváním přípravku Arofek. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze, u kterých je zvýšené riziko osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Je-li to nutné, zahájí se léčba nebo profylaxe osteoporózy s důkladným monitorováním (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce V klinických studiích zaměřených na interakce bylo prokázáno, že současné podávání letrozolu (Arofek) s cimetidinem nebo warfarinem nevyvolalo klinicky významné lékové interakce.

Při zhodnocení databáze klinických studií nebyly klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými, běžně užívanými léčivými přípravky. Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu (Arofek) v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky.Letrozol inhibuje in vitro izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19. CYP2A6 nehraje při metabolizaci léčiva podstatnější úlohu. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání přípravků, do jejichž metabolismu jsou tyto izoenzymy zapojeny a jejichž terapeutické okno je úzké.

4.6 Těhotenství a kojení TěhotenstvíArofek je kontraindikován u žen před menopauzou, v těhotenství a v době kojení (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).

Ženy ve fertilním věkuU žen, u kterých je možné otěhotnění, včetně žen v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze, je nutno zvážit použití adekvátní antikoncepce, dokud se postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).

KojeníBěhem kojení je Arofek kontraindikován (viz bod 4.3 Kontraindikace).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při užívání letrozolu (Arofek) byla pozorována únava, závratě a méně často ospalost. Proto by pacientky měly být upozorněny na možnost snížení svých fyzických i psychických schopností a na nutnost dbát zvýšené opatrnosti při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky Jako lék v první nebo v druhé linii léčby pokročilého karcinomu prsu a při adjuvantní léčbě časného stádia karcinomu prsu byl letrozol obecně dobře snášen. Přibližně u jedné třetiny pacientek s metastázami léčených letrozolem, u asi 70 – 75 % pacientek s adjuvantní léčbou (skupina s letrozolem i s tamoxifenem) a přibližně u 40 % pacientek zařazených do prodloužené adjuvantní léčby (skupina s letrozolem i s placebem) se vyskytly nežádoucí účinky. Obvykle pozorované nežádoucí účinky byly převážně mírného nebo středně závažného charakteru a většinou souvisely s nedostatkem estrogenu (např. návaly horka). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly: návaly horka, artralgie, nevolnost a únava. Mnoho nežádoucích účinků může být přičítáno normálním farmakologickým souvislostem nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů a vaginální krvácení).Při prodloužené adjuvantní léčbě byly u pacientek léčených letrozolem ve srovnání s pacientkami dostávajícími placebo, bez ohledu na kauzalitu, hlášeny významně častěji následující nežádoucí účinky – návaly horka (60,3 % oproti 52,6 %), artralgie/artritida (37,9 % proti 26,8 %) a myalgie (15,8 % proti 8,9 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek ve skupině s placebem, které přešly na letrozol byl pozorován obdobný trend výskytu obecných příhod. U pacientek léčených letrozolem byla incidence osteoporózy a kostních zlomenin v kterékoliv době po randomizaci vyšší, než u pacientek dostávajících placebo (12,3 % proti 7,4 %, resp. 10,9 % oproti 7,2 %). U pacientek, které přešly na letrozol, byla nově diagnostikována osteoporóza kdykoliv po změně léčby hlášena v 3,6% případů, zatímco zlomeniny byly hlášeny u 5,1% pacientek

kdykoliv po změně léčby.Bez ohledu na příčinu byly po předchozí randomizaci při adjuvantní léčbě ve skupině s letrozolem a ve skupině s tamoxifenem zjištěny následující nežádoucí účinky: tromboembolické příhody (1,5 % vs. 3,2 %, p  0,001), angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % vs. 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % vs. 0,4 %, p = 0,006).

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny z klinických studií a z postmarketingových pozorování s letrozolem.

Tabulka 1Nežádoucí účinky jsou řazeny podle orgánových systémů a snižující se frekvence výskytu: velmi časté ≥ 10 %; časté ≥ 1 % až < 10 %; méně časté ≥ 0,1 % až < 1 %; vzácné ≥ 0,01 % až < 0,1 %; velmi vzácné < 0,01 %, včetně jednotlivých hlášených případů.

Infekce a infestace

méně časté:

infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

méně časté:

nádorová bolest (ne u adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby)

Poruchy krve a lymfatického systému

méně časté:

leukopenie

Poruchy metabolismu a výživy

časté:

anorexie, zvýšení chuti k jídlu, hypercholesterolemie

méně časté:

generalizované otoky

Psychiatrické poruchy

méně časté:

deprese

vzácné:

úzkost, včetně nervozity, podrážděnost

Poruchy nervového systému

časté:

bolesti hlavy, závratě

méně časté:

ospalost, nespavost, zhoršení paměti, porucha citlivosti, včetně parestézií, hypoestézií, změny chuti, cévní mozkové příhody

Oční poruchy

méně časté:

šedý zákal, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchy

méně časté:

palpitace, tachykardie

Cévní poruchy

méně časté:

tromboflebitida, včetně povrchové a hluboké, hypertenze, ischemické srdeční příhody

vzácné:

plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

méně časté:

dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchy

časté:

nausea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem

méně časté:

bolesti břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest

méně časté:

zvýšení jaterních enzymů

Poruchy kůže a podkožní tkáně

velmi časté:

nadměrné pocení

časté:

alopecie, vyrážka, včetně erytematózní, makulopapulární, psoriaformní a vezikulární vyrážky

méně časté:

svědění, suchost kůže, kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

velmi časté:

bolest kloubů

časté:

bolest svalů, kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí

méně časté:

artritida

Poruchy ledvin a močových cest

méně časté:

zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu

méně časté:

vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost vaginy, bolestivost prsů

Celkové poruchy a reakce v místě podání

velmi časté:

návaly horka, únava včetně astenie

méně časté:

horečka, suchost sliznic, žízeň

Vyšetření

časté:

zvýšení tělesné hmotnosti

méně časté:

úbytek tělesné hmotnosti

4.9. Předávkování Byly popsány ojedinělé případy předávkování letrozolem. Není známa specifická terapie při předávkování. Léčba předávkování je pouze symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu)ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky Předpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron (E1) a estradiol (E2). Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy. Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních. U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75 – 78 %, resp. 78 % proti normálu. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 až 78 hodin. U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 až 5,0 mg letrozolu ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75 – 95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby. Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu nebyly u pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5,0 mg nalezeny klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1,0 a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná. U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčbaV multicentrické, dvojitě slepé studii bylo randomizováno více než 8 000 postmenopauzálních žen s resekovaným časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících randomizačních variant:

Varianta 1: A. tamoxifen 5 letB. letrozol 5 let

C. tamoxifen 2 roky a dále letrozol 3 roky D. letrozol 2 roky a dále tamoxifen 3 roky

Varianta 2: A. tamoxifen 5 letB. letrozol 5 let

Data v tabulce 2 ukazují výsledky ze skupin, ve kterých byla podávána monoterapie v každé z randomizačních variant a data ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Srovnávací analýza monoterapie se sekvenčními endokrinními terapiemi bude provedena až po získání dostatečného množství údajů.

Střední doba sledování pacientek byla 26 měsíců, 76 % pacientek více než 2 roky a 16 % (1 252 pacientek) 5 let nebo déle.Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, objevení se dalšího primárního tumoru jiného, než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny. Letrozol snížil riziko rekurence o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p = 0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících a trvá po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p = 0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p = 0,044).

Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p = 0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p = 0,001) jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných podskupinách. Letrozol ve srovnání s tamoxifenem významně snižoval riziko systémového selhání o 17 % (poměr rizika 0,83 %; p = 0,02).

Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p = 0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek spozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou (p = 0,03).

U pacientek léčených letrozolem oproti pacientkám léčeným tamoxifenem bylo zjištěno méně sekundárních malignit (1,9 % vs. 2,4 %). Zejména výskyt rakoviny endometria byl nižší při užití letrozolu ve srovnání s tamoxifenem (0,2 % vs. 0,4 %).

Výsledky jsou sumarizovány v tabulkách 2 a 3. Analýza v tabulce 4 vynechává výsledky léčby ve 2 větvích s plánovanou změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. shrnuje pouze větve s monoterapií:

Tabulka 2 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT population)

Letrozol

N=4003

Tamoxifen

N=4007

Poměr rizika

(95 % CI)

P-

hodnota

1

Letrozol

N=4003

Tamoxifen

N=4007

Poměr rizika

(95 % CI)

P-

hodnota

1

Přežití bez příznaků onemocnění (primární)- příhody (definované protokolem, celkové)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Přežití bez vzdálených recidiv (metastázy) (sekundární)

184

249

0,73 (0,60; 0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární)– počet úmrtí (celkově)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Přežití bez systémových příznaků (sekundární)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Kontralaterální karcinom prsu (invazivní) (sekundární)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

CI = interval spolehlivosti,

1 Logrank test, stratifikováno náhodným výběrem a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie

Tabulka 3 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

Poměr rizika, 95% CI pro poměr rizika

P-hodnota

1

Přežití bez příznakůStav uzlin- Pozitivní - Negativní

0,71 (0,59; 0,85)0,98 (0,77; 1,25)

0,00020,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano - Ne

0,72 (0,55; 0,95)0,84 (0,71; 1,00)

0,01780,0435

Celkové přežitíStav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,81 (0,63; 1,05)0,88 (0,59; 1,30)

0,11270,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano - Ne

0,76 (0,51; 1,14)0,90 (0,71; 1,15)

0,18480,3951

Přežití bez vzdálených příznakůStav uzlin- Pozitivní - Negativní

0,67 (0,54; 0,84)0,90 (0.60; 1,34)

0,00050,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano - Ne

0,69 (0,50; 0,95)0,75 (0,60; 0,95)

0,02420,0184

CI = interval spolehlivosti1 Coxův model hladiny pravděpodobnosti

Tabulka 4

Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant

ve větvích s monoterapií (ITT populace)

Cíl

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

1

Události / n

100 / 1546

137 / 1548

PR (95% CI), p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Události / n

177 / 917

202 / 911

PR (95% CI), p

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Celkem

Události / n

277 / 2463

339 / 2459

DFS (primární, definice dle protokolu)

PR (95% CI), p

0,80 (0,68, 0,94), 0,0061

1

Události / n

80 / 1546

110 / 1548

DFS (s výjimkou sekundárních malignit)

PR (95% CI), p

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

Cíl

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

2

Události/ n

159 / 917

187 / 911

PR (95% CI), p

0,82 (0,67, 1,02), 0,0753

Celkem

Události / n

239 / 2463

297 / 2459

PR (95% CI), p

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

1

Události / n

57 / 1546

72 / 1548

PR (95% CI), p

0,79 (0,56, 1,12), 0,1913

2

Události / n

98 / 917

124 / 911

PR (95% CI), p

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Celkem

Události / n

155 / 2463

196 / 2459

DFS bez vzdálených metastáz (sekundární)

PR (95% CI), p

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Celkové přežití (sekundární)

1

Události / n

41 / 1546

48 / 1548

PR (95% CI), p

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Události / n

98 / 917

116 / 911

PR (95% CI), p

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Celkem

Události / n

139 / 2463

164 / 2459

PR (95% CI), p

0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

p – udaná hodnota je založena na logrank testu, stratifikováno adjuvantní chemoterapií pro každou randomizační variantu a randomizační variantou a adjuvantní chemoterpaií pro celkovou analýzuPR – poměr rizika

Střední doba léčby byla 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Střední doba dalšího sledování pro letrozol i tamoxifen byla 30 měsíců.

Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % ve skupině s letrozolem ve srovnání s 73 % u pacientek ve skupině s tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u letrozolu byly návaly, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % vs. 13 %). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % vs. 1,2 %). Celkový počet kardivaskulárních / cerebrovaskulárních nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci byl podobný pro pacientky v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z těchto účinků byly trombembolické příhody hlášeny významně méně často u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) (p  0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem na rozdíl od 1,1 % ve větvi s tamoxifenem.

Prodloužená adjuvantní léčbaV multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo.

Primární analýza provedená při mediánu doby sledování 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno až po dobu 38 měsíců) potvrdila, že přípravek s letrozolem snižuje riziko rekurence onemocnění o 42 % ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p = 0,00003). Statisticky významný přínos v parametru DFS (disease free survival - přežití bez projevu onemocnění) byl pozorován ve prospěch letrozolu bez ohledu na stav uzlin – negativní stav uzlin: poměr rizika 0,48; p = 0,002; pozitivní stav uzlin: poměr rizika 0,61; p = 0,002.Sekundárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo vyhodnocení celkového přežití (overall survival, OS). Celkem bylo zaznamenáno 113 úmrtí ( 51 letrozol, 62 placebo). Z hlediska parametru OS nebyl potvrzen významný rozdíl mezi léčbami (poměr rizika 0,82; p = 0,29).

Aktualizovaná analýza byla provedena při mediánu doby sledování 49 měsíců. Ve skupině s letrozolem dokončilo 5 let sledování nejméně 30% pacientek a 59% pacientek dokončilo minimálně 4 roky sledování. Po odslepení studie si 56% pacientek ze skupiny s placebem zvolilo možnost přejít na letrozol (tj. pozdní prodloužená adjuvantní populace).V této analýze přežití bez příznaků (DSF) letrozol ve srovnání s placebem významně snižoval riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,68; 95% CI 0,55,0,83; p=0,0001). Letrozol také ve srovnání s placebem významně snižoval pravděpodobnost nového invazivního kontralaterálního karcinomu (poměr pravděpodobnosti 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Mezi přežitím bez vzdálených příznaků onemocnění a celkovým přežitím nebyl statisticky významný rozdíl.

V klinické interpretaci této aktualizované analýzy bylo nutno vzít v úvahu, že více než polovina pacientek ze skupiny s placebem přešla na přípravek s letrozolem. Proto byly provedeny analýzy pro vyhodnocení vlivu této změny léčby. V jedné výzkumné analýze srovnávající letrozol s placebem do okamžiku změny léčby snižoval letrozol riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,55; 95% CI 0,45, 0,68).Po odslepení pacientky, které přešly z placeba na letrozol, zůstaly bez adjuvantního tamoxifenu v průměru 31 měsíců (rozpětí 14 až 79 měsíců). Byly provedeny rozdílné analýzy ve skupině s placebem, které zohledňovaly přechod na letrozol. Při zohlednění různé dobyzměny léčby po ukončení předchozí léčby tamoxifenem a známých omezení nerandomizovaného srovnání výsledky naznačují konzistentní snížení rizika rekurence karcinomu prsu u pacientek, které přešly na letrozol (poměr rizika 0,31; 95% CI 0,20, 0,49).

Aktualizované výsledky (průměrná doba léčby 40 měsíců) ze skupiny pacientek, u kterých byla sledována kostní denzita (zahrnuto 226 pacientek), ukazují, že po 2 letech u pacientek, které dostávaly letrozol, došlo ve srovnání s placebem k větším změnám BMD v kyčli (střední hodnota poklesu kyčelního BMD byla 3,8 % proti 2 % u placeba (p = 0,12, upraveno pro použití bisfosfonátů, p = 0,018). Pacientky užívající letrozol měly kdykoliv během léčby vyšší snížení BMD v oblasti lumbální páteře (avšak statisticky nevýznamné) .

Současné podávání vápníku a vitaminu D bylo ve skupině BMD povinné.

Aktualizované výsledky (medián doby léčby přibližně 50 měsíců) z lipidové substudie (347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakcimezi skupinou pacientek léčených letrozolem a pacientkami s placebem kdykoliv během léčby. Podle aktualizované analýzy základní studie do změny léčby byla incidence kardiovaskulárních nežádoucích účinků 11,1 % u pacientek léčených letrozolem oproti 8,6 % u pacientek ve větvi s placebem. Tyto účinky zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9%); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8%), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7%, placebo 1,2%),

tromboembolické příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).

U všeobecných fyzikálních a mentálních parametrů nebyly pozorovány významné rozdíly, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly při léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u fyzikálních funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vasomotorických položek. Ačkoli tyto rozdíly byly statisticky signifikantní, nebyly shledány jako klinicky významné.

První linie léčbyByla provedena dvojitě slepá kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby pokročilého karcinomu prsu u žen v klimakteriu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu oproti tamoxifenu na dobu do progrese nádoru (primární endpoint) a i objektivně lepší celková odpověď, klinický prospěch a prodloužení doby remise (do selhání léčby).

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5:

Tabulka 5

Výsledky při průměrné době sledování 32 měsíců

Proměnné

Statistika

Letrozol

n=453

Tamoxifen

n=454

Interval do progrese

Medián

9,4 měsíce

6,0 měsíců

(95% CI pro medián)

(8,9; 11,6 měsíců)

(5,4; 6,3 měsíců)

Poměr rizika (HR)

0,78

(95% CI pro HR)

(0.,2; 0,83)

P

<0.0001

Stupeň objektivní odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% CI pro stupeň)

(28, 36%)

(17, 25%)

Poměr

pravděpodobnosti

1,78

(95% CI pro poměr

pravděpodobnosti)

(1,32; 2,40)

P

0.0002

Celkový poměr klinického prospěchu

CR+PR+NC≥24 týdnů

226 (50%)

173 (38%)

Poměr

pravděpodobnosti

1.62

(95% CI pro poměr

pravděpodobnosti)

(1,24; 2,11)

P

0.0004

Čas do selhání léčby

Medián

9,1 měsíce

5,7 měsíce

(95% CI pro medián)

(8,6; 9,7 měsíce)

(3,7; 6,1 měsíce)

Hazardní poměr

0,73

(95% CI pro HR)

(0,64; 0,84)

P

<0.0001

Doba do progrese nemoci i objektivní odpověď (účinnost) byly významně delší/vyšší pro letrozol než pro tamoxifen u nádorů jak s neznámým stavem receptorů, tak i s pozitivním stavem receptorů. Podobně také doba do progrese byla významně delší a stupeň odpovědi významně vyšší u letrozolu bez ohledu na fakt, zda byla přidána podpůrná antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo nemoci. Střední doba do progrese byla téměř 2x delší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl významně vyšší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50 % oproti 34 % letrozol a tamoxifen) i u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol vs 17 % tamoxifenu).

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převedení bylo ukončeno za 36 měsíců. Průměrná doba do převedení (letrozol na tamoxifen) byla 17 měsíců a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byla střední doba přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, nevýznamné). Lepší přežívání bylo spojeno s letrozolem do minimálně 24 měsíců. Poměr přežívání ve 24 měsících byl u skupiny léčené letrozolem 64 % proti 58 % u skupiny léčené tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku u letrozolu na celkové přežití může být vysvětleno zkříženým uspořádáním studie.

Celkové trvání endokrinní léčby (do chemoterapie) bylo signifikantně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíce, 95 % CI 15 ž 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíce, 95 % CI 8 až 12 měsíců) (logrank p = 0,0047).

Druhá linie léčby:Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol acetátem a aminoglutethimidem u žen v klimakteriu s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Interval do progrese nebyl mezi letrozolem 2,5 mg a megestrolacetátem (p = 0,07) významně odlišný. Statisticky významné rozdíly favorizovaly letrozol v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrolacetátem na celkovou míru (stupeň) odpovědi (24 % vs 16 %, p = 0,04) a intervalu do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné (p = 0,2).

V další klinické studii nebyl poměr odpovědí na léčbu statisticky signifikantně odlišný mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doba do progrese (p = 0,008), doba do selhání léčby (p = 0,003) a celková doba přežití (p = 0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax : 1 hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez

ohledu na dobu jídla.

Distribuce: Letrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezeno v

plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismus a vylučování: Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C zdravým ženám v

postmenopauze bylo 88 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 48 hodin. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7-krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Zvláštní populaceU 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinových funkcí (24 hod. clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí. Průměrná hodnota AUC byla u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých jedinců, byť stále ještě byla v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém užití u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými. Hodnota AUC a biologický poločas byly zvýšeny o 95 %, případně o 187 %. Proto by měl být letrozol u těchto pacientek podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika oproti prospěchu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková, systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl nalezen u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů

se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Studie chronické toxicity (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

V in vivo ani v in vitro studiích nebyla zjištěna mutagenicita ani genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů se neprokázal výskyt nádorů majících souvislost s podáváním letrozolu u samců potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Perorální podávání letrozolu vedlo k lehkému zvýšení incidence fetálních malformací u březích potkaních samic, kterým byl podáván letrozol, nicméně nebylo možno rozhodnout, zda-li je to přímý důsledek podávání letrozolu, nebo nepřímý důsledek inhibice estrogenní biosyntézy (viz doporučení v bodech 4.3 Kontraindikace a 4.6 Těhotenství a kojení).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ C), magnesium-stearát, potahová soustava Opadry AMB OY-B-28920 bílá (polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), mastek, sójový lecithin, xanthanová klovatina).

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti 2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost baleníHDPE lahvička, PP bezpečnostní šroubovací uzávěr obsahující vysoušedlo, krabička.

Velikost balení: jedna lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet.

6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)V zájmu zajištění ochrany léčivého přípravku před nepovolanými osobami a dětmi je šroubovací uzávěr lahvičky vybaven ochranným odtrhávacím kroužkem a mechanismem zabraňujícím jeho odšroubování. Pro otevření lahvičky je nutno postupovat dle pokynů na zobrazení:

1) uzávěr silně stlačte

2) stlačený uzávěr otočte

Nespotřebované léčivo je nutno odevzdat k likvidaci v lékárně.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI AVEFARM, s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/698/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17.12. 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU7.7.2010

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AROFEK 2,5 mg potahované tablety

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Arofek obsahuje monohydrát laktózy. Ostatní pomocné látky viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu.

10.

ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ

PRO

LIKVIDACI

NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

2

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Avefarm, s.r.o., Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Registrační číslo: 44/698/08-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Arofek

3

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ETIKETA NA PLASTOVÉ LAHVIČCE

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AROFEK 2,5 mg potahované tablety

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Arofek obsahuje monohydrát laktózy. Ostatní pomocné látky viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu.

10.

ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ

PRO

LIKVIDACI

NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

4

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Avefarm, s.r.o., Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Registrační číslo: 44/698/08-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.