Příloha č. 2 ke sdělení sp.zn.sukls99117/2012 a sukls99130/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ARICEPT OROTAB 5 mg

ARICEPT OROTAB 10 mg

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 5 mg, resp. 10 mg, což odpovídá donepezilum 4,56

resp. 9,12 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tablety dispergovatelné v ústech.

5 mg: Bílá tableta s vyraženým „5“ na straně jedné a „ARICEPT“ na straně druhé

10 mg: Žlutá tableta s vyraženým „10“ na straně jedné a „ARICEPT“ na straně druhé

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek ARICEPT OROTAB je indikován k symptomatické léčbě mírné až středně těžké formy

Alzheimerovy choroby.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí/Starší osoby:

Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (dávkování 1x denně). Přípravek ARICEPT OROTAB se užívá

perorálně, večer, těsně před spaním. Tablety se pokládají na jazyk a před spolknutím se nechají

rozpustit, je možné je poté zapít vodou. Dávku 5 mg/den je nutno zachovat minimálně po dobu

jednoho měsíce, aby bylo možno zhodnotit časnou klinickou odpověď na léčbu, a aby koncentrace

donepezil-hydrochloridu dosáhly ustáleného stavu. Po klinickém zhodnocení účinku léčby dávkou

5 mg/den za období prvního měsíce lze dávku přípravku ARICEPT OROTAB zvýšit na 10 mg/den

(dávkování 1x denně). Maximální denní doporučená dávka je 10 mg. Dávky vyšší než 10 mg/den

nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Léčba by měla být zahájena a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou

Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být stanovena na podkladě přijatých doporučení (např.

DSM IV, ICD 10). Léčba by měla být zahájena jen u těch nemocných, kteří mají možnost využít

pečovatele (např. rodinného příslušníka), jenž může pravidelně kontrolovat užití léku nemocným.

Udržovací léčba by měla trvat tak dlouho, dokud je prokazatelný terapeutický účinek. Proto by

terapeutický účinek donepezilu měl být pravidelně hodnocen. V době, kdy již nelze pozorovat žádný

pozitivní účinek léčby, je vhodné zvážit vysazení léku. Individuální odpověď nemocného na donepezil

nelze předvídat.

Po přerušení léčby lze pozorovat postupné mizení příznivých účinků léčby přípravkem ARICEPT

OROTAB.

Poruchy funkce ledvin a jater:

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno měnit dávkovací režim, protože tyto poruchy nemají

na clearance donepezil-hydrochloridu vliv.

Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater (viz

bod 5.2), je vhodné postupně zvyšovat dávku v závislosti na individuální toleranci pacienta. O léčbě

pacientů se závažným poškozením jater nejsou žádné údaje.

Děti:

Podávání přípravku ARICEPT OROTAB dětem se nedoporučuje.

4.3

Kontraindikace

Přípravek ARICEPT je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na donepezil-

hydrochlorid, deriváty piperidinu nebo jakékoli jiné pomocné látky obsažené v přípravku.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití přípravku ARICEPT u nemocných se závažnou Alzheimerovou demencí, s jinými typy

demencí nebo jinými typy zhoršení paměti (jako např. zhoršení kognitivních funkcí ve stáří) nebylo

zkoumáno.

Anestézie: Přípravek ARICEPT, jakožto inhibitor cholinesterázy, může během anestézie prohloubit

svalovou relaxaci navozenou podáním sukcinylcholinu.

Kardiovaskulární onemocnění: Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít inhibitory

cholinesterázy vagotonický účinek na srdeční frekvenci (např. bradykardie). Možnost tohoto účinku je

obzvláště důležitá u pacientů se „sick sinus syndromem“ nebo jinými formami poruch

supraventrikulárního vedení, jako je sinoatriální nebo atrioventrikulární blok.

Vyskytly se také případy křečí a synkop. Při vyšetřování podobných nemocných je třeba zvážit i

možnost srdečního bloku nebo dlouhých sinusových pauz .

Gastrointestinální potíže: Je nutno pozorně sledovat pacienty se zvýšeným rizikem tvorby vředů,

např. osoby s vředovou chorobou v anamnéze nebo osoby, které se v současnosti léčí nesteroidními

antirevmatiky, aby se včas zjistily případné příznaky. Ve srovnání s placebem však během klinických

studií s přípravkem ARICEPT nebylo prokázáno žádné zvýšení tvorby peptických vředů nebo případů

gastrointestinálního krvácení.

Urogenitální systém: Cholinomimetika mohou způsobit obstrukci výtokové části močového měchýře,

i když tento účinek nebyl při klinických studiích s přípravkem ARICEPT pozorován.

Neurologické stavy: Záchvaty: Soudí se, že cholinomimetika mohou do jisté míry vyvolávat

generalizované křeče. Záchvaty však mohou rovněž být jedním z projevů Alzheimerovy choroby.

Cholinomimetika mohou způsobovat exacerbaci nebo vznik extrapyramidových příznaků.

Plicní onemocnění: Vzhledem ke svému cholinomimetickému účinku je nutno inhibitory

cholinesterázy předepisovat opatrně pacientům s astmatem nebo s obstrukční plicní chorobou v

anamnéze.

Přípravek ARICEPT by se neměl současně podávat s jinými inhibitory acetylcholinesterázy, popř. s

agonisty nebo antagonisty cholinergního systému.

Závažné poškození jater: O léčbě pacientů se závažným poškozením jater nejsou žádné údaje.

Mortalita v klinických studiích vaskulární demence

Proběhly 3 šestiměsíční klinické studie s pacienty splňujícími kritéria NINDS-AIREN pro

předpokládanou nebo možnou vaskulární demenci (VaD). NINDS-AIREN kritéria byla sestavena pro

umožnění identifikace pacientů, jejichž demence se jeví jako výlučně vaskulárního původu, a pro

vyloučení pacientů s Alzheimerovou chorobou. V první studii byla mortalita 2/198 (1%) ve skupině

s donepezil-hydrochloridem 5 mg, 5/206 (2,4%) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 10 mg a

7/199 (3,5%) na placebu. Ve druhé studii byla mortalita 4/208 (1,9%) ve skupině s donepezil-

hydrochloridem 5 mg, 3/215 (1,4%) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 10 mg a 1/193 (0,5%) na

placebu. Ve třetí studii byla mortalita 11/648 (1,7%) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 5 mg a

0/326 (0%) na placebu. Míra úmrtnosti těchto 3 studií vaskulární demence byla v kombinované

donepezil-hydrochlorid skupině numericky vyšší (1,7%) než ve skupině s placebem (1,1%), tento

rozdíl ovšem není statisticky významný. Většina úmrtí u pacientů užívajících buď donepezil-

hydrochlorid nebo placebo byla zřejmě v důsledku nejrůznějších vaskulárních příčin, které lze u této

starší populace pacientů s onemocněním vaskulární demence očekávat. Analýza všech závažných

nefatálních i fatálních vaskulárních příhod neprokázala rozdíl ve výskytu ve skupině s donepezil-

hydrochloridem nebo placebem.

V souhrnu studií Alzheimerovy choroby (n=4146) a v souhrnu studií Alzheimerovy choroby a dalších

studií demence, včetně studií vaskulární demence (n=6888), překonala numericky míra úmrtnosti ve

skupině s placebem míru úmrtnosti ve skupině s donepezil-hydrochloridem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Donepezil-hydrochlorid ani žádný z jeho metabolitů neinhibuje u lidí metabolizmus warfarinu,

teofylinu, cimetidinu nebo digoxinu. Stejně tak metabolizmus donepezilu není ovlivněn současným

podáním digoxinu nebo cimetidinu. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že na metabolizmu

donepezilu se účastní cytochrom P 450- izoenzym 3A4 a do malé míry i 2D6. Lékové interakční

studie in vitro ukázaly, že ketokonazol a chinidin, inhibitory CYP3A4 a 2D6, inhibují metabolizmus

donepezilu. Proto tyto i jiné CYP3A4 inhibitory, jako např. itrakonazol nebo erythromycin, a také

CYP2D6 inhibitory, jako je fluoxetin, mohou inhibovat metabolizmus donepezilu. Ve studii se

zdravými dobrovolníky zvýšil ketokonazol střední koncentraci donepezilu o 30%. Enzymoví

induktoři, jako je rifampicin, fenytoin, karbamazepin nebo alkohol mohou snížit hladiny donepezilu.

Protože rozsah inhibičního nebo indukčního účinku není znám, měly by být tyto lékové kombinace

používány s opatrností. Donepezil-hydrochlorid má schopnost interferovat s léky s anticholinergní

aktivitou. Existuje také možnost současného synergního účinku při současné léčbě s léky typu

sukcinylcholinu, jinými látkami blokujícími neuromuskulární přenos, cholinergními agonisty nebo

betablokátory, které mají vliv na kardiální vedení vzruchu.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství:

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití donepezilu v těhotenství. Studie se zvířaty neprokázaly

teratogenní účinek, ale prokázaly peri- a postnatální toxicitu (viz bod 5.3 Předklinické údaje).

Potenciální riziko pro člověka není známo. Pokud to není nezbytné, neměl by být přípravek ARICEPT

v těhotenství užíván.

Kojení:

Donepezil se vylučuje do mléka potkanů. Není známo, zda se donepezil-hydrochlorid vylučuje do

mateřského mléka a nebyly ani provedeny žádné studie u kojících žen. Proto by ženy užívající

donepezil neměly kojit.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Donepezil má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Demence může zhoršovat schopnost řídit motorová vozidla nebo ovlivňovat schopnost obsluhy strojů.

Donepezil může navíc způsobovat únavu, závratě či svalové křeče, především na začátku léčby nebo

při zvýšení dávky. Ošetřující lékař musí u pacientů užívajících donepezil pravidelně vyhodnocovat

schopnost řídit a obsluhovat složitá zařízení.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem, nauzea, bolest hlavy, svalové křeče, únava, zvracení a

nespavost.

Nežádoucí účinky hlášené ve více případech jsou vyjmenovány v tabulce, jsou tříděné podle

orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté ≥ 1/100, <

1/10), méně časté (≥ 1/1000, < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000, <1/1,000); velmi vzácné (< 1/10 000) a

neznámé (není možné z dostupných dat určit).

Třídy orgánových

systémů

Velmi časté Časté

Méně časté

Vzácné

Infekce a zamoření

Nachlazení

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Halucinace**,

neklid**,

agresivní

chování**

neobvyklé sny

a noční můry**

Poruchy nervového

systému

Synkopa*,

závratě,

nespavost

Záchvaty*

Extrapyramidové

symptomy

Srdeční poruchy

Bradykardie

Sino-atriální blok,

atrioventrikulární

blok

Gastrointestinální

poruchy

Průjem,

nauzea

Zvracení,

břišní

dyskomfort

Gastrointestinální

krvácení,

žaludeční a

duodenální vředy

Poruchy jater a

žlučových cest

Jaterní dysfunkce

včetně

hepatitidy***

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Vyrážka,

pruritus

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Svalové křeče

Poruchy ledvin a

močových cest

Močová

inkontinence

Celkové poruchy a

reakce v místě aplikace

Bolest hlavy

Únava,

bolest

Vyšetření

Mírné zvýšení

koncentrace

svalové

kreatinkinázy v

séru

Poranění a otravy

Úraz

*Při vyšetřování pacientů s podezřením na synkopu nebo záchvat je třeba vzít v úvahu srdeční blok

nebo dlouhé sinusové pauzy (viz bod 4.4).

**Po hlášení halucinací, neobvyklých snů, nočních můr, agitací a agresivního chování bylo

přistoupeno k snížení dávky nebo byla léčba ukončena.

***V případě nevysvětlitelné jaterní dysfunkce je třeba zvážit vysazení přípravku ARICEPT.

4.9

Předávkování

Odhadnutá střední letální dávka donepezil-hydrochloridu po podání jedné perorální dávky je

45 mg/kg u myší a 32 mg/kg u potkanů, což je přibližně 225krát resp. 160krát více než maximální

doporučená dávka 10 mg/den u člověka. U zvířat byly pozorovány známky cholinergní stimulace v

závislosti na dávce. Patřily k nim redukce spontánních pohybů, poloha vleže na břiše, potácivá chůze,

slzení, klonické záškuby, deprese dechu, slinění, mióza, fascikulace a snížená teplota povrchu těla.

Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit až v cholinergní krizi, k jejímž charakteristickým

projevům patří těžká nauzea, zvracení, slinění, pocení, bradykardie, hypotenze, dechová deprese,

kolaps a křeče. Může se objevit zvýšená svalová slabost, která v případě postižení dýchacího svalstva

může vést až k smrti.

Jako v každém případě předávkování je nutno přijmout obecná podpůrná opatření. Při předávkování

přípravkem ARICEPT lze jako antidotum použít terciární anticholinergika jako je atropin. Lze

doporučit intravenózní aplikaci atropin-sulfátu titrovanou podle účinku: počáteční dávka 1,0 až

2,0 mg i.v. s následnou úpravou dávky podle klinické odpovědi. Při podávání jiných cholinomimetik

současně s kvartérními anticholinergiky, jako např. glykopyrolátem, byly popsány atypické reakce

krevního tlaku a srdeční frekvence. Není známo, zda lze donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho

metabolity odstranit dialýzou (hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva proti demenci, anticholinesterázy, ATC kód N06DA02

Donepezil-hydrochlorid je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, převládající

cholinesterázy v mozku. Donepezil-hydrochlorid je více než tisíckrát účinnějším inhibitorem tohoto

enzymu než butyrylcholinesterázy, enzymu vyskytujícímu se hlavně mimo centrální nervový systém.

Alzheimerova choroba

U pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří se zúčastnili klinických studií, způsobilo podávání dávek

5 mg nebo 10 mg přípravku ARICEPT jednou denně ustálenou inhibici aktivity acetylcholinesterázy

(měřeno v membránách erytrocytů) o 63,6% a 77,3%; tyto hodnoty byly naměřeny po podání dávky.

Bylo zjištěno, že inhibice acetylcholinesterázy (AChE) v červených krvinkách donepezil-

hydrochloridem koreluje se změnami v ADAS-cog, což je citlivá stupnice používaná k hodnocení

paměti. Schopnost donepezil-hydrochloridu ovlivnit základní neuropatologické změny nebyla

sledována. Nelze tedy říci, že by přípravek ARICEPT měl nějaký vliv na postup základní choroby.

Účinnost léčby Alzheimerovy choroby přípravkem ARICEPT byla sledována ve 4 studiích

konrolovaných placebem - 2 šestiměsíčních a 2 ročních.

Po ukončení 6-měsíční klinické studie byla zhodnocena účinnost léčby přípravkem ARICEPT za

použití 3 kriterií: ADAS-cog (měřítko kognitivních funkcí), Měřítko globálních funkcí - CIBIC (the

Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) a Vyhodnocení denních aktivit

- ADLSCD (the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia rating Scale - měřítko

posuzující společenské vztahy, domov, koníčky a péči o sebe sama).

Nemocní, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako respondéři.

Schopnost reagovat = • zlepšení ADAS-cog nejméně o 4 body

•

žádné zhoršení v globálních funkcích “CIBIC+”

•

žádné zhoršení v denních aktivitách„ADLSCD“

% schopnosti reagovat

Nemocní

Počet vyhodnotitelných nemocných

n = 365

n = 352

Skupina placeba

10 %

10 %

Skupina léčená

přípravkem ARICEPT

5 mg

18 %*

18 %*

Skupina léčená

přípravkem ARICEPT

10 mg

21 %*

22 %**

* p<0.05

** p<0.01

Přípravek ARICEPT způsobil statisticky významné, na dávce závislé zvýšení procenta nemocných,

kteří byli vyhodnoceni jako respondéři na léčbu.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: maximálních plazmatických hladin je dosaženo přibližně za 3-4 hodiny po perorálním

podání. Plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou se zvyšují v závislosti na dávce. Biologický

poločas je přibližně 70 hodin, takže podání několika denních dávek má za následek postupné dosažení

ustáleného stavu. Přibližný ustálený stav plazmatické koncentrace je dosažen do 3 týdnů od zahájení

terapie. Jakmile se dosáhne ustáleného stavu, vykazují plazmatické koncentrace donepezil-

hydrochloridu a s tím související farmakodynamická aktivita v průběhu dne malou variabilitu.

Jídlo nemělo na vstřebávání donepezil-hydrochloridu žádný vliv.

Distribuce: Přibližně 95% donepezil-hydrochloridu se u člověka váže na plazmatické bílkoviny.

Vazba aktivního metabolitu 6-0-desmethyldonepezilu na plazmatické bílkoviny není známa.

Distribuce donepezil-hydrochloridu do různých tkání těla nebyla dosud podrobně studována. Přesto

při bilanční studii, která byla provedena u zdravých dobrovolníků (mužů) nebylo 240 hodin po

aplikaci jednorázové dávky 5 mg 14C značeného donepezil-hydrochloridu, zachyceno přibližně 28%

radiofarmaka. To znamená, že donepezil-hydrochlorid anebo jeho metabolity mohou zůstávat v

organismu déle než 10 dní.

Metabolismus/vylučování: Donepezil-hydrochlorid je vylučován močí jak v nezměněném stavu, tak

metabolizovaný systémem cytochromu P450 na různé metabolity, z nichž ne všechny byly dosud

identifikovány. Po podání jedné dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu značeného 14C byla plazmatická

radioaktivita, vyjádřená jako procento podané dávky, přítomna hlavně ve formě nezměněného

donepezil-hydrochloridu (30%), 6-0-desmethyl donepezilu (11% - jediný metabolit vykazující aktivitu

podobnou účinku donepezil-hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxidu (9%), 5-0-desmethyl-donepezilu

(7%) a glukuronidového konjugátu 5-0-desmethyl donepezilu (3%). Přibližně 57% celkové podané

radioaktivity bylo zjištěno v moči (17% jako nezměněný donepezil) a 14,5% ve stolici, což naznačuje,

že hlavními cestami vylučování jsou biotransformace a vylučování močí. Nejsou k dispozici žádné

průkazy naznačující enterohepatální recirkulaci donepezil-hydrochloridu anebo kteréhokoli z jeho

metabolitů.

Plazmatické koncentrace donepezilu klesají s poločasem přibližně 70 hodin.

Pohlaví, rasa a kuřáctví neměly na plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu žádný klinicky

významný vliv. Farmakokinetika nebyla formálně studována u zdravých starších jedinců, osob

postižených Alzheimerovou nemocí nebo pacientů s vaskulární demencí. Přesto střední plazmatické

hladiny u nemocných jsou téměř shodné s plazmatickými hladinami mladých zdravých dobrovolníků.

U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater byly zjištěny vyšší ustálené plazmatické

koncentrace donepezilu; průměrná AUC o 48% a průměrný Cmax o 39% (viz bod 4.2).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rozsáhlé zkoušení u pokusných zvířat prokázalo, že tato látka nemá prakticky žádné jiné účinky než

předpokládané farmakologické účinky plynoucí ze skutečnosti, že se jedná o cholinergní stimulátor

(viz bod 4.9).

Donepezil nepůsobil mutagenně v roztocích bakteriálních nebo savčích buněk. Určité klastogenní

účinky byly pozorovány in vitro při koncentracích evidentně toxických pro buňky a převyšujících více

než 3 000násobek plazmatické koncentrace v ustáleném stavu. In vivo nebyly pozorovány žádné

klastogenní nebo genotoxické účinky na mikronukleus myší. V dlouhodobých studiích karcinogenity

u potkanů nebo myší nebylo prokázáno onkogenní působení.

Donepezil-hydrochlorid neměl žádný vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u potkanů ani

králíků, ale měl lehký vliv na počet mrtvě narozených plodů a přežití mláďat, pokud byl podáván

březím potkanům v dávce 50krát vyšší než je lidská dávka (viz bod 4.6).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Složení granulátu:

Mannitol, koloidní bezvodý oxid křemičitý, karagenan

Tableta:

Mannitol, polyvinylalkohol, žlutý oxid železitý (pouze Aricept OROTAB 10 mg).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Jednodávkový PVC/PVdC/PE/PVdC/PVC/Al nebo PVC/PE/PVdC/Al blistr

Velikost balení: 7, 28, 30, 56, 60, 98 a 120 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer spol. s r.o.

Praha

Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

ARICEPT OROTAB 5 mg: 06/163/09-C

ARICEPT OROTAB 10 mg: 06/164/09-C

9.

DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18.2.2009

10.

DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

24.4.2012