1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls142412-13/2011, sukls142415-16/2011

Příbalová informace: Informace pro uživatele

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 12,5 mg

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 25 mg

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/ 12,5 mg

potahované tablety

Valsartanum, hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.



Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci: 1. Co je Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid používat3. Jak se Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid používat4. Možné nežádoucí účinky5. Jak Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid uchovávat6. Obsah balení a další informace

1.

Co je Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid a k čemu se používá

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid obsahuje dvě léčivé látky nazývané valsartan ahydrochlorothiazid. Obě tyto látky pomáhají upravit vysoký krevní tlak (hypertenze).

Valsartan patří do skupiny látek nazývaných „antagonisté receptoru pro angiotensin II“,které pomáhají upravit vysoký krevní tlak. Angiotensin II je látka produkovaná v lidském těle a působí zúžení krevních cév, a tím zvyšuje krevní tlak. Valsartan blokuje účinek angiotensinu II. V důsledku tohoto působení dochází k uvolnění cév a snížení krevního tlaku.

Hydrochlorothiazid patří do skupiny látek známých jako thiazidová diuretika (také se jim říká „močopudné léky“). Hydrochlorothiazid zvyšuje výdej moči, čímž též snižuje krevní tlak.

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid se používá k léčbě vysokého krevního tlaku, který není přiměřeně upraven, pokud jsou tato látky podávány samostatně.

Vysoký krevní tlak zvyšuje zátěž srdce a tepen. Neléčená hypertenze může poškodit cévy mozku, srdce a ledvin a vést k cévní mozkové příhodě („mozkové mrtvici“) či k selhání srdce nebo ledvin. Vysoký krevní tlak zvyšuje riziko infarktu myokardu. Snížením krevního tlaku na normální hodnoty se snižuje riziko vzniku těchto onemocnění.

2

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid

používat

Neužívejte Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid:

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na valsartan, hydrochlorothiazid, léky odvozené od sulfonamidů (látky chemicky příbuzné hydrochlorothiazidu) nebo na kteroukoli další složkupřípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid (uvedenou v bodě 6.1).



pokud jste déle než 3 měsíce těhotná (Také je lepší neužívat přípravek Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid v časném těhotenství - viz bod Těhotenství).



jestliže trpíte závažným onemocněním jater.



jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin.



jestliže nemůžete močit.



jestliže je hladina draslíku či sodíku ve Vaší krvi nižší než normálně, nebo jestliže je hladinavápníku ve Vaší krvi příliš vysoká navzdory léčbě.



jestliže máte dnu.

Pokud se Vás některý z výše uvedených bodů týká, neužívejte tento lék a řekněte to svémulékaři.

Upozornění a opatřeníPřed užitím Apo-Valsartan/hydrocholorothiazidu se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.



Jestliže užíváte léky šetřící draslík, doplňky draslíku, náhražky solí obsahujících draslík a další látky, které mohou zvýšit hladinu draslíku v krvi, jako například heparin, může býtpotřeba, aby Vám lékař pravidelně kontroloval krevní hladinu draslíku.



Jestliže máte nízkou krevní hladinu draslíku.



Jestliže máte průjem nebo zvracíte.



Jestliže užíváte vysoké dávky močopudných léků (diuretik).



Jestliže máte závažné onemocnění srdce.



Jestliže trpíte zúžením ledvinové tepny.



Jestliže jste po transplantaci ledvin.



Jestliže trpíte hyperaldosteronismem. To je choroba, při které tvoří nadledviny příliš mnohohormonu zvaného aldosteron. Pokud máte toto onemocnění, použití přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid se nedoporučuje.



Jestliže máte onemocnění jater nebo ledvin.



Jestliže máte horečku, vyrážku a bolesti v kloubech, což mohou být příznaky onemocnění systémový lupus erythematodes (SLE, takzvané autoimunitní onemocnění).



Jestliže máte diabetes, dnu, vysoké krevní hladiny cholesterolu či triglyceridů.



Jestliže jste v minulosti měl/a alergickou reakci při užívání jiných látek na snížení krevního tlaku z této třídy (antagonisté receptoru angiotensinu II) nebo jestliže máte alergii nebo astma.



Přípravek může způsobit zvýšenou citlivost kůže na sluneční záření.

Podávání přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid dětem a dospívajícím (mladším 18 let) senedoporučuje.Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Podávánípřípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid se nedoporučuje v časném těhotenství, a nesmí býtpodáván, pokud jste déle než 3 měsíce těhotná, protože může způsobit závažné poškození dítěte,pokud je používán v tomto období (viz bod „Těhotenství“).

3

Další léčivé přípravky a přípravek Apo-Valsartan/HydrochlorothiazidInformujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a).

Podávání přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid společně s některými jinými léky může ovlivnit účinek léčby. Může být nutné změnit dávku nebo učinit jiná opatření, případně jeden z léků vysadit. To je obzvláště důležité, jestliže užíváte kterýkoli z léků uvedených níže:



lithium, lék užívaný k léčbě některých typů psychiatrických onemocnění



léky, které ovlivňují hladinu draslíku v krvi nebo mohou být ovlivněny hladinou draslíku v krvi, například digoxin (lék upravující srdeční rytmus) a některé antipsychotické léky



léky zvyšující hladinu draslíku v krvi, draslíkové doplňky, náhrady soli obsahující draslík,draslík šetřící léky a heparin



léky, které mohou snižovat hladinu draslíku v krvi, například kortikosteroidy a některá laxativa



diuretika (močopudné léky), léky na dnu, jako například allopurinol, léčba vitaminem D a doplňky vápníku, léky na cukrovku (perorální látky nebo inzulin)



jiné léky na snížení krevního tlaku, například beta-blokátory či metyldopa, nebo



léky na zúžení cév či podporu srdeční činnosti, například noradrenalin nebo adrenalin



léky, které zvyšují hladinu cukru v krvi, například diazoxid



protirakovinné léky, například metotrexát nebo cyklofosfamid



léky proti bolesti



léky na artritidu



léky uvolňující svalstvo, například tubokurarin



anticholinergní léky, například atropin nebo biperiden



amantadin (lék na prevenci chřipky)



cholestyramin a kolestipol (léky proti vysoké hladině tuků v krvi)



cyklosporin, lék, který se užívá při transplantaci orgánů, aby nedošlo k odmítnutí transplantovaného orgánu organismem



některá antibiotika (tetracykliny), anestetika a sedativa



karbamazepin, lék který se užívá proti křečím

Přípravek Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid s jídlem, pitím a alkoholemPřípravek Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid můžete užívat s jídlem i bez jídla.Bez porady s lékařem nepijte alkohol. Alkohol může způsobit výraznější pokles krevního tlaku a/nebo zvýšit riziko, že se Vám zatočí hlava nebo pocítíte slabost a mdloby.

Těhotenství, kojení a fertilitaPokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná

Lékař Vám obvykle doporučí ukončit užívání přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid předotěhotněním nebo co nejdříve poté, kdy zjistíte, že jste těhotná, a poradí Vám užívání jiného lékumísto přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid. Podávání přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid se v časném těhotenství nedoporučuje a nesmí být podáván, pokud jste déle než 3 měsíce těhotná, protože může způsobit závažnépoškození dítěte, pokud je používán po třetím měsíci těhotenství.



Oznamte svému lékaři, že kojíte nebo začínáte kojit

4

Léčba přípravkem Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid není doporučená matkám, které kojí. Vášlékař pro Vás může zvolit jiný způsob léčby, pokud si přejete kojit, zejména pokud je Vaše dítě novorozené nebo předčasně narozené.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůDříve, než budete řídit vozidlo, používat nástroje, obsluhovat stroje nebo provádět jiné činnosti, které vyžadují soustředění, ujistěte se, že víte, jak na vás Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazidpůsobí. Stejně jako mnoho jiných léků používaných k léčbě vysokého tlaku, Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid může někdy způsobit závrať a ovlivnit Vaši schopnost soustředit se.

3.

Jak se Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid používat

Vždy užívejte Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid přesně podle pokynů svého lékaře. To Vámpomůže dosáhnout nejlepších výsledků a menšího rizika nežádoucích účinků. Pokud si nejstejistý/á, poraďte se se svým lékařem.

Lidé s vysokým tlakem často nezaznamenají žádné projevy tohoto problému. Mnoho lidí se cítí zcela normálně. Proto je důležité dodržovat pravidelné lékařské prohlídky, i když se cítíte dobře.

Váš lékař Vám řekne, kolik tablet přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid máte užívat. Podle toho, jak budete na léčbu reagovat, Vám lékař může doporučit vyšší nebo nižší dávku.

Obvyklá dávka přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid je jedna tableta denně.



Bez porady s lékařem neměňte dávku ani lék nevysazujte.



Vhodné je užívat tabletu vždy ve stejnou denní dobu, nejlépe ráno.



Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid můžete užívat s jídlem nebo bez jídla.



Tabletu polykejte celou a zapíjejte vodou.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid, než jste měl(a)Jestliže pocítíte silnou závrať nebo mdloby, lehněte si a ihned kontaktujte lékaře. Jestliže jste omylem užil/a příliš mnoho tablet, vyhledejte lékaře, lékárníka nebo nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Apo-Valsartan/HydrochlorothiazidPokud zapomenete užít dávku tohoto léku, užijte ji hned, jak si vzpomenete.Pokud se již skoro blíží čas na další dávku, měl(a) byste jen užít tuto další dávku v normální čas.Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat Apo-Valsartan/HydrochlorothiazidUkončení léčby přípravkem Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid může způsobit zhoršení Vašeho onemocnění. Neukončujte užívání léku, pokud Vám to Váš lékař nedoporučí.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékařenebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytovat v určitých četnostech, které jsou definovány takto:

velmi časté: postihují více než 1 pacienta z 10

5



časté: postihují 1 až 10 pacientů ze 100



méně časté: postihují 1 až 10 pacientů z 1 000



vzácné: postihují 1 až 10 pacientů z 10 000



velmi vzácné: postihují méně než 1 pacienta z 10 000



není známo: četnost z dostupných údajů nelze určit

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a vyžadují neodkladný lékařský zásah:Navštivte svého lékaře okamžitě, pokud se u Vás objeví jakékoli následující příznaky:

otok obličeje, jazyka nebo hltanu



potíže s polykáním



kopřivka a potíže s dýcháním

Další nežádoucí účinky zahrnují:

Méně časté

kašel



nízký tlak



pocit točení hlavy



dehydratace (se symptomy, jako je žízeň, sucho v ústech a na jazyku, méně časté močení, tmavá moč, suchá kůže)



bolest svalstva



únava



mravenčení či ztráta citu



neostré vidění



ušní šelest (např. syčení, hučení)

Velmi vzácné

závrať



průjem



bolesti kloubů

Není známo

dýchací potíže



výrazně snížený výdej moči



nízká hladina sodíku v krvi (může způsobit únavu, zmatenost, svalové záškuby nebo v závažných případech křeče)



nízká hladina draslíku v krvi (někdy se svalovou slabostí, křečemi svalů, abnormálním srdečním rytmem)



nízký počet bílých krvinek v krvi (se symptomy, jako je horečka, kožní infekce, bolest v krku nebo vředy v ústech způsobené infekcí, slabost)



zvýšená hladina bilirubinu v krvi (v závažných případech může způsobit žluté zbarvení kůže a očí)



zvýšená hladina močoviny a kreatininu v krvi (může značit poruchu funkce ledvin)



zvýšená hladina kyseliny močové v krvi (v závažných případech může způsobit dnu)



synkopa (mdloby, ztráta vědomí)

Tyto nežádoucí účinky byly popsány u přípravků obsahujících pouze valsartan nebo pouze hydrochlorothiazid:

Valsartan

6

Méně časté

pocit točení hlavy



bolest břicha

Není známo

vyrážka se svěděním nebo bez svědění, společně s některým z následujících projevů nebo symptomů: horečka, bolest kloubů, bolest svalů, oteklé lymfatické uzliny a/nebo symptomy podobné chřipce



vyrážka, nachově červené skvrny, horečka, svědění (symptomy zánětu krevních cév)



nízký počet krevních destiček (někdy s neobvyklým krvácením nebo podlitinami)



vysoká hladina draslíku v krvi (někdy se svalovými křečemi, abnormálním srdečním rytmem)



alergické reakce (se symptomy, jako je vyrážka, svědění, kopřivka, potíže s dýcháním nebo polykáním, závratě)



otoky, především obličeje a hrdla, vyrážka, svědění



zvýšené hodnoty jaterních testů



snížení hladiny hemoglobinu a počtu červených krvinek v krvi (obojí může v závažných případech vyvolat chudokrevnost)



selhání ledvin



nízká hladina sodíku v krvi (může vyvolat únavu, zmatenost, záškuby svalů a/nebo v závažných případech křeče)

Hydrochlorothiazid

Časté

svědící vyrážka a jiné typy vyrážek



snížená chuť k jídlu



lehká nevolnost a zvracení



pocit na omdlení při vstávání



impotence

Vzácné

otoky a puchýře na kůži (v důsledku zvýšené citlivosti na sluneční záření)



zácpa, zažívací či trávicí potíže, jaterní poruchy (žluté zbarvení kůže či očí)



nepravidelný srdeční tep



bolest hlavy



poruchy spánku



smutná nálada (deprese)



nízký počet krevních destiček (někdy s krvácením či tvorbou podlitin pod kůží)

Velmi vzácné

zánět krevních cév se symptomy, jako je vyrážka, nachově červené skvrny, horečka



svědění nebo červená kůže



tvorba puchýřů na rtech, očích či v ústech



olupování kůže



horečka



vyrážka v obličeji spojená s bolestí kloubů



svalové potíže



horečka (kožní lupus erythematodes)



silná bolest žaludku; nedostatek či nízký počet různých krvinek



závažné alergické reakce

7



dýchací potíže



plicní infekce; dušnost

Pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalovéinformaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

Jak přípravek Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid uchovávat



Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.



Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Dobapoužitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.



Uchovávejte při teplotě do 25

oC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn

před vlhkostí.



Nepoužívejte žádné balení, pokud si všimnete poškození obalu nebo známek manipulace.



Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid obsahujeLéčivou látkou je valsartanum a hydrochlorothiazidum.

Jedna potahovaná tableta Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/ 12,5 mg obsahuje 80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.



Jedna potahovaná tableta Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 12,5 mg obsahuje 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.



Jedna potahovaná tableta Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 25 mg obsahuje 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu.



Jedna potahovaná tableta Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/ 12,5 mg obsahuje 320 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Pomocnými látkami jsou: celulosový prášek, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát, hypromelóza, hyprolosa, oxid titaničitý (E171).Síla 80/12,5 mg také obsahuje žlutý oxid železitý (E172) a červený oxid železitý (E7016). Síla 160/ 12,5 mg také obsahuje červený oxid železitý (E7016). Síla 160/ 25 mg také obsahuje žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E7016) a černý oxid železitý (E172).Síla 320/12,5 mg také obsahuje červený oxid železitý (E7016) a černý oxid železitý (E172).

Jak Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid vypadá a co obsahuje toto baleníApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/ 12,5 mg jsou oranžové, potahované tablety ve tvaru tobolky, s vyraženým‘APO’ na jedné straně a ‘80/12,5’ na druhé straně. Jsou dostupné v baleních po 28, 30, 56 a 100 tabletách.

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 12,5 mg jsou tmavočervené, potahované tablety ve tvaru tobolky, s vyraženým‘APO’ na jedné straně a ‘160/12,5’ na druhé straně. Jsou dostupné v baleních po 28, 30, 98 a 100 tabletách.

8

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 25 mg jsou hnědé, potahované tablety ve tvaru tobolky, s vyraženým‘APO’ na jedné straně a ‘160/25’ na druhé straně. Jsou dostupné v baleních po 14, 28, 30 a 98 tabletách.

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/ 12,5 mg jsou růžové, oválné potahované tablety, s vyraženým‘APO’ na jedné straně a ‘320/12,5’ na druhé straně. Jsou dostupné v baleních po 28 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraci:Apotex Europe B.V.Darwinweg 202333 CR LeidenNizozemsko

Výrobce:Apotex Nederland B.V.Archimedesweg 22333 CN LeidenNizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 4.7.2012.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls142412-13/2011, sukls142415-16/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/ 12,5 mg Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 12,5 mg Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 25 mg Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/ 12,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/ 12,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 12,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/ 12,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tabletaApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/ 12,5 mg, potahované tablety jsou: oranžové, potahované tablety ve tvaru tobolky, s vyraženým ‘APO’ na jedné straně a ‘80/12,5’ na druhé straně.Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 12,5 mg, potahované tablety jsou: tmavočervené, potahované tablety ve tvaru tobolky, s vyraženým ‘APO’ na jedné straně a ‘160/12.5’ na druhé straně.Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 25 mg, potahované tablety jsou hnědé, potahované tablety ve tvaru tobolky, s vyraženým ‘APO’ na jedné straně a ‘160/25’ na druhé straně.Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/ 12,5 mg, potahované tablety jsou růžové, oválné potahované tablety s vyraženým ‘APO’ na jedné straně a ‘320/12,5’ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů.

2

Kombinace fixních dávek valsartanu a hydrochlorothiazidu je určena pro pacienty s vysokým krevním tlakem, který není přiměřeně upraven, jestliže jsou tyto látky podávány samostatně.

4.2 Dávkování a způsob podání

DávkováníDoporučená dávka přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid je jedna potahovaná tableta denně. Dávku je možno titrovat po jednotlivých složkách. Při zvýšení dávky jednotlivých složek by měl být pacient sledován, aby se snížilo riziko vzniku hypotenze a dalších nežádoucích příhod.

Za předpokladu, že je dodrženo doporučené postupné zvyšování dávky jednotlivých složek, lze v případech, kde je to z klinického hlediska vhodné, zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci u pacientů s vysokým krevním tlakem, který není přiměřeně upraven, jestliže jsou tyto látky podávány samostatně.

Po zahájení léčby by měla být posouzena klinická odpověď na Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid a jestliže se krevní tlak neupraví, lze zvýšit dávku kterékoli ze složek na maxinálmí dávku valsartanu/hydrochlorothiazidu 320 mg/ 25 mg.

Antihypertenzní účinek se výrazně projeví do 2 týdnů.U většiny pacientů jsou maximální účinky pozorovány do 4 týdnů. U některých pacientů však může být zapotřebí čtyř až osmitýdenní léčba. Tuto skutečnost je nutné vzít v úvahu při titraci dávky.

Způsob podáníApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid je možné užívat s jídlem nebo bez jídla a tablety se zapíjejí vodou.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvinU pacientů s lehkým až středně závažným zhoršením funkce ledvin (clearance kreatininu ≥30 ml/min) není nutná úprava dávky. S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid kontraindikován u pacientů se závažnýmrenálním poškozením (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jaterU pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg (viz bod 4.4). Apo-Valsartan /hydrochlorothiazid je kontraindikovaný u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 and 5.2).

Starší pacienti

3

U starších pacientů není nutná úprava dávky.

DětiVzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se nedoporučuje podávání přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid dětem do 18 let.

4.3 Kontraindikace



Hypersensitivita na valsartan, hydrochlorothiazid, jiné léčivé přípravky s obsahemsulfonamidových derivátů nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.



Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).



Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.



Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min), anurie.



Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatickáhyperurikemie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Změny sérových elektrolytů

ValsartanSouběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík,náhradami soli obsahujícími draslík nebo jinými léčivými přípravky, které mohou zvýšithladiny draslíku (heparin, atd.), není doporučeno.Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby.

HydrochlorothiazidBěhem léčby thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, byly hlášeny případyhypokalemie. Doporučuje se často sledovat hladinu draslíku v séru.

Léčba thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, může být spojena se vznikemhyponatremie a hypochloremické alkalózy. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, zvyšujíexkreci hořčíku močí, což může vést ke vzniku hypomagnezemie. Exkrece vápníku je thiazidovými diuretiky snížena, což může vést ke vzniku hyperkalcemie.

Stejně jako u všech pacientů, kteří podstupují léčbu diuretiky, je nutné v řádných intervalech pravidelně sledovat hladinu elektrolytů v séru.

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin

4

U pacientů léčených thiazidovými diuretiky včetně hydrochlorothiazidu je nutné sledovat, jestli se u nich nevyskytnou klinické projevy nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů.

U pacientů se závažným snížením hladiny sodíku a/nebo s deplecí tekutin (například u pacientů užívajících vysoké dávky diuretik) se po zahájení léčby přípravkem Valsartan /hydrochlorotiazid může ve vzácných případech vyskytnout symptomatická hypotenze. Před započetím léčby přípravkem Valsartan/hydrochlorotiazid je nutné nejprve upravit depleci sodíku a/nebo tekutin.

Pacienti s těžkým chronickým srdečním selháním nebo s jiným onemocněním spojeným s aktivací renin-angiotensin-aldosteronového systémuU pacientů, jejichž funkce ledvin může záviset na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým selháním srdce), došlo při léčbě inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACE inhibitory) k oligurii a/nebo progresivní azotemii a ve vzácných případech k akutnímu selhání ledvin. O užívání přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid u pacientů s těžkým chronickým selháním srdce nejsou k dispozici žádné údaje.

Jelikož nelze vyloučit možnost, že vzhledem k inhibici renin-angiotensin-aldosteronového

systému

by

mohlo

při

užívání

přípravku

Apo-

Valsartan/Hydrochlorothiazid dojít k poruše funkce ledvin, neměli by tito pacienti tento přípravek užívat.

Stenóza renálních tepenApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid by se neměl užívat k léčbě hypertenze u pacientů s unilaterální nebo bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou tepny vedoucí k jediné ledvině, protože tito pacienti mohou mít zvýšené hodnoty močoviny v krvi a sérového kreatininu.

Primární hyperaldosteronismusPacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni přípravkem Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid protože jejich renin-angiotensinový systém není aktivován.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční, hypertrofická kardiomyopatieJako u všech ostatních vasodilatačních přípravků je u pacientů s aortální nebo mitrálnístenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií (HOCM) zapotřebí zvláštníopatrnosti.

Snížená funkce ledvinU pacientů se zhoršenou funkcí ledvin s clearancí kreatininu ≥30 ml/min (viz bod 4.2) není zapotřebí upravit dávku. Jestliže přípravek Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid užívají pacienti se zhoršenou funkcí ledvin, doporučuje se pravidelné monitorování hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru.

Transplantace ledvin

5

Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid pacientům po nedávné transplantaci ledvin.

Poškození jaterU pacientů s lehkým až středně těžkým poškozením jater bez cholestázy je při užívání přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid zapotřebí dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2).

Systémový lupus erytematodesU thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace či aktivace systémového lupus erytematodes.

Jiné metabolické poruchyThiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukózovou toleranci a zvýšit sérové hladiny cholesterolu, triacylglycerolů a kyseliny močové. U diabetickýchpacientů může být zapotřebí úprava dávek inzulinu nebo perorálně podávaných antidiabetik.

Thiazidy mohou snižovat exkreci vápníku močí a mohou způsobovat intermitentnímírnou elevaci sérových hladin vápníku bez přítomnosti známých poruch metabolismuvápníku.

Výrazná hyperkalcemie může být průkazem skryté hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.

FotosenzitivitaPři léčbě thiazidovými diuretiky byly popsány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během léčby objeví fotosenzitivita, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je opětovné podání diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovanámísta před sluncem a umělým UVA zářením.

TěhotenstvíLéčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRAs) nesmí být běhemtěhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě AIIRA považováno za nezbytné,pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a totakovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství.Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí AIIRA musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

ObecnéOpatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu k jinýmantagonistům

receptoru

pro

angiotensin

II.

Reakce

přecitlivělosti

vůči

hydrochlorothiazidu je pravděpodobnější u pacientů s alergiemi a astmatem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

6

Interakce spojené s valsartanem a hydrochlorothiazidem

Současné podávání se nedoporučuje

LithiumPři současném podávání ACE inhibitorů a thiazidů, jako je hydrochlorothiazid, bylopopsáno reverzibilní zvýšení lithia v séru a toxické účinky. I přes nedostatek zkušenostíse současným podáváním valsartanu a lithia se tato kombinace nedoporučuje. Jestliže je tato kombinace nutná, doporučuje se pečlivé sledování hladiny lithia.

Opatrnost vyžadována při současném užití

Jiná antihypertenzivaPřípravek Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid může zvýšit účinek jiných léčiv s antihypertenzními vlastnostmi (např. ACEI, beta-blokátory, blokátory kalciového kanálu).

Presorické aminy (např. noradrenalin, adrenalin)Případně snížené reakce na vazopresorické látky, ale ne v takovém rozsahu, aby zamezily jejich použití.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, acetylsalicylová kyselina >3 g/den) a neselektivní NSAIDNSAID mohou oslabit antihypertenzní účinek antagonistů angiotensinu II aHydrochlorothiazidu, jestliže jsou podávány současně. Navíc současné podání přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid a NSAID může vést ke zhoršení renálních funkcí a kezvýšení hladiny draslíku v séru. Z tohoto důvodu se na začátku léčby doporučuje monitorovnání renálních funkcí, stejně jako adekvátní hydratace pacienta.

Interakce spojené s valsartanem

Současné podávání se nedoporučuje

Diuretika šetřící draslík, doplňky draslíku, náhražky solí obsahujících draslík a další látky, které mohou zvýšit hladinu draslíku

Jestliže je nutné v kombinaci s valsartanem užívat léčivý přípravek ovlivňující hladinu draslíku, doporučuje se sledovat hladinu draslíku v plazmě.

Bez interakceVe studiích interakce s valsartanem nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce s valsartanem ani s žádnou z těchto látek: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indomethacin, hydrochlorothiazid, amlodipin, glibenklamid. Digoxin a indomethacin by

7

mohly

vzájemně

působit

s

hydrochlorothiazidovou

složku

přípravku

Valsartan/hydrochlorothiazid (viz interakce spojené s hydrochlorothiazidem).

Interakce spojené s hydrochlorothiazidem

Souběžné podávání vyžadující zvýšenou opatrnost

Léčivé přípravky spojené se ztrátou draslíku a s hypokalémií (např. kaliuretická diuretika, kortikosteroidy, laxativa, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicilin G, kyselina salicylová a deriváty)Jestliže lékař předepíše tyto léčivé přípravky v kombinaci s hydrochlorothiazidem-valsartanem, doporučuje se u těchto pacientů sledovat hladinu draslíku v plazmě. Tyto léčivé přípravky mohou umocnit účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které by mohly vyvolat torsades de pointes



Antiarytmika třídy Ia (např. quinidin, hydroquinidin, disopyramid)



Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)



Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)



Jiné léky (např. bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin i.v., halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin i.v.)

Vzhledem k nebezpečí hypokalémie je nutná opatrnost při současném podávání hydrochlorothiazidu s látkami, které mohou vyvolat torsades de pointes.

Digitalisové glykozidyJako nežádoucí účinek se může vyskytnout hypokalémie nebo hypomagnezémie navozená thiazidy, zvyšující výskyt srdečních arytmií vyvolaných digitalisem.

Soli vápníku a vitamin DPři souběžném podání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, s vitaminem D nebo se solemi vápníku se mohou vyskytnout zvýšené hladiny kalcia v séru.

Antidiabetika (perorálně podávaná a inzulin)Léčba thiazidovými diuretiky může ovlivnit glukózovou toleranci. Může být nutná úprava dávkování antidiabetického léku.

Metformin je nutné užívat se zvýšenou opatrností vzhledem k nebezpečí vzniku laktátové acidózy z důvodu možného funkčního selhání ledvin spojeného s hydrochlorothiazidem.

Beta-blokátory a diazoxid

8

Při souběžném podávání thiazidových diuretik (včetně hydrochlorothiazidu) s beta-blokátory může být zvýšené riziko hyperglykémie. Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat hyperglykemický účinek diazoxidu.

Léčivé přípravky používané v léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)Může být zapotřebí úprava dávky urikosurik protože hydrochlorothiazid může zvyšovathladiny sérové kyseliny močové. Zvýšení dávky probenecidu a sulfinpyrazonu může býttéž zapotřebí. Současné podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu,může zvýšit, incidenci hypersenzitivity k alopurinolu.

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden)Anticholinergika mohou zvyšovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomaleným vyprazdňováním žaludku.

AmantadinThiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků způsobených amantadinem.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřicePřítomnost pryskyřičných iontoměničů zpomaluje vstřebávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu.

Cytotoxické látky (např. cyklofosamid, metotrexát)Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snižovat vylučování cytotoxických látek ledvinami a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky.

Nedepolarizující svalová relaxancia (např. tubokurarin)Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, zesilují působení derivátů kurare.

CyklosporinSouběžná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a komplikací typu dny.

Alkohol, anestetika a sedativaMůže dojít k potenciaci ortostatické hypotenze.

MetyldopaExistují izolovaná hlášení výskytu hemolytické anemie vyskytující se při současnémpodávání metyldopy a hydrochlorothiazidu.

KarbamazepinU pacientů užívajících hydrochlorothiazid současně s karbamazepinem může dojít krozvoji hyponatremie. Tito pacienti by měli být o možnosti vzniku hyponatremie poučenia měli by být odpovídajícím způsobem sledováni.

Jodové kontrastní látky

9

V případě diuretiky indukované dehydratace existuje zvýšené riziko akutního renálníhoselhání, především u vysokých dávek jodových přípravků. Pacienti by měli být předpodáním rehydratováni.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

ValsartanPodávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA) se v prvním trimestrutěhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu IIběhem druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorůběhem prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelzevyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovatriziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinouléčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil,pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je tovhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru u lidí vede k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpožděníosifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie)(viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestrutěhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivěsledovány pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

HydrochlorothiazidK dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu běhemtěhotenství, především v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid přechází přes placentu. Na základě farmakologického mechanismupůsobení hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestruohrozit feto-placentární perfuzi a vést k fetálním či neonatálním účinkům, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

KojeníNejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení. Hydrochlorothiazid je v malém množství vylučován do lidského mléka. Vysoké dávky thiazidů mohou brzdit tvorbu mléka. Proto se užívání přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid během kojení

10

nedoporučuje. Upřednostňovány jsou alternativní léčby s lépe ustanoveným bezpečnostním profilem během kojení, zvláště pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě. Jestliže je přípravek Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid podáván během kojení, měly by být dávky co nejnižší.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů je nutné myslet na to,že se příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo slabost.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže jsou v tabulce podle tříd orgánových systémů uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a laboratorní nálezy, které se u valsartanu s hydrochlorothiazidem vyskytují častěji v porovnání s placebem, jakož i jednotlivá hlášení při poregistračním sledování účinku léku. Při léčbě valsartanem a hydrochlorothiazidem sse mohou vyskytnout nežádoucí účinky, které se vyskytují při užívání jednotlivých složek, ale při klinických hodnoceních nebyly pozorovány.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti, nejčetnější na prvním místě, podle tohoto pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka

č.

1.

Četnost

výskytu

nežádoucích

účinků

při

užívání

valsartanu/hydrochlorothiazidu

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: Dehydratace

Poruchy nervového systému

Méně časté: ParestezieVelmi vzácné: Točení hlavy:Není známo: Synkopa

Poruchy oka

Méně časté: Neostré vidění

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: Tinitus (ušní šelest)

Cévní poruchy

Méně časté: Hypotenze

Respirační,

hrudní a mediastinální

poruchy

Méně časté: KašelNení známo: Nekardiogenní plicní edém

Gastrointestinální poruchy

Velmi vzácné: Průjem

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté: MyalgieVelmi vzácné: Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo: Zhoršená funkce ledvin

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté: Únava

11

Vyšetření

Není známo: Zvýšená hladina kyseliny

močové, bilirubinu a kreatininu v séru, hypokalémie, hyponatrémie, zvýšená hladina močovinového dusíku v krvi, neutropenie

Další informace o jednotlivých složkách:Nežádoucí účinky dříve hlášené u jednotlivých komponent také mohou být potenciálními nežádoucími účinky Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazidu, i když nebyly pozorovány při klinických hodnoceních nebo v poregistračním období sledování účinků léku.

Tabulka č. 2. Četnost výskytu nežádoucích účinků při podávání valsartanu

Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo: Snížená hladina

hemoglobinu, snížený hematokrit, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Není známo: Jiné

hypersenzitivní/alergické reakce včetně sérové nemoci

Poruchy metabolismu a výživy

Není známo: Zvýšení draslíku v séru,

hyponatrémie

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: Závrať

Cévní poruchy

Není známo: Vaskulitida

Gastrointestinální poruchy

Méně časté: Bolesti břicha

Poruchy jater a žlučových cest

Není známo: Zvýšené hodnoty jaterních testů

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Není známo: Angioedém, vyrážka, svědění

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo: Selhání ledvin

Tabulka č. 3: Četnost výskytu nežádoucích účinků při podávání hydrochlorothiazidu

Hydrochlorothiazid byl řadu let hojně předepisován, často ve vyšších dávkách, než jsou obsaženy v přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid. U pacientů léčených výhradně thiazidovými diuretiky (monoterapií), včetně hydrochlorothiazidu, byly hlášeny tyto nežádoucí účinky:

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Trombocytopenie, někdy s

12

purpurouVelmi vzácné: Agranulocytóza, leukopenie, hemolytická anemie, útlum kostní dřeně

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: Hypersenzitivní reakce

Psychiatrické poruchy

Vzácné: Deprese, poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Vzácné: Bolest hlavy

Srdeční poruchy

Vzácné: Srdeční arytmie

Cévní poruchy

Časté: Posturální (ortostatická) hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi vzácné: Syndrom dechové tísně, včetně pneumonitidy a pulmonálního edému

Gastrointestinální poruchy

Časté: Ztráta chuti k jídlu, lehká nevolnost a zvraceníVzácné: Zácpa, zažívací potížeVelmi vzácné: Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné: Intrahepatická cholestáza nebo žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkánĕ

Časté: Kopřivka a jiné vyrážkyVzácné: FotosenzibilizaceVelmi vzácné: Nekrotizující vaskulitida a toxická epidermální nekrolýza, kožní reakce připomínající kožní postižení lupus erythematosus, reaktivace kožního postižení lupus erythematosus

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté: Impotence

4.9 Předávkování

PříznakyPředávkování valsartanem může vyvolat výraznou hypotenzi, která může vést ke snížené hladině vědomí, oběhovému kolapsu a/nebo šoku. V důsledku předávkování hydrochlorothiazidovou složkou se mohou vyskytnout tyto projevy a symptomy: nevolnost, ospalost, hypovolémie a poruchy rovnováhy elektrolytů spojené se srdečními arytmiemi a svalovými spasmy.

Léčba

13

Léčebná opatření závisejí na době požití a na typu a závažnosti symptomů, přičemž je prvořadá stabilizace stavu oběhového systému.Jestliže dojde k hypotenzi, položte pacienta na záda a neprodleně mu podejte látky na doplnění soli a tekutin.Vzhledem k silnému vázání plazmy nelze Valsartan vyloučit hemodialýzou; clearance hydrochlorothiazidu probíhá dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II a diuretika, valsartan a diuretika; ATCkód: C09D A03.

Valsartan/hydrochlorothiazidV dvojitě slepé, randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání hydrochlorothiazidu 12,5 mg byl výrazně větší pokles systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) v porovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60 %) v porovnání s léčbou hydrochlorothiazidem 12,5 mg (25 %) a hydrochlorothiazidem 25 mg (27 %).

V dvojitě slepé, randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání valsartanu 80 mg byl výrazně větší pokles

systolického/diastolického

TK

pozorován

u

kombinace

valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) v porovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanem 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51 %) v porovnání s léčbou valsartanem 80 mg (36 %) a valsartanem 160 mg (37 %).

V dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním, srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jednotlivými složkami, byl pozorován výrazně větší pokles systolického/diastolickéhoTK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg), jakož i hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) a valsartanem 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64 %) ve srovnání s placebem (29 %) a hydrochlorothiazidem (41 %).

14

V dvojitě slepé, randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání hydrochlorothiazidu 12,5 mg byl výrazně větší pokles systolického/diastolického TK pozorován při podávání kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (TK <140/90 mmHg nebo pokles systolického TK ≥20 mmHg nebo pokles diastolického TK ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).

V dvojitě slepé, randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání valsartanu 160 mg byl výrazně větší průměrný pokles systolického/diastolického TK pozorován jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení TK mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg také dosáhl statistické významnosti. Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49 %).

V dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním, srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jednotlivými složkami, byl pozorován výrazně větší pokles systolického/diastolického TK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými monoterapiemi, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazid 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací

valsartan/hydrochlorothiazid

mg

(81

%)

a

valsartan/

hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) se srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými monotherapiemi, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazid 25 mg (54 %) a valsartan 160 mg (59 %).

V dvojitě slepé randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání hydrochlorothiazidu 12,5 mg byl výrazně větší pokles systolického/diastolického TK pozorován při podávání kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (TK <140/90 mmHg nebo pokles systolického TK ≥20 mmHg nebo pokles diastolického TK ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).

V dvojitě slepé, randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání valsartanu 160 mg byl výrazně větší

15

průměrný pokles systolického/diastolického TK pozorován jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení TK mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg také dosáhl statistické významnosti. Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49 %).

V dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním, srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jednotlivými složkami, byl pozorován výrazně větší pokles systolického/diastolického TK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými monoterapiemi, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (7, 3/7, 2 mmHg), hydrochlorothiazid 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací

valsartan/hydrochlorothiazid

mg

(81

%)

a

valsartan/

hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) se srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými monoterapiemi, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazid 25 mg (54 %) a valsartan 160 mg (59 %).

V dvojitě slepé, randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně upravenou hypertenzí při podávání valsartanu 320 mg byl výrazně větší průměrný pokles systolického/diastolického TK pozorován jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) ve srovnání s valsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg). Rozdíl ve snížení systolického TK mezi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg také dosáhl statistické významnosti. Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (75 %) a 320/12,5 mg (69 %) ve srovnání s valsartanem 320 mg (53 %).

V dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním, srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jednotlivými

složkami,

byl

pozorován

výrazně

větší

průměrný

pokles

systolického/diastolického tlaku u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) ve srovnání s placebem (7,0/5,9 mmHg) a jednotlivými monoterapiemi, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorothiazid 25 mg (14,5/10,8 mmHg) a valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Navíc významně větší podíl pacientů reagoval (diastolický TK <90 mmHg nebo snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (85 %) a 320/12,5 mg (83 %) v porovnání s placebem (45 %) a jednotlivými monoterapiemi, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (60 %), hydrochlorothiazid 25 mg (66 %) a valsartan 320 mg (69 %).

16

V kontrolovaných klinických studiích valsartanu a hydrochlorothiazidu bylo pozorováno snížení sérové hladiny draslíku v závislosti na dávce. Snížení sérového draslíku se objevovalo častěji u pacientů užívajících 25 mg hydrochlorothiazidu než u pacientů, kteří užívali 12,5 mg hydrochlorothiazidu. V kontrolovaných klinických hodnoceních kombinace valsartan/hydrochlorothiazid bylo působení hydrochlorothiazidu na snížení draslíku oslabeno účinkem valsartanu.

V současnosti nejsou známy příznivé účinky valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Valsartan

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působeníangiotensinu II. Zvýšené plazmatické hladiny Ang II po blokádě receptoru AT1 valsartanem mohou stimulovat nezablokovaný receptor AT2, který zjevně působí jako protiváha účinku receptoru AT1. Valsartan nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohonásobně (asi 20 000x) vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Podle dostupných se údajů valsartan neváže na jiné hormonální receptory či iontové kanály (ani je neblokuje), o nichž je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci.

Valsartan neinhibuje ACE (také nazývaný kinináza II), který přeměňuje Ang I na Ang II a degraduje bradykinin. Antagonisté angiotensinu II nepůsobí na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, a tudíž je nepravděpodobné, že by vyvolávaly kašel. V klinických hodnoceních, při nichž byl valsartan srovnáván s inhibitorem ACE, byl výskyt suchého kašle výrazně (P <0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů, kteří užívali inhibitor ACE (2,6 % oproti 7,9 %). Při klinickém hodnocení pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitorem ACE kašlalo 19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob, kterým bylo podáváno thiazidové diuretikum, v porovnání s 68,5 % pacientů léčených inhibitorem ACE (P <0,05).

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí způsobuje snížení krevního tlaku bez ovlivnění srdeční frekvence. Po podání jedné perorální dávky dochází u většiny pacientů během 2 hodin k nástupu antihyperertenzního účinku, nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává déle než 24 hodin po podání dávky. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku při jakékoli dávce obvykle dosaženo během 2 až 4 týdnů a při dlouhodobé léčbě účinek přetrvává. V kombinaci s hydrochlorothiazidem dochází k dalšímu výraznému snížení krevního tlaku. Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s opětovným výskytem hypertenze ani s jinými nežádoucími klinickými příhodami.

U pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil snížené vylučování albuminu močí. Studie MARVAL (Snížení mikroalbuminurie pomocí

17

Valsartanu) posuzovala snížení vylučování albuminu močí (UAE) při podávání valsartanu (80 –160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu (5 – 10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů), s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p <0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % CI: –40,4 až –19,1) při léčbě valsartanem a přibližně o 3 % (–1,7 μg/min; 95 % CI: –5,6 až 14,9) u amlodipinu, přestože v obou skupinách byly obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie snížení proteinurie pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu na snížení UAE u 391 pacientů s hypertenzí (TK = 150/88mmHg) s diabetem 2. typu, albuminurií (průměr = 102 μg/min; 20 – 700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacientům byla při randomizaci přiřazena jedna ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně), léčba trvala 30 týdnů. Záměrem studie bylo stanovit optimální dávku valsartanu pro snížení UAE u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu. Po 30 týdnech došlo k významnému procentuálnímu snížení UAE: při užívání valsartanu 160 mg o 36 % oproti počátečnímu stavu (95 % CI: 22 až 47 %), a při užívání valsartanu 320 mg (95 % CI: 31 až 54 %) o 44 %. Ze studie vyplynulo, že 160 – 320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní snížení UAE u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu.

HydrochlorothiazidMísto působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Byloukázáno, že v renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárnímvazebným místem pro thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálnímledvinném tubulu. Mechanismus účinku thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportérupravděpodobně kompeticí s Cl

- vazebným místem, čímž ovlivňuje reabsorpci elektrolytů:

přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a nepřímo svýmdiuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatickéreninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jehosérové hladiny. Spojení renini-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, tudíž při souběžném podávání valsartanu je snížení draslíku v séru méně výrazné než při monoterapii hydrochlorothiazidem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlorothiazidPři souběžném podávání s valsartanem je systémová dostupnost hydrochlorothiazidu přibližně o 30 % nižší. Kinetika valsartanu není souběžným podáváním hydrochlorothiazidu výrazně ovlivněna. Tato pozorovaná interakce nemá na kombinované užívání valsartanu a hydrochlorothiazidu žádný vliv, protože kontrolované klinické studie prokázaly zřetelný antihypertenzní účinek, mnohem vyšší než při podávání jednotlivých látek samostatně nebo při podávání placeba.

Valsartan

Absorpce

18

Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosaženoza 2-4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23%. Potrava snižujeexpozici valsartanu (stanoveno pomocí AUC) přibližně o 40 % a maximální koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, ačkoliv přibližně za 8 hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu u najedené skupiny a u skupiny nalačno podobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením terapeutickéhoúčinku, a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce v organismuDistribuční objem valsartanu je v rovnovážném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což naznačuje, že valsartan není extenzivně distribuován do tkání. Valsartan je silně vázán na proteiny séra (94–97 %), převážně na sérový albumin.

BiotransformaceValsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky bylo detekováno ve formě metabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUCvalsartanu) nalezen jeho hydroxy metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.

Eliminace v organismuValsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α <1 h a t½ß přibližně 9 h). Valsartan je vylučován především stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 %dávky), převážně v nezměněné formě.

Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/hod a jeho renální clearance je 0,62 l/hod (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6hodin.

Hydrochlorothiazid

AbsorpceAbsorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (tmax okolo 2 hod.). Preparáty ve formě suspenze a tablet mají podobné absorpční charakteristiky. Absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je 60-80 % po perorálním podání. Při souběžném podávání s jídlem bylo hlášeno zvýšení i snížení systémové dostupnosti hydrochlorothiazidu v porovnání se stavem nalačno. Tyto účinky mají nevelký rozsah a zanedbatelný klinický význam. Zvýšení průměrné AUC je lineární a v léčebném rozmezí závislé na dávce. Při opakovaném podávání hydrochlorothiazidu nedochází ke změně kinetiky a při dávkování jednou denně je akumulace minimální.

Distribuce v organismuDistribuční a eliminační kinetika je obecně popisována bi-exponenciální zánikovou křívkou. Zdánlivý distribuční objem je 4 – 8 l/kg.

Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny (40-70 %), především sérovýalbumin.

19

Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v koncentraci přibližně 1,8krát vyšší,než je koncentrace v plazmě.

Eliminace v organismuPro hydrochlorotiazid, více než 95 % absorbované dávky je vyloučeno jako nezměněnálátka močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálníhotubulu.

Terminální poločas je 6-15 hod.

Zvláštní skupiny pacientůStarší pacientiSystémová expozice valsartanu je mírně zvýšena u starších pacientů ve srovnání smladými, ale nebylo prokázáno, že by to mělo klinický význam.

Omezená data naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u hypertenzních starších pacientů ve srovnání s mladými dobrovolníky.

Porucha funkce ledvinPři doporučené dávce přípravku Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid není zapotřebí upravovat dávku pacientům s clearancí kreatininu 30–70 ml/min.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) a u pacientů, kteří podstupují dialýzu, nejsou pro Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid k dispozici žádné údaje. Valsartan se výrazně váže na plazmatické bílkoviny a nelze jej odstanit dialýzou, zatímco clearance hydrochlorothiazidu lze dosáhnout dialýzou.

Renální clearance hydrochlorothiazidu se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu. Jak lze očekávat u sloučeniny vylučované téměř výhradně ledvinami, funkce ledvin má na kinetiku hydrochlorothiazidu výrazný vliv (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater Ve farmakokinetické studii pacientů s mírným (n = 6) a středně těžkým (n = 5) zhoršením funkce jater byla expozice valsartanu v porovnání se zdravými dobrovolníky přibližně dvakrát vyšší.

O použití valsartanu u pacientů se závažnou poruchou jaterní funkce neexistují žádné dostupné údaje (viz bod 4.3). Jaterní onemocnění nemá na farmakokinetiku hydrochlorothiazidu výrazný vliv.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích na potkanech a kosmanech, které trvaly až šest měsíců, byla zkoumána možná toxicita kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu po perorálním podání.

20

Z těchto studií nevyplynuly žádné závěry, které by vylučovaly užití léčebných dávek u lidí.

Změny vyvolané touto kombinací ve studiích chronické toxicity jsou s největšší pravděpodobností způsobeny valsartanem. Cílovým toxikologickým orgánem byly ledviny, reakce byla výraznější u kosmanů než u potkanů. Kombinace způsobila poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilíí, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě a draslíku v séru, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů oddávky 30 mg/kg/denně valsartan + 9 mg/kg/denně hydrochlorothiazidu u potkanů a 10 + 3 mg/kg/denně u kosmanů), pravděpodobně změnou renální hemodynamiky. Tyto dávky u potkanů představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. U kosmanů tyto dávky představují 0,3x a 1,2x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m

2. (Výpočty předpokládají perorální

dávku 320 mg valsartanu denně v kombinaci s 25 mg hydrochlorothiazidu denně u pacienta o hmotnosti 60 kg.)

Vysoké dávky kombinace valsartan – hydrochlorothiazid způsobily pokles parametrů červené krevní řady (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/denně u potkanů 30 + 9 mg/kg/denně u kosmanů). Tyto dávky u potkanů představují 3,0x a 12x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. U kosmanů tyto dávky představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg valsartanu denně v kombinaci s 25 mg hydrochlorothiazidu denně u pacienta o hmotnosti 60 kg.)

U kosmanů bylo pozorováno poškození žaludeční sliznice (od dávky 30 + 9 mg/kg/den). Tato kombinace též vedla k hyperplazii aferentních arteriol v ledvinách (při dávce 600 + 188 mg/kg/den u potkanů a od dávky 30 + 9 mg/kg/den u kosmanů). U kosmanů tyto dávky představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. U potkanů tyto dávky představují 18x a 73x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg valsartanu denně v kombinaci s 25 mg hydrochlorothiazidu denně u pacienta o hmotnosti 60 kg.)

Výše uvedené účinky se zdají být důsledkem farmakologického působení vysokých dávek valsartanu (blokáda uvolňování reninu navozeného angiotensinem II, se stimulací buněk produkujících renin) a také se vyskytují u ACE inhibitorů. Tyto nálezy nemají význam pro podávání léčebných dávek valsartanu u lidí.

Kombinace valsartan – hydrochlorothiazid nebyla zkoumána s ohledem na mutagenitu, chromozomální poškození či kancerogenní potenciál, protože neexistují důkazy o interakci mezi těmito dvěma látkami.

21

Nicméně v testech, které byly provedeny samostatně pro valsartan a hydrochlorothiazid, se neprokázala žádná mutagenita, chromozomální poškození ani kancerogenita.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dnů březosti a při kojení vedly ke zkrácení doby přežití, k nižšímu přírůstku hmotnosti a k opožděnémuvývoji (odstouplé boltce a otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) představují přibližně 18x vyšší dávku, než je maximální doporučená humánní dávka (MRHD) v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg denně u pacienta o hmotnosti 60 kg.) Podobné nálezy byly pozorovány při podávání kombinace valsartan/hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích embryonálního a fetálního vývoje (Segment II) potkanů a králíků při podávání kombinace valsartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána teratogenita; ve spojení s mateřskou toxicitou však byla pozorována fetotoxicita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tabletyCelulosový prášekDihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatéhoKoloidní bezvodý oxid křemičitýSodná sůl kroskarmelózyMagnesium-stearát

Potah tabletyHypromelózaHyprolosaOxid titaničitý (E171)Žlutý oxid železitý (E172): 160/ 25 mg, 80/12,5 mgČervený oxid železitý (E7016): 160/ 12,5 mg, 160/25 mg, 80/ 12,5 mg, 320/ 12,5mgČerný oxid železitý (E172): 160/ 25 mg, 320/ 12,5 mg

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25º C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravekchráněn před vlhkostí.

22

6.5 Druh obalu a obsah balení

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/ 12,5 mg : ALU-PVC/PE/PVDC blistrová balení po 28, 30, 56 a 100 tabletách.

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 12,5 mg : ALU-PVC/PE/PVDC blistrovábalení po 28, 30, 98 a 100 tabletách.

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 25 mg : ALU-PVC/PE/PVDC blistrová balení po 14, 28, 30 a 98 tabletách.

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/ 12,5 mg : ALU-PVC/PE/PVDC blistrová balení po 28 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/ 12,5 mg : 58/443/12-CApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 12,5 mg: 58/444/12-CApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 25 mg: 58/445/12-CApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/ 12,5 mg : 58/446/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

4.7.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

4.7.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/ 12,5 mgValsartanum, hydrochlorothiazidumApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 12,5 mg Valsartanum, hydrochlorothiazidumApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 25 mgValsartanum, hydrochlorothiazidumApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/ 12,5 mgValsartanum, hydrochlorothiazidum

potahované tablety

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

80 mg/12,5 mg:28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet56 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

160 mg/12,5 mg:28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet98 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

160 mg/25 mg:14 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet98 potahovaných tablet

320 mg/12,5 mg:28 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25

oC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn

před vlhkem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/ 12,5 mg : 58/443/12-CApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 12,5 mg: 58/444/12-CApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 25 mg: 58/445/12-CApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/ 12,5 mg : 58/446/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/12,5

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/ 12,5 mg

Valsartanum, hydrochlorothiazidum

Apo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 12,5 mg Valsartanum, hydrochlorothiazidumApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/ 25 mg Valsartanum, hydrochlorothiazidumApo-Valsartan/Hydrochlorothiazid320 mg/ 12,5 mg Valsartanum, hydrochlorothiazidum

potahované tablety

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. Š.

5.

JINÉ