1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls64879/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok

Acidum zoledronicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude podán tento lék, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Co naleznete v této příbalové informaci 1.

Co je Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml a k čemu se používá

2.

Dříve než vám bude Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml podán

3.

Jak se Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml a k čemu se používá

Léčivou látkou obsaženou v Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml je kyselina zoledronová, která patří do skupiny látek nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledronová působí tak, že se sama naváže v kostech a zpomaluje rychlost přeměny kostí. Používá se:

K prevenci kostních komplikací, například zlomenin u dospělých pacientů s kostními metastázami (rozsev nádoru z původního místa do kosti).

Ke snížení množství kalcia v krvi u dospělých pacientů s příliš vysokou hladinou kalcia vyvolanou nádorovým onemocněním. Nádory mohou zrychlit normální přeměnu kostí takovým způsobem, že je uvolňování kalcia z kostí zvýšeno. Tento stav je známý jako hyperkalcemie vyvolaná nádorem (TIH).

2.

Dříve než vám bude Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml podán

Pečlivě dodržujte všechny instrukce, které Vám dal Váš lékař. Lékař před zahájením léčby Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml provede vyšetření krve a bude v pravidelných intervalech kontrolovat Vaši odpověď na léčbu. Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml vám nesmí být podána: -

jestliže kojíte.

-

jestliže jste alergický(á) na kyselinu zoledronovou, jiné bisfosfonáty (skupina látek, do které Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml patří) nebo na kteroukoli další složku tohoto léku.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou: -

Jestliže trpíte nebo jste trpěl(a) onemocněním ledvin

-

Jestliže trpíte nebo jste trpěl(a) bolestí, otokem nebo znecitlivěním čelisti, a pocitem ztěžknutí čelisti nebo uvolněním zubů

2

-

Jestliže proděláváte ošetření zubů nebo máte podstoupit zubní chirurgický výkon, řekněte svému lékaři, že používáte Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml

Další léčivé přípravky a Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je zvlášť důležité, abyste svému lékaři sdělil(a), zda užíváte: -

Aminoglykosidy (druh léků používaných k léčbě závažných infekcí), protože kombinace těchto léků s bisfosfonáty může být příčinou přílišného snížení hladiny kalcia v krvi.

-

Thalidomid (lék užívaný k léčbě určitých typů rakoviny krve postihující kost) nebo jiné léky, které mohou poškodit ledviny.

-

Jiné léky s obsahem kyseliny zoledronové nebo jiných bifosfonátů, protože kombinované účinky těchto látek užívaných současně se Apo-Zolendronic acid 4 mg/5 ml nejsou známy.

Pacienti ve věku 65 let a starší Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml může být podávána lidem ve věku 65 let a starším. Nejsou žádné důkazy, které by doporučovaly jakákoli zvláštní opatření. Děti a dospívající Podávání Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml dospívajícím a dětem do 18 let se nedoporučuje. Těhotenství a kojení Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml Vám nemá být podána, jestliže jste těhotná. Informujte svého lékaře o tom, že jste nebo si myslíte, že můžete být těhotná. Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml Vám nesmí být podána, jestliže kojíte. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Ve velmi vzácných případech byla s použitím kyseliny zoledronové hlášena otupělost a ospalost. Měl(a) byste být proto opatrný(á), když řídíte nebo obsluhujete stroje, anebo vykonáváte jiné činnosti vyžadující plnou pozornost. Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml obsahuje dihydrátu natrium-citrátu Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 5 ml koncentrátu, tj. je v podstatě „bez obsahu sodíku“. 3.

Jak se Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml používá

-

Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml musí být podávána zdravotnickými pracovníky vyškolenými v podávání bisfosfonátů intravenozně, tj. nitrožilně.

-

Lékař Vám doporučí vypít dostatečné množství vody před každou léčbou tak, aby bylo zabráněno dehydrataci.

-

Pečlivě dodržujte všechny další instrukce, které Vám dal Váš lékař, zdravotní sestra nebo lékárník.

Jaká dávka přípravku Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml se podává -

Obvyklá jednotlivá dávka je 4 mg.

-

Jestliže trpíte onemocněním ledvin, lékař Vám, podle závažnosti onemocnění ledvin, naordinuje nižší dávku.

3

Jak často se Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml podává -

Pokud jste léčen za účelem prevence kostních komplikací způsobených metastázami v kostech, bude Vám podávána jedna infuze Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml každé tři až čtyři týdny.

-

Pokud jste léčen za účelem snížení množství kalcia v krvi, bude Vám zpravidla podána jedna infuze Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml.

Jak se Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml podává -

Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml se podává formou kapací nitrožilní infuze, která musí trvat nejméně 15 minut a má být podávána jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

Pacientům, jejichž krevní hladiny vápníku nejsou dost vysoké, budou navíc předepsány denní doplňkové dávky kalcia a vitaminu D. Jestliže Vám bylo podáno více Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml, než je doporučeno Pokud Vám byly podány vyšší dávky, než jsou doporučované, musíte být pečlivě sledován(a) Vaším lékařem. Důvodem jsou možné změny v hladinách sérových elektrolytů (např. abnormální hladiny vápníku, fosforu a hořčíku) a/nebo poruchy funkce ledvin, včetně těžkého poškození ledvin. Jestliže se hodnoty vápníku příliš sníží, může být vápník doplněn v infuzi. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejčastější nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a po krátké době pravděpodobně vymizí. Nežádoucí účinky se mohou vyskytovat v určitých četnostech, které jsou definované následovně: -

Velmi časté: postihují více než 1 pacienta z 10

-

Časté: postihují 1 až 10 pacientů ze 100

-

Méně časté: postihují 1 až 10 pacientů z 1000

-

Vzácné: postihují 1 až 10 pacientů z 10000

-

Velmi vzácné: postihují méně než 1 pacienta z 10000

-

Není známo: četnost z dostupných údajů nelze určit.

Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u Vás projeví následující vážné nežádoucí účinky: Časté: -

Vážné poškození ledvin (zjistí Váš lékař určitými specifickými krevními testy).

-

Nízká hladina vápníku v krvi.

Méně časté: -

Bolest v ústech, bolest zubů a/nebo čelisti, otoky nebo vředy v ústech, necitlivost nebo pocit těžké čelisti nebo vypadnutí zubu. Může jít o příznaky kostního poškození čelisti (osteonekróza). Pokud se u Vás projeví tyto příznaky, okamžitě to sdělte svému lékaři a zubnímu lékaři.

-

Nepravidelný srdeční rytmus (fibrilace síní) byl zjištěn u pacientů, kteří užívali kyselinu zoledronovou k léčbě postmenopauzální osteoporózy. V současné době není jasné, zda kyselina zoledronová tento nepravidelný srdeční rytmus způsobuje, ale pokud se u Vás tyto příznaky po použití kyseliny zoledronové projeví, informujte okamžitě svého lékaře.

-

Závažné alergické reakce: dušnost, otoky zejména na obličeji a krku.

4

Informujte svého lékaře, co nejdříve je to možné, o jakémkoliv z následujících nežádoucích účinků: Velmi časté: -

Nízká hladina fosfátů v krvi

Časté: -

Bolest hlavy a chřipce podobné příznaky, jako je horečka, únava, slabost, ospalost, zimnice, bolesti kloubů a svalů. Ve většině případů není nutná specifická léčba a příznaky po krátkém čase mizí (několik hodin nebo dnů).

-

Zažívací potíže, jako je např. nevolnost, zvracení a ztráta chuti k jídlu.

-

Zánět spojivek

-

Snížený počet červených krvinek (anemie).

Méně časté: -

Reakce přecitlivělosti.

-

Nízký krevní tlak.

-

Bolestivost na hrudi.

-

Kožní reakce (zarudnutí a zduření) v místě infuze, vyrážka, svědění.

-

Vysoký krevní tlak, dušnost, závratě, poruchy spánku, brnění nebo necitlivost horních nebo dolních končetin, průjem.

-

Nízký počet bílých krvinek a krevních destiček.

-

Nízká hladina hořčíku a draslíku v krvi. Lékař provede nezbytná hodnocení.

-

Ospalost.

-

Slzení očí, citlivost očí na světlo.

-

Náhlý pocit chladu s mdlobou nebo skleslostí až kolaps.

-

Obtíže při dýchání se sípáním nebo kašlem.

-

Kopřivka.

Vzácné: -

Zpomalený rytmus srdce.

-

Zmatenost.

-

Vzácně se mohou objevit neobvyklé zlomeniny stehenní kosti, zvláště u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu (řídnutí kostí). Pokud se u Vás objeví bolest, slabost nebo nepříjemné pocity v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, kontaktujte svého lékaře, protože to mohou být časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti.

Velmi vzácné: -

Omdlévání způsobené nízkým krevním tlakem.

-

Silné bolesti kostí, svalů a/nebo kloubů, občas zneschopňující.

-

Bolestivé zčervenání a/nebo otok očí.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5.

Jak Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml uchovávat

Váš lékař, zdravotní sestra nebo farmaceut vědí, jak se Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml správně uchovává (viz bod 6).

5

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml obsahuje

-

Léčivou látkou Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml je acidum zoledronicum. Jedna lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.

-

Pomocnými látkami jsou: mannitol (E421), dihydrát natrium-citrátu (E331), voda na injekci.

Jak Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml vypadá a co obsahuje toto balení Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok, je čirý bezbarvý roztok bez viditelných částic. Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml se dodává ve formě koncentrovaného roztoku v injekční lahvičce. Jedna injekční lahvička obsahuje 4 mg kyseliny zoledronové. Jedno balení obsahuje injekční lahvičku s koncentrátem. Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml se dodává v balení, které obsahuje 1, 4 nebo 10 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci Apotex Europe BV Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nizozemsko Výrobce Apotex Nederland BV Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nizozemsko Strides Arcolab Polska Sp. z o.o. Daniszewska 10 03-230 Varšava Polsko Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 7.11.2012

6

NÁSLEDUJÍCÍ INFORMACE JSOU URČENY POUZE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY: Jak připravit a aplikovat Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml

Abyste připravili infuzní roztok obsahující 4 mg kyseliny zoledronové, nařeďte Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml koncentrát (5,0 ml) ve 100 ml infuzního roztoku, který neobsahuje kalcium nebo jiné dvojmocné kationty. Jestliže je požadována nižší dávka Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml, odeberte nejprve odpovídající objem, jak je popsáno níže a potom dále nařeďte 100 ml infuzního roztoku. Aby se zabránilo možné inkompatibilitě, musí být roztok použitý k ředění buď 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy.

Nemíchejte Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml koncentrát s roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok.

Pokyny pro přípravu nižších dávek Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml: Odeberte odpovídající objem tekutého koncentrátu podle následujících pokynů: 4,4 ml pro dávku 3,5 mg 4,1 ml pro dávku 3,3 mg 3,8 ml pro dávku 3,0 mg

Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nevyužitý roztok má být zlikvidován. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup.

Naředěný infuzní roztok má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je uchovávání před použitím v plné zodpovědnosti poskytovatele zdravotní péče. Normálně by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C a při 25 °C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.

Roztok obsahující kyselinu zoledronovou se podává jako jednorázová 15minutová nitrožilní infuze v samostatném infuzním setu. Před a po aplikaci Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml musí být posouzena hydratace pacienta a zajištěno jeho odpovídající zavodnění.

Studie provedené s několika typy infuzních hadiček vyrobených z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu neprokázaly inkompatibilitu s kyselinou zoledronovou.

Vzhledem k tomu, že o kompatibilitě kyseliny zoledronové s jinými intravenózně podávanými látkami nejsou žádné údaje, nesmí být Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml mísena s jinými léky/látkami a měla by být vždy podávána samostatnými infuzními hadičkami.

Jak uchovávat Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml

Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Naředěný infuzní roztok Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml okamžitě použijte, abyste zamezili mikrobiální kontaminaci.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls64879/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg. Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 0,8 mg. Pomocné látky se známým účinkem: 5 ml koncentrátu obsahuje 0,0816 mmol dihydrátu natrium-citrátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok Čirý a bezbarvý roztok, bez viditelných částic.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

-

Prevence kostních příhod (patologických zlomenin, kompresivních zlomenin obratlů, radiační nebo chirurgická léčba kostí nebo nádorem indukovaná hyperkalcemie) u dospělých pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti.

-

Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).

4.2

Dávkování a způsob podání

Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml musí být předpisován a podáván pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózní aplikací bisfosfonátů. Dávkování Prevence kostních příhod u pacientů s s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti Dospělí a starší lidé Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny. Pacientům by také měl být perorálně podán denně doplněk 500 mg kalcia a 400 m.j. vitamínu D. Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.

2

Léčba TIH Dospělí a starší lidé Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru korigované na albumin ≥ 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce. Zhoršená funkce ledvin TIH: U pacientů s TIH trpících současně závažným zhoršením funkce ledvin se smí o léčbě Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 400 μmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s TIH se sérovým kreatininem > 400 μmol/l nebo > 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4). Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního onemocnění postihujícím kosti: U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby trpí závažným poškozením funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLcr > 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 μmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli vyloučeni z klinických studií kyseliny zoledronové. U pacientů s kostními metastázami a s mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30 - 60 ml/min, se doporučuje následující dávkování Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml (viz bod 4.4):

Výchozí hodnoty clearance kreatininu

( ml/min)

Doporučené dávkování

kyseliny zoledronové*

> 60

4,0 mg

50–60

3,5 mg*

40–49

3,3 mg*

30–39

3,0 mg*

* Dávky byly vypočteny z předpokládané AUC 0,66 (mg·hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Při podávání snížených dávek pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je možné očekávat dosažení stejných AUC, jaké byly pozorovány u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min. Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml a při zhoršení reálních funkcí musí být léčba přesušena. V klinických studiích bylo zhoršení funkcí ledvin definováno následovně: -

U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 μmol/l), zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 μmol/l;

-

U pacientů s abnormálním výchozími hodnotami sérového kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 μmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 μmol/l.

V klinických studiích bylo podávání kyseliny zoledronové znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se hodnota kreatininu vrátila do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml by měla být obnovena stejnou dávkou, která byla podávána před přerušením.

3

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4 a 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u dětí. Způsob podání Intravenózní podání Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml 4 mg koncentrát pro infuzní roztok naředěná ve 100 ml (viz bod 6.6) by měla být podávána jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou doporučené redukované dávky Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml (viz bod “Dávkování” výše a bod 6.3). Instrukce pro přípravu redukovaných dávek Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml Odeberte odpovídající objem koncentrátu pro infuzní roztok: -

4,4 ml pro dávku 3,5 mg

-

4,1 ml pro dávku 3,3 mg

-

3,8 ml pro dávku 3,0 mg

Odebrané množství koncentrátu pro infuzní roztok musí být dále naředěno ve 100 ml sterilního injekčního roztoku 0,9% chloridu sodného nebo v roztoku 5% glukózy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní infuzi po dobu nejméně 15 minut. Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné bivalentní kationty jako je laktátový Ringerův roztok a musí být podáván odděleně jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou. Před a po podání Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml musí být pacienti dobře hydratováni. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6)

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná Před podáním Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml musí být posouzen stav hydratace pacientů, a v případě potřeby musí být hydratace adekvátně upravena. U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrnému přívodu tekutin. Po zahájení terapie Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. Jestliže se vyskytne hypokalcemie, hypofosfatemie nebo hypomagnesemie, může být nutná krátkodobá doplňková léčba. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí. Pacienti léčení přípravkem Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml nemají být současně léčeni žádným jiným léčivem s obsahem kyseliny zoledronové nebo jiných bifosfonátů, protože kombinované účinky těchto látek nejsou známy.

4

Ledvinná nedostatečnost U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a zváženo, zda přínos léčby Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml převáží možné riziko léčby. Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce. Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin, opakované cykly podávání kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů stejně jako jiných nefrotoxických léčivých přípravků. Přestože je toto riziko sníženo při podávání kyseliny zoledronové v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin přesto vyskytnout. Bylo hlášeno zhoršení ledvinných funkcí a progrese do ledvinného selhání s nutností dialýzy u pacientů po úvodní nebo jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Zvýšení kreatininu v séru se může u některých pacientů vyskytnout po opakovaném podání kyseliny zoledronové v dávkách, doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často. Před každou aplikací přípravku Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby přípravkem Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba kyselinou zoledronovou přerušena do doby, než se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10 % od výchozí hodnoty. Léčba Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla podávaná před přerušením léčby. Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru ≥ 400 μmol/l nebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a ≥ 265 μmol/l nebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) se podávání kyseliny zoledronové pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje. Jaterní nedostatečnost U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů. Osteonekróza čelisti Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti zejména u pacientů s maligním onemocněním, kteří byli léčeni léčivými přípravky inhibujícími resorpci kostí, jako je kyselina zoledronová. Mnoho těchto pacientů bylo také léčeno chemoterapií a kortikosteroidy. Většina hlášených případů byla spojena se stomatologickým výkonem, jako např. zubní extrakcí. Mnoho pacientů mělo známky lokální infekce včetně osteomyelitidy. U pacientů s rizikovými faktory (např. maligním onemocněním, chemoterapií, kortikosteroidy, špatnou ústní hygienou) je nutno zvážit před zahájením léčby bisfosfonáty stomatologické vyšetření spolu s preventivním ošetřením. Pokud je to možné, je nutno se u těchto pacientů během léčby vyhnout stomatologickým výkonům. U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko

5

osteonekrózy čelisti. Plán léčby každého pacienta je nutno založit na individuálním klinickém posouzení poměru přínosu a rizika ošetřujícím lékařem. Bolesti muskuloskeletálního systému Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas zneschopňující pacienty používající kyselinu zoledronovou. Nicméně tato hlášení byla řídká. Doba do počátku nástupu projevů nežádoucích účinků od zahájení léčby je rozličná, od jednoho dne až po několik měsíců. Jakmile byla léčba přerušena, pacientům se od příznaků ulevilo. Podskupina pacientů zaznamenala opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena kyselinou zoledronovou nebo jiným bisfosfonátem. Atypické zlomeniny femuru V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, boku nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 5 ml koncentrátu, tj. je v podstatě „bez obsahu sodíku“.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích byla kyselina zoledronová podávána souběžně s běžně používanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky zřejmých interakcí. Při studiu in vitro (viz bod 5.2) nebyla patrná vazba zoledronové kyseliny na plazmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice lidských P450 enzymů, ale žádná klinická studie interakcí nebyla provedena. Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku obou léků, s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je žádoucí. Opatrnost je také nutná, pokud je kyselina zoledronová indikována společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji hypomagnesemie během léčby. U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je kyselina zoledronová podávaná v kombinaci s thalidomidem.

6

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml nemá být během těhotenství podáván. Kojení Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Přípravek Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml je kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3). Fertilita Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií (skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky, jako je závratě a ospalost mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml.

4.8

Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu Během tří dnů po podání kyseliny zoledronové byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii a ztuhlost, tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků). Následují významná identifikovaná rizika kyseliny zoledronové ve schválených indikacích: Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie, oční nežádoucí účinky, fibrilace síní, anafylaxe. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou uvedeny v Tabulce 1. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové: Tabulka 1 Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté:

Méně časté:

Vzácné:

Anemie Trombocytopenie, leukopenie Pancytopenie

Poruchy imunitního systému

7

Méně časté: Vzácné:

Hypersenzitivní reakce Angioneurotický edém

Psychiatrické poruchy

Méně časté:

Vzácné:

Úzkost, poruchy spánku Zmatenost

Poruchy nervového systému

Časté:

Méně časté:

Bolesti hlavy Závratě, parestezie, změna chuti, hypoestezie, hyperestezie, tremor, ospalost

Poruchy oka

Časté:

Méně časté:

Velmi vzácné:

Konjunktivitida Neostré vidění, skleritida a zánět očnice Uveitida, episkleritida

Srdeční poruchy

Méně časté:

Vzácné:

Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní, hypotenze vedoucí k synkopě nebo oběhovém kolapsu Bradykardie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:

Dušnost, kašel, bronchokonstrikce

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Méně časté:

Nauzea, zvracení, nechutenství Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté:

Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a makulární vyrážky) zvýšená potivost

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Méně časté:

Bolestivost kostí, svalů a kloubů, generalizovaná bolest Svalové křeče, osteonekróza čelisti*

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Méně časté:

Zhoršení ledvinných funkcí Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté:

Méně časté:

Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka) Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku, zatuhnutí), bolestivost na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka

Vyšetření

Velmi časté:

Časté:

Méně časté:

Vzácné:

Hypofosfatemie Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie Hypomagnesemie, hypokalemie Hyperkalemie, hypernatremie

*Založeno na klinických studiích s hlášením možných případů osteonekrózy čelisti. Protože jsou tato hlášení ovlivněna zkreslujícími faktory, není možné spolehlivě stanovit kauzální vztah k expozici léčivým přípravkem.

8

Popis vybraných nežádoucích účinků Porucha funkce ledvin Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením renální dysfunkce. Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin zahrnují dehydrataci, již existující poškození ledvin, mnohočetné cykly kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby infuze, než je doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4). Osteonekróza čelisti Případy osteonekrózy (zejména čelistí) převážně u pacientů s maligním onemocněním léčených léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je kyselina zoledronová. Mnoho těchto pacientů mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy a většina hlášení se týkala pacientů s maligním onemocněním po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Osteonekróza čelistí má mnohonásobně dokumentované rizikové faktory včetně diagnózy maligního onemocnění, současných terapií (například chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy) a dalších přidružených onemocnění (např. anemie, koagulopatie, infekce, již existující onemocnění dutiny ústní). Ačkoliv kauzalita nebyla prokázána, je doporučeno vyhnout se stomatologickému výkonu, protože hojení může být prodlouženo (viz bod 4.4). Fibrilace síní V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9 % (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 0,6 % (22 z 3852) u pacientů užívajících placebo. Tento nežádoucí účinek pozorovaný ve studii nebyl zaznamenán v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s kyselinu zoledronovu 4 mg podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý. Reakce akutní fáze Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy, bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem a artralgii. Nastupuje ≤ 3 dny po infuzi kyseliny zoledronové a reakce je také známá pod názvy „flu-like syndrom“ (syndrom podobný chřipce) nebo „post-dose“ syndrom (příznaky po podání dávky). Atypické zlomeniny femuru Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná): Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).

4.9

Předávkování

Klinické zkušenosti s akutním předávkováním kyselinou zoledronovou jsou omezené. Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená (bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože bylo pozorováno poškození renálních funkcí (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat infuze kalcium-glukonátu.

9

5

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05 BA 08 Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí. Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí. Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti: -

In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek, analgetický účinek.

-

In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2. V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3

Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)

Jakákoliv SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

Kyselina zoledronová 4 mg

Placebo Kyselina

zoledronová 4 mg

Placebo Kyselina

zoledronová 4 mg

Placebo

N

214

208

214

208

214

208

10

Procento pacientů s SREs (%)

38

49

17

25

26

33

p-hodnota

0,028

0,052

0,119

Median

SRE

(dny)

488

321

NR

NR

NR

640

p-hodnota

0,009

0,020

0,055

Míra postižení kostí

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p-hodnota

0,005

0,023

0,060

Snížení rizika mnohočetných příhod ** (%)

36

-

NA

NA

NA

NA

p-hodnota

0,002

NA

NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny ** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Není aplikovatelné Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty)

Jakákoliv SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

Kyselina zoledronová

4 mg

Placebo Kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo Kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo

N

257

250

257

250

257

250

Proportion of patients with SREs (%)

39

48

16

22

29

34

p-hodnota

0,039

0,064

0,173

Median SRE (dny)

236

155

NR

NR

424

307

p-hodnota

0,009

0,020

0,079

Míra postižení kostí

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p-hodnota

0,012

0,066

0,099

11

Snížení rizika mnohočetných příhod ** (%)

30,7

-

NA

NA

NA

NA

p-hodnota

0,003

NA

NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny ** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Není aplikovatelné V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)

Jakákoliv SRE (+TIH) Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

Kyselina zoledronová

4 mg

Pam

90 mg

Kyselina zoledronová

4 mg

Pam

90 mg

Kyselina zoledronová

4 mg

Pam

90 mg

N

561

555

561

555

561

555

Proportion

of

patients

with

SREs (%)

48

52

37

39

19

24

p-hodnota

0,198

0,653

0,037

Median

SRE

(dny)

376

356

NR

714

NR

NR

p-hodnota

0,151

0,672

0,026

Míra

postižení

kostí

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p-hodnota

0,084

0,614

0,015

12

Snížení

rizika

mnohočetných příhod ** (%)

16

-

NA

NA

NA

NA

p-hodnota

0,030

NA

NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny ** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Není aplikovatelné Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem. Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem. Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik. Obrázek 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu (hodnocena dle BPI). Statisticky významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyselina zoledronová vs. placebo).

13

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH) demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru a vylučování kalcia močí. V studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí přibližně 1,2–2,5 mg. Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti 90 mg pamidronátu, byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra odpovědí: Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích

Den 4

Den 7

Den 10

Kyselina zoledronová 4 mg (N=86)

45,3% (p=0,104)

82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*

Kyselina zoledronová 8 mg (N=90)

55,6% (p=0,021)*

83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*

Pamidronát 90 mg (N=99) 33,3%

63,6%

69,7%

* p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.

Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu (znovuzvýšení albumin korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených

14

kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl. V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové. Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové. V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti. Pediatrická populace Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně 2 týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění. Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (≥1/10),; časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta

1

15

Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy

Srdeční poruchy

Časté:

Tachykardie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Nazofaryngitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zvracení, nauzea

Časté:

Bolesti žaludku

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a kostí

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Pyrexie, únava

Časté:

Reakce akutní fáze, bolest

Vyšetření

Velmi časté:

Hypokalcemie

Časté:

Hypofosfatemie

1 Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8). U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce. Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den. Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t½α 0,24 a t½ β 1,87 hodiny je následováno

16

dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t½ γ 146 hodin. Po opakovaném podání léku za 28 dnů nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno 39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna. Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů. U pacientů s hyperkalcemií nebo s jaterní nedostatečností nejsou dostupné farmakokinetické údaje. Kyselina zoledronová neinhibuje lidské P450 enzymy in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což předpokládá, že játra nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové. Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinová clearance reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 %, nebo 72 % u pacientů, u nichž byla clearance kreatininu 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů. Afinita kyseliny zoledronové k buňkám krve nebyla prokázána a vazba na plazmatické proteiny je nízká (přibližně 56 %) a je nezávislá na koncentraci kyseliny zoledronové. Zvláštní populace Pediatričtí pacienti Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti. Subchronická a chronická toxicita Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2–3 dny psům po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena. Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antirezorpční vlastnosti sloučeniny.

17

Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku (NOAELs = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro humánní aplikaci. Dlouhodobé opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány včetně zažívacího traktu, jater, ledvin, plic a místa intravenózní injekce. Reprodukční toxicita Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic. U potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie. Mutagenita a kancerogenní účinek V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek.

6

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E421) Dihydrát natrium-citrátu (E331) Voda na injekci 6.2

Inkompatibility

Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být přípravek Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok ředěn 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a má být podávána jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Po naředění: Z mikrobiologického hlediska má být naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodiny při teplotě 2 °C – 8 °C a při 25 °C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání rekonstituovaného infuzního roztoku viz bod 6.3.

18

6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička: 5ml plastová injekční lahvička z čirého, bezbarvého kopolymeru cykloolefinu s fluoropolymerem, uzavřená bromobutylovou pryžovou zátkou typu I a aluminiovým víčkem s polypropylenovým flip-off víčkem, zvnějšku čirým a uvnitř nelakovaným.. Balení obsahuje 1, 4 nebo 10 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Před aplikací musí být 5,0 ml koncentrátu z jedné injekční lahvičky nebo obsah koncentrátu odebraný dle potřeby dále naředěn ve 100 ml roztoku, který neobsahuje kalcium (0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy). Další informace o nakládání se Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml zahrnující instrukce o přípravě redukovaných dávek jsou uvedeny v bodu 4.2, Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic. Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nepoužitý přípravek Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml v lokálním odpadovém systému. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe BV Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nizozemsko

8

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/603/12-C

9

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.11.2012

10

DATUM REVIZE TEXTU

7.11.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok acidum zoledronicum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Také obsahuje mannitol (E421), dihydrát natrium-citrátu (E331), vodu na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ Koncentrát pro infuzní roztok 1 injekční lahvička 4 injekční lahvičky 10 injekčních lahviček

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze intravenózní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: Použijte okamžitě po naředění. 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe BV. Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/603/12-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se- odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA INJEKČNÍ LAHVIČCE 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Apo-Zoledronic acid 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok acidum zoledronicum 2. ZPŮSOB PODÁNÍ Pouze intravenózní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3. POUŽITELNOST EXP: Použijte okamžitě po naředění. 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 4 mg/5 ml 6. JINÉ