Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls110253/2010, sukls110249/2010, sukls110237/2010a příloha k sp. zn. sukls208047/2010, sukls96911/2012, sukls242746/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

APO-SIMVA 10APO-SIMVA 20APO-SIMVA 40

Potahované tablety

Simvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je APO-SIMVA a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete APO-SIMVA užívat

3.

Jak se APO-SIMVA používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak APO-SIMVA uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK APO-SIMVA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek APO-SIMVA patří do skupiny léků nazývaných statiny. Tyto léky snižují množství cholesterolu a dalších tuků nazývaných triglyceridy ve vaší krvi.

APO-SIMVA se používá

-

ke snížení hladiny cholesterolu a triglyceridů v krvi v případě, že dieta s nízkým obsahem tuku a jiná opatření (např. cvičení, snížení hmotnosti) byla neúčinná,

-

ke

snížení

dědičné

vysoké

hladiny

cholesterolu

v krvi

(homozygotní

familiární

hypercholesterolémie) současně s dietou a další léčbou (např. LDL-aferéza) nebo pokud jiná léčba není vhodná,

-

současně s dietou a další léčbou ke snížení rizika ischemické choroby srdeční, jestliže trpíte kornatěním tepen (arterioskleróza) či cukrovkou, a to i v případě, že jsou vaše hladiny cholesterolu normální.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK APO-SIMVA

UŽÍVAT

Neužívejte přípravek APO-SIMVA- jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na simvastatin nebo na kteroukoli další složku tablety (viz bod

6).

- jestliže máte v současnosti problémy s játry,- jestliže jste těhotná nebo kojíte,- jestliže užíváte následující léky :

o itrakonazol, ketokonazol, flukonazol nebo posakonazol

(léky proti plísňovým infekcím)

o erythromycin, klarithromycin nebo telithromycin (antibiotika proti infekcím)o inhibitory HIV-proteázy jako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (inhibitory HIV-

proteázy se používají při léčbě HIV infekcí)

o nefazodon (lék proti depresi).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku APO-SIMVA je zapotřebí- Informujte svého lékaře o všech zdravotních potížích, včetně alergií- Informujte svého lékaře, pokud konzumujete velké množství alkoholu- Informujte svého lékaře, jestliže jste v minulosti proděla/a jaterní onemocnění. Simvastatin pro Vás

nemusí být pro Vás vhodný.

- Informujte svého lékaře, jestliže máte podstoupit operaci. Může být potřeba, abyste užívání

simvastatinu po krátkou dobu vysadil/a.

- Lékař Vám má před tím, než začnete užívat simvastatin, provést některé krevní testy, aby zkontroloval,

v jak dobrém stavu jsou Vaše játra.

- Lékař rovněž může chtít, abyste podstoupil/a krevní testy ke kontrole, jak Vaše játra fungují poté, co

začnete simvastatin užívat.

- Sdělte svému lékaři, jestliže máte závažné onemocnění plic.

V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu.

Ihned vyhledejte svého lékaře, jestliže zaznamenáte nevysvětlitelnou bolest ve svalech, citlivost nebo slabost. Důvodem je, že ve vzácných případech může dojít k závažným svalovým obtížím, včetně rozpadu svalové hmoty, který může mít za důsledek selhání ledvin a ve velmi vzácných případech může dojít i k úmrtí.

Riziko rozpadu svalové hmoty je větší při vyšších dávkách simvastatinu a je vyšší u určitých pacientů.Promluvte si se svým lékařem, jestliže se Vás týká některá z následujících situací:- konzumujete velké množství alkoholu- trpíte problémy s ledvinami- trpíte problémy se štítnou žlázou- je Vám více než 70 let-

v minulosti jste měl/a svalové obtíže během léčby léky na snížení hladiny cholesterolu, které se nazývají ‘statiny’ nebo fibráty.

-

Vy nebo některý blízký příbuzný trpíte dědičnou svalovou poruchou

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, mějte na paměti, že následující tvrzení mohou platit i pro přípravky, které jste užíval/a před nějakou dobou nebo které budete užívat v budoucnosti.Je možné, že některé z níže uvedených léčiv znáte pod jiným názvem, obvykle pod obchodním názvem.V tomto bodě není obchodní název uváděn, pouze název léčivé látky nebo skupiny léčivých látek. Proto si vždy pečlivě prohlédněte krabičku a příbalový leták přípravku, který užíváte, abyste zjistil/a, jakou obsahuje léčivou látku.

Je zvlášť důležité, abyste řekl/a svému lékaři, jestliže užíváte některý z následujících léků. Užívání simvastatinu s těmito léky může zvyšovat riziko svalových obtíží (některé z těchto léků byly již zmíněny výše v bodě „Nepoužívejte přípravek APO-SIMVA“):- cyklosporin (lék často používaný u pacientů po transplantacích orgánů)- danazol (mužský hormon používaný na léčbu endometriózy)- léky jako itrakonazol mebo ketokonazol (léky proti plísňovým infekcím)- fibráty jako gemfibrozil a bezafibrát (léky na snížení cholesterolu)

- erythromycin, klarithromycin, telithromycin nebo kyselina fusidová (léky proti bakteriálním infekcím)- inhibitory HIV-proteázy jako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (léky proti AIDS)- nefazodon (lék proti depresi)- amiodaron (lék na nepravidelnou srdeční činnost)- verapamil nebo diltiazem (lék používaný na léčbu vysokého krevního tlaku, bolesti na hrudi související

s onemocněním srdce nebo jinými srdečními poruchami)

Tak jako o lécích uvedených výše, máte svého lékaře nebo lékárníka informovat, jestliže užíváte nebo jste v poslední době užíval/a jakékoliv jiné léky, včetně těch, které lze získat bez lékařského předpisu. Zejména byste svého lékaře měl/a informovat, jestliže užíváte některý z následujících léků: - léky, které brání tvorbě krevních sraženin jako např. warfarin, fenprokumon a acenokumarol

(antikoagulancia).

- fenofibrát (další lék ke snížení cholesterolu)- niacin (jiný lék na snížení cholesterolu)

Užívání přípravku APO-SIMVA s jídlem a pitímGrapefruitový džus obsahuje jednu či více složek, které mění způsob, jak lidské tělo využívá některé léčivé přípravky, včetně simvastatinu. Pití grapefruitového džusu se máte vyhnout.

Těhotenství a kojeníNepoužívejte simvastatin, jestliže jste těhotná, plánujete těhotenství nebo se domníváte, že byste mohla být těhotná. Jestliže otěhotníte během léčby simvastatinem, okamžitě přestaňte přípravek užívat a vyhledejtelékaře.

Neužívejte simvastatin, pokud kojíte, protože není známo, zda simvastatin přechází do mateřského mléka.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

DětiBezpečnost a účinnost byla zjišťována u chlapců ve věku 10 až 17 let a u dívek, které začaly menstruovat nejméně jeden rok předtím (viz bod „Jak se přípravek APO-SIMVA užívá“). Simvastatin nebyl předmětem zkoumání u dětí mladších 10ti let. Další informace Vám sdělí Váš lékař.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNeočekává se, že by APO-SIMVA ovlivňoval Vaši schopnost řídit dopravní prostředky či obsluhovat stroje.Je však třeba vzít v úvahu, že některé osoby užívající simvastatin mají závratě.

Důležité informace o některých složkách přípravku APO-SIMVAPřípravek APO-SIMVA kromě jiných složek obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pokud vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí vůči některým cukrům, prosím, kontaktujte lékaře, dříve než začnete užívat tento lék.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK APO-SIMVA UŽÍVÁ

Vždy používejte přípravek APO-SIMVA přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dokud užíváte simvastatin, máte dodržovat dietu na snížení cholesterolu.

Dávka simvastatinu je 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg v tabletové formě užívaná ústy jednou denně.

Doporučená obvyklá počáteční dávka pro děti (10-17 let) je 10 mg denně večer. Maximální doporučená dávka je 40 mg denně.

Dávka 80 mg se doporučuje jen pro dospělé pacienty s velmi vysokou hladinou cholesterolu a vysokým rizikem obtíží se srdečním onemocněním.

Váš lékař určí, jaká síla tablet je pro Vás vhodná, v závislosti na Vašem stavu, Vaší současné léčbě a na Vašem individuálním rizikovém stavu.

Simvastatin užívejte večer. Můžete jej užívat s jídlem nebo bez něj.Obvyklá počáteční dávka je 10, 20 nebo v některých případech 40 mg denně. Lékař Vám může dávku upravit po alespoň 4 týdnech na maximum 80 mg denně. Neužívejte víc než 80 mg denně.Lékař Vám může předepsat nižší dávky, zejména pokud užíváte určité léky uvedené výše nebo pokud máte určité obtíže s ledvinami. Užívejte simvastatin dokud Vám lékař neřekne, abyste přestal/a.

Pokud Vám lékař předepsal simvastatin současně s jakýmikoliv sequestrantem žlučových kyselin (léky ke snížení cholesterolu), máte užívat simvastatin aspoň 2 hodiny před nebo 4 hodiny po užití žlučových sequestrantů.

Jestliže jste užil/a více simvastatinu, než jste měl/aJestliže jste omylem užil/a více přípravku APO-SIMVA, než jste měl/a, ihned kontaktujte lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl/a užít simvastatinJestliže krátce po obvyklé době užívání tablety zjistíte, že jste si zapomněl/a vzít dávku, vezměte si ji, jakmile to bude možné. Pokud se již blíží čas na další dávku, zapomenutou dávku vynechejte a vezměte si další dávku v obvyklém čase. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat simvastatin

Pokud tento přípravek náhle přestanete užívat, může vám znovu stoupnout hladina cholesterolu. Proto je důležité, abyste se před ukončením léčby poradil/a s lékařem, i když vám léčba způsobuje obtíže. Lékař vám řekne, zda můžete léčbu ukončit a jak nejlépe postupovat.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i simvastatin nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Následující pojmy se používají k popisu četnosti hlášení nežádoucích účinků:-

Vzácně (vyskytují se u 1 nebo více z 10000 léčených pacientů a u méně než 1 z 1000 léčených pacientů)

-

Velmi vzácně (vyskytují se u méně než 1 pacienta z 10000 léčených pacientů)

Byly zaznamenány následující vzácné závažné nežádoucí účinky:Už při výskytu jediného z těchto závažných nežádoucích účinků, přestaňte lék užívat a ihned se obraťte na svého lékaře nebo vyhledejte pohotovostní službu v nejbližší nemocnici.

-

Bolest, citlivost, slabost nebo křeče ve svalech. Ve vzácných případech mohou být tyto svalové obtíže závažné, včetně rozpadu svalové tkáně vedoucí k poškození ledvin. Ve velmi vzácných případech došlo k úmrtí.

-

Hypersenzitivní (alergické) reakce zahrnující:

-

otok obličeje, jazyka či krku, což může způsobit potíže s dýcháním

-

silná bolest svalů obvykle v ramenou a kyčlích

-

vyrážka doprovázená slabostí svalů končetin a krku

-

bolest nebo zánět kloubů

-

zánět krevních cév

-

neobvyklá tvorba modřin, kožní vyrážky a otoky, kopřivka, kožní přecitlivělost na slunce, horečka, zarudnutí

-

dýchací obtíže a pocit nemoci

-

obtíže, které se podobají na onemocnění lupus (včetně vyrážky, potíže s klouby a účinků na krevní buňky).

-

Zánět jater projevující se i zežloutnutím kůže a bělma očí, svěděním, tmavým zabarvením moči nebo bledě zabarvenou stolicí, selháním jater (velmi vzácně)

-

Zánět slinivky břišní, často s těžkou bolestí břicha

Vzácně byly hlášeny i následující nežádoucí účinky:-

nízký počet červených krvinek (anémie)

-

necitlivost nebo slabost rukou a nohou

-

bolest hlavy, pocity brnění, závrať

-

trávicí obtíže (bolest břicha, zácpa, plynatost, poruchy trávení, průjem, nevolnost, zvracení)

-

vyrážka, svědění, vypadávání vlasů

-

slabost

-

potíže se spánkem (velmi vzácně)

-

slabá paměť (velmi vzácně)

-

poranění šlach, někdy komplikováno rupturou

Při užívání simvastatinu byly hlášeny následující nežádoucí účinky:



poruchy spánku, včetně nespavosti a nočních můr



ztráta paměti



sexuální poruchy



deprese



problémy s dýcháním zahrnující přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečku



cukrovka, je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Laboratorní hodnotyBylo pozorováno zvýšení některých hodnot laboratorních krevních testů jaterní funkce a svalových enzymů(kreatinkinázy).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK APO-SIMVA UCHOVÁVAT

Uchovávejte přípravek APO-SIMVA mimo dosah a dohled dětí.

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu.

Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu za „Použitelné do“ nebo „exp“. Zkratka „exp“ znamená dobu použitelnosti. První dvě čísla označují měsíc, další číslice označují rok.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek APO-SIMVA 10, APO-SIMVA 20 a APO-SIMVA 40 obsahuje:

-

Léčivou látkou je: simvastatin. Jedna potahovaná tableta přípravku APO-SIMVA 10, APO-SIMVA 20 nebo APO-SIMVA 40 obsahuje 10 mg, 20 mg nebo 40 mg simvastatinu.

-

Pomocnými látkami (jádro tablety) jsou:monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E460), předbobtnalý škrob, butylhydroxyanisol(E320), kyselina askorbová (E300), kyselina citronová (E330), koloidní bezvodý oxid křemičitý(E551), mastek (E553b), magnesium-stearát (E470b),

-

Pomocnými látkami (potah tablety) jsou:hypromelosa (E464) , červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), triethyl-citrát (E1505), oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), povidon (E1201).

Jak přípravek APO-SIMVA vypadá a co obsahuje toto balení

APO-SIMVA 10 jsou světle oranžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety s dělící rýhou na jedné straně, 10-miligramové tablety mohou být rozděleny na dvě stejné poloviny.APO-SIMVA 20 jsou žlutohnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety;APO-SIMVA 40 jsou červené, oválné, bikonvexní potahované tablety.

Tablety jsou dodávány v blistrech v kartónových krabičkách obsahujících 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo 250 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciApotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.

Výrobce Apotex Nederland B.V., Leiden, Nizozemsko.Corden Pharma GmbH, Plankstadt, Německo

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 5.9.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls110253/2010, sukls110249/2010, sukls110237/2010a příloha k sp. zn. sukls208047/2010, sukls96911/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

APO-SIMVA 10

APO-SIMVA 20

APO-SIMVA 40

Potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje simvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg.

Pomocné látky:Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Obsah laktosyAPO-SIMVA 10 obsahuje 65.7 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.APO-SIMVA 20 obsahuje 131.5 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.APO-SIMVA 40 obsahuje 292.9 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

APO-SIMVA 10: světle oranžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety s dělící rýhou na jedné straně. Tableta může být rozdělena na dvě stejné poloviny.

APO-SIMVA 20: žlutohnědé, oválné, bikonvexní, potahované tablety.

APO-SIMVA 40: červené, oválné, bikonvexní, potahované tablety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

HypercholesterolémieLéčba primární hypercholesterolémie nebo smíšené dyslipidémie, jako doplněk diety, je-li odpověď na dietu a jinou nefarmakologickou formu léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) nedostatečná.

Léčba homozygotní familiární hypercholesterolémie jako doplněk diety a jiných forem hypolipidemické léčby (např. LDL aferéza) nebo v případech, kdy tato forma léčby není vhodná.

Kardiovaskulární prevenceSnížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetem mellitem s normálními nebo zvýšenými hladinami cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní léčbě (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Rozmezí dávky přípravku je 5-80 mg/den, podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální hodnotu 80 mg/den, podávanou v jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje pouze u pacientů s těžkouhypercholesterolémií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací.

HypercholesterolémieU pacienta je nutno zavést standardní dietní režim zaměřený na snížení hladiny cholesterolu tuto dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby simvastatinem. Obvyklá počáteční dávka je 10-20 mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL-C (přes 45 %), lze začít s dávkou 20-40 mg/den, podávanou jednorázově večer. V případě potřeby lze dávku upravovat dle pokynů uvedených výše.

Homozygotní familiární hypercholesterolémieNa základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená dávka pro pacienty s homozygotní familiární hypercholesterolémií 40 mg/den simvastatinu večer nebo 80 mg/den ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a 40 mg večer. Simvastatin je nutno u těchto pacientů užívat jako přídatný způsob léčby k jiným formám léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici.

Kardiovaskulární prevenceObvyklá dávka simvastatinu je 20 až 40 mg/den podávaných v jedné dávce večer u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s nebo bez hyperlipidémie). Farmakologická léčba může být zahájena současně s dietou a cvičením. V případě potřeby lze dávku upravovat dle pokynů uvedených výše.

Současná terapieSimvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před nebo >4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin.

U pacientů užívajících současně se simvastatinem cyklosporin, danazol, gemfibrozil nebo jiné fibráty (kromě fenofibrátu) nesmí dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně se simvastatinem amiodaron nebo verapamil nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den (Viz body 4.4 a 4.5.)

Dávkování u renální insuficienceU pacientů se středně závažnou renální nedostatečností není úprava dávky nezbytná.U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10 mg/den pečlivě zvážit a, jsou-li nutné, podávat je opatrně.

Použití u starších pacientůNení nutná úprava dávkování.

Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let)U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po menarche, 10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií je obvyklá doporučená počáteční dávka 10 mg jednou denně večer. Děti a dospívající mají před zahájením léčby simvastatinem dodržovat standardní dietu snížující hladinu cholesterolu a pokračovat v ní i během léčby simvastatinem.

Doporučené dávkovací rozmezí je 10-40 mg/den, maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky mají být stanoveny individuálně podle doporučených cílů léčby uvedených v doporučeních pro pediatrickou léčbu (viz bod 4.4 a 5.1).

Úpravy se mají vykonávat v intervalech po 4 týdnech nebo delších.

Zkušenost s použitím simvastatinu u prepubertálních dětí je omezená.

4.3

Kontraindikace

-

Hypersenzitivita na simvastatin nebo kteroukoliv pomocnou látku

-

Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné trvalé zvýšení sérových transamináz

-

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)

-

Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), erythromycin, klarithromycin, telithromycin a nefazodon) (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/RhabdomyolýzaSimvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se ve formě bolesti svalů nebo jejich slabosti, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než 10násobek horní hranice normálu.

Někdy může dojít až k rhabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií a velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktáz v plazmě.

Jako u ostatních HMG-CoA reduktázy inhibitorů je riziko myopatie/rhabdomyolýzy závislé na dávce. V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41.050 pacientů simvastatinem a z nichž 24.747 (přibližně 60%) bylo léčeno minimálně 4 roky, byla incidence myopatie přibližně 0.02%, 0.08% a 0.53% při dávkách 20, 40 a 80 mg za den. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a byly vyloučeny některé přípravky se známou interakcí.

Měření kreatinkinázyKreatinkináza (CK) nemá být měřena po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jiné možné alternativní příčiny zvýšení CK, jelikož v takovém případě je ztížena interpretace výsledku. Jsou-li počáteční hladiny CK významně zvýšeny ( 5násobek horní hranice normálu), hladiny mají být přeměřeny za 5 – 7 dní k potvrzení výsledků.

Před léčbouVšichni pacienti zahajující léčbu simvastatinem nebo pacienti, u nichž dochází ke zvýšení dávky simvastatinu, mají být upozorněni na riziko myopatie a poučeni, aby okamžitě oznámili jakékoliv nevysvětlitelné bolesti ve svalech, napětí ve svalech nebo svalovou slabost.

Opatrnosti je třeba u pacientů s predispozičními faktory pro rhabdomyolýzu. Ke stanovení referenční počáteční hodnoty má být hladina CK měřena před zahájením léčby v následujících případech:

-

Starší pacienti (věk  70 let)

-

Renální poškození

-

Nekontrolovaná hypotyreóza

-

Osobní či rodinná anamnéza dědičných svalových poruch

-

Svalová toxicita během léčby statinem či fibrátem v anamnéze

-

Alkoholismus.

V takových případech je třeba zvážit riziko léčby vůči možnému přínosu a doporučuje se klinické sledování. Pokud pacient v minulosti prodělal svalové onemocnění při léčbě fibrátem či statinem, má být léčba jiným zástupcem dané třídy léků zahájena s opatrností. Jsou-li počáteční hladiny CK signifikantně zvýšeny ( 5násobek horní hranice normálu), léčba nemá být zahájena.

Během léčbyPokud se během léčby statinem objeví svalová bolest, slabost či křeče, je třeba stanovit hladiny CK u daného pacienta. Pokud měření není provedeno po namáhavém cvičení a hladiny jsou přesto signifikantně zvýšeny ( 5násobek horní hranice normálu), léčba má být ukončena. Jsou-li svalové symptomy vážné a způsobují-li každodenní potíže, mělo by být zváženo ukončení léčby i v případě, že jsou hladiny CK  5násobek horní hranice normálu. V případě podezření na myopatii jiné etiologie má být léčba ukončena.

Pokud symptomy vymizí a hladiny CK se vrátí k normálu, je možno zvážit opětovné zahájení léčby statinem nebo nasazení jiného statinu v nejnižší dávce a za pečlivého sledování pacienta.

Léčba simvastatinem má být dočasně přerušena několik dní před plánovanou větší operací a v případě, že nastane významný zdravotní či chirurgický problém.

Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika, a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m

2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a

biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcí mezi léčivými přípravky (viz také bod 4.5)

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se signifikantně zvyšuje při současném použití simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin,

inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), nefazodon) a

gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem. (viz bod 4.2)

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se také zvyšuje při současném použití vyšších dávek simvastatinu s jinými fibráty nebo při současném použití amiodaronu či verapamilu (viz body 4.2 a 4.5).

Existuje i mírné zvýšení rizika při použití diltiazemu s 80 mg simvastatinu. Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno současným užíváním simvastatinu s kyselinou fusidovou (viz bod 4.5).

V případě inhibitorů CYP3A4 je použití simvastatinu současně s itrakonazolem, ketokonazolem,flukonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Je-li léčba itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem nezbytná, léčbu simvastatinem je nutno během léčby těmito přípravky přerušit. Opatrnosti je dále třeba při kombinaci simvastatinu se slabšími inhibitoryCYP3A4: cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz body 4.2 a 4.5). Je třeba vyvarovat se konzumace grapefruitového džusu současně se simvastatinem.

U pacientů užívajících současně cyklosporin, danazol nebo gemfibrozil nesmí dávka přípravku obsahujícího simvastatin překročit 10 mg/den. Je třeba vyvarovat se kombinovaného použití simvastatinu s gemfibrozilem, pokud není pravděpodobné, že přínos této kombinace převáží její rizika. Přínos kombinovaného použití simvastatinu 10 mg denně s jinými fibráty (kromě fenofibrátu), cyklosporinem nebo danazolem má být pečlivě zvážen vůči potenciálním rizikům takové kombinace (Viz body 4.2 a 4.5.)

Opatrnosti je třeba při předepisování fenofibrátu nebo niacinu ( 1 g/day) současně se simvastatinem, jelikož každý z těchto přípravků může sám o sobě vyvolat myopatii.

Je třeba vyvarovat se kombinovaného použití simvastatinu v dávkách nad 20 mg s amiodaronem či verapamilem, pokud není pravděpodobné, že přínos této kombinace převáží riziko případné myopatie(viz body 4.2 a 4.5).

Pokud je kombinace nutná, pacient užívající kyselinu fusidovou se simvastatinem má být pečlivě sledován (viz bod 4.5). Má být zváženo přechodné vysazení léčby simvastatinem.

Účinky na játraV klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno výrazné přetrvávající zvýšení (na více než 3násobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby tímto přípravkem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna klesaly na úroveň před léčbou.

Před zahájením léčby a dále tak, jak je klinicky indikováno, se doporučuje provádění jaterních funkčních testů. U pacientů, u nichž se dávka zvyšuje na 80 mg, má být proveden ještě jeden test před zvýšením dávky, 3 měsíce po jejím zvýšení na 80 mg a poté periodicky (např. každého půl roku) během prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz, u těchto pacientů je třeba měření provést okamžitě a poté má být prováděno častěji.

Pokud hladiny transamináz mají tendenci k progresi, zejména pokud se zvýší na 3násobek horní hranice normálu a zvýšení přetrvává, simvastatin má být vysazen.

Přípravek má být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (méně než 3násobek horní hranice normálu) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit.

Intersticiální onemocnění plicPři užívání některých statinů, zejména při dlouhodobé terapii, bylo ve vyjímečných případech hlášeno intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové zhoršení zdraví (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statiny má být v případě podezření, že pacient trpí intersticiálním onemocněním plic, ukončena.

Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let)Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla hodnocena v kontrolovaných klinických studiích u dospívajících chlapců Tannerovay stupně II a vyššího a u dívek alespoň jeden rok postmenarché. Pacienti léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků všeobecně podobný profilu u pacientů, kteří užívali placebo. U této populace nebyly studovány dávky vyšší než 40 mg. V této omezené kontrolované studii nebyl zjištěn vliv na růst nebo pohlavní dospívání u dospívajících chlapců a dívek nebo jakýkoliv vliv na délku menstruačního cyklu u dívek (viz bod 4.2, 4.8 a 5.1). Dospívajícím dívkám musí být vysvětlena nutnost užívání vhodné antikoncepční metody, dokud se léčí simvastatinem (viz bod 4.3 a 4.6). U pacientů mladších 18ti let byla bezpečnost a účinnost zkoumána jen po dobu 48 týdnů a nejsou známy dlouhodobé účinky na tělesné, mentální a pohlavní dospívání. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších 10ti let, ani u prepubertálních dětí a dívek před svou první menstruací.

Pomocné látkyTento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakceInterakce s hypolipidemiky, která sama o sobě vyvolávají myopatii. Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se zvyšuje během současného podávání fibrátů a niacinu (kyseliny nikotinové) ( 1 g/den). Dále existuje farmakokinetická interakce s gemfibrozilem vedoucí ke zvýšení plazmatických hladin simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.2 a 4.4). Při současném podávání simvastatinu a fenofibrátu neexistuje důkaz, že by riziko myopatie překročilo souhrn jednotlivých rizik každého z přípravků. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici farmakovigilanční a farmakokinetické údaje.

Farmakokinetické interakcePředepsaná doporučení pro léčivé látky způsobující interakce jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou poskytnuty v textu, viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce spojené se zvýšeným rizikem myopatie/rabdomyolýzyLéčivé látky způsobující interakci

Předepsaná doporučení

Silné inhibitory CYP3A4:itrakonazolketokonazolposakonazol, flukonazolerythromycinklarithromycintelithromycininhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir)nefazodon

Kontraindikovány se simvastatinem

gemfibrozil

Vyhnout se podávání, ale pokud nutné, nepřesáhnout dávku 10 mg simvastatinu denně

cyclosporindanazoljiné fibráty (mimo fenofibrátu)

Nepřesáhnout dávku 10 mg simvastatinu denně

amiodaronverapamil

Nepřesáhnout dávku 20 mg simvastatinu denně

diltiazem

Nepřesáhnout dávku 40 mg simvastatinu denně

fusidová kyselina

Pacienti mají být pečlivě sledováni. Má být zváženo dočasné vysazení léčby simvastatinem.

grapefruitový džus

Při léčbě simvastatinem se vyhnout pití grapefruitového džusu.

Účinky jiných léků na simvastatin

Interakce související s inhibitory CYP3A4

Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silní inhibitoři cytochromu P450 3A4 zvyšují rizikomyopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují koncentraci inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě během léčby simvastatinem. Mezi takové inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu (aktivní metabolit beta-hydroxy kyseliny). Telithromycin vyvolal11-násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinu.

Proto je kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavirem), erythromycinem, klarithromycinem, telitrhomycinem a nefazodonem kontraindikována. Je-li léčba itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem,erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem nevyhnutelná, léčbu simvastatinem je nutno během léčby těmito přípravky přerušit. Opatrnosti je třeba při kombinaci simvastatinu s jinými, méně účinnými inhibitory CYP3A4: cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz body 4.2 a 4.4).

CyklosporinRiziko myopatie/rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání cyklosporinu zejména s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). Proto dávka simvastatinu u pacientů současné léčených cyklosporinem nemá převýšit 10 mg denně. Ačkoliv mechanismus této interakce není zcela znám, cyklosporin zvětšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Zvětšení AUC kyseliny symvastatinu je patrně způsobeno částečně inhibicí CYP3A4.

DanazolRiziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání danazolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4).

GemfibrozilGemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatinu 1,9krát, zřejmě z důvodu inhibice glukuronidace (viz body 4.2 a 4.4).

AmlodipinVe farmakokinetické studii způsobilo současné podání s amlodipinem 1,4násobné zvýšení maximální koncentrace (Cmax) a 1,3násobné zvýšení celkové expozice (plocha pod křivkou koncentrace v závislosti na čase (AUC) účinného metabolitu simvastatinu bez ovlivnění jeho účinku na snížení cholesterolu. Klinický význam této interakce není znám.

Amiodaron a verapamilRiziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu či verapamilus vyššími dávkami simvastatinu (viz bod 4.4). V probíhajících klinických studiích byla myopatie zaznamenána u 6% pacientů užívajících simvastatin v dávce 80 mg a amiodaron.

Analýza dostupných klinických studií ukázala přibližně 1% výskyt myopatie u pacientů užívajícíchsimvastatin v dávce 40 mg nebo 80 mg a verapamil. V jedné farmakokinetické studii vedlo současné podávání verapamilu k 2,3-násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu, zřejmě částečně z důvodu inhibice CYP3A4. Proto dávka simvastatinu u pacientů současné léčených amiodaronem či verapamilem nemá převýšit 20 mg denně, pokud není pravděpodobné, že by klinický přínos převážil zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

DiltiazemAnalýza dostupných klinických studií ukázala přibližně 1% výskyt myopatie u pacientů užívajících simvastatin v dávce 80 mg a diltiazem. Riziko myopatie u pacientů užívajích simvastatin v dávce 40 mg nebylo zvýšeno současným podáváním diltiazemu (viz bod 4.4).

V jedné farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu k 2,7-násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu, zřejmě částečně z důvodu inhibice CYP3A4. Proto dávka simvastatinu u pacientů současně léčených diltizemem nemá převýšit 40 mg denně, pokud není pravděpodobné, že by klinický přínos převážil zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Fusidová kyselinaRiziko myopatie se může zvýšit při současném podání fusidové kyseliny se statiny, včetně simvastatinu.. Byly hlášeny ojedinělé případy rhabdomyolýzy při kombinaci se simvastatinem. Má být zváženo dočasné vysazení léčby simvastatinem. Pokud je kombinace nutná, pacienti užívající kyselinu fusidovou se simvastatinem mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.4).

Grapefruitový džusGrapefruitový džus inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná komzumace velkého množství (více než 1 litr denně) grapefruitového džusu a simvastatinu vedla k 7-násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu. Konzumace 240 ml grapefruitového džusu ráno a užití simvastatinu večer vedl k 1,9-násobnému zvýšení. Proto je třeba vyvarovat se konzumace grapefruitového džusu během léčby simvastatinem.

KolchicinByly hlášeny případy myopatie při současném podávání kolchicinu a simvastatinu. Tyto údaje jsou však jen omezené

RifampicinVzhledem k tomu, že rifampicin indukuje cytochrom P450 3A4, u pacientů podstupujících dlouhodobou léčbu rifampicinem (např. při léčbě tuberkulózy) současně se simvastatinem se másledovat plazmatická hladina cholesterolu. Odpovídající úprava dávkování simvastatinu může zajistit uspokojivé snížení hladin lipidů. Ve farmakokinetické studii s normálními dobrovolníky byla plocha pod plazmatickou koncentrační křivkou (AUC) pro kyselinu simvastatinu snížena o 93 % při současném podávání rifampicinu.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravkůSimvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se neočekává, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.

Perorální antikoagulanciaVe dvou klinických studiích, jedné u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolémií, simvastatin v dávce 20-40 mg/den vyvolal lehké zvýšení účinku kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný v jednotkách INR (International Normalized Ratio), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s pacienty. Ve vzácných případech bylo hlášeno zvýšení hodnot INR. U pacientů, užívajících kumarinová antikoagulancia, má být stanoven protrombinový čas před zahájením léčby simvastatinem a dostatečně často v časné fázi léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významné změně protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze tento parametr monitorovat v intervalech obvykle doporučených pro pacienty, užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud je dávka simvastatinu změněna nebo je terapie přerušena, je nutno opakovat stejný postup. Léčba simvastatinem nebyla u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, doprovázena krvácením ani změnami protrombinového času.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Simvastatin je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3.).

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Byly získány ojedinělé zprávy o vrozených anomáliích po nitroděložní expozici inhibitorům reduktázy HMG-CoA. V analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici simvastatinem nebo jiným velmi podobným inhibitorem reduktázy HMG-CoA, však byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě incidence.

I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit koncentrace mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu.

Ateroskleróza je chronický proces, a pouhé vysazení hypolipidemik během těhotenství má mít malý dopad na dlouhodobé riziko v souvislosti s primární hypercholesterolémií. Z těchto důvodů se simvastatin nesmí podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět, nebo u nich lze těhotenství předpokládat. Léčba přípravkem se má po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz body 4.3 a 5.3.).

KojeníNení známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do lidského mléka. Protože do lidského mléka se vylučuje mnoho látek a pro potenciální závažné nežádoucí reakce nemají ženy užívající simvastatin své děti kojit (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Simvastatin nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení motorových vozidel či obsluze strojů je však třeba mít na paměti, že po uvedení přípravku na trh byla vzácně zaznamenána závrať.

4.8

Nežádoucí účinky

Četnosti následujících nežádoucí účinků, které byly zaznamenány v klinických studiích a/nebo po uvedení na trh, se uvádí dle jejich výskytu v rozsáhlých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích jako HPS na 20 536 pacientech a 4S na 4 444 pacientech (viz bod 5.1). U HPS byly zaznamenávány pouze vážné nežádoucí účinky jako myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. U 4S byly zaznamenány všechny níže uvedené nežádoucí účinky. Pokud bylo procento výskytu u simvastatinu nižší nebo podobné výskytu u placeba v těchto studiích a pokud došlo k podobným odůvodněně příčinně souvisejícím spontánním hlášením účinků, tyto nežádoucí účinky jsou uváděné jako“vzácné”.

Ve studii HPS (viz bod 5.1.) zahrnující 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n = 10 269) nebo placebo (n = 10 267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených simvastatinem 40 mg a pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících simvastatin 40 mg ve srovnání s 5,1 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících simvastatin 40 mg byla < 0,1 %.

Ke zvýšení transamináz (>3násobek horní hranice normálu potvrzená opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21 % (n = 21) pacientů užívajících simvastatin 40 mg ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů užívajících placebo.

Četnosti nežádoucích účinků jsou uváděny takto: Velmi časté (> 1/10), Časté ( 1/100, < 1/10), Méně časté ( 1/1000, < 1/100), Vzácné ( 1/10,000, < 1/1000), Velmi vzácné (< 1/10,000) včetně izolovaných případů.

VyšetřeníVzácné: zvýšení sérových transamináz (alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, -glutamyltranspeptidáza) (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšení alkalické fosfatázy; zvýšení hladin CK v séru (viz bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systémuVzácné: anémie.

Poruchy nervového systémuVzácné: bolesti hlavy, parestézie, závrať, periferní neuropatie.Velmi vzácné: ztráta paměti

Gastrointestinální poruchyVzácné: zácpa, bolest břicha, plynatost, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pankreatitida.

Poruchy kůže a podkožní tkáněVzácné: vyrážka, svědění, alopécie.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVzácné: myopatie, rhabdomyolýza (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče.Není známo: tendinopatie, někdy komplikované rupturou

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVzácné: asténie.

Vzácně byl zaznamenán zjevný syndrom hypersenzitivity s některými z následujících projevů: angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopénie, eozinofilie, zvýšení ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, zřervenání, dušnost a malátnost.

Poruchy jater a žlučových cestVzácné: hepatitida/žloutenka.Velmi vzácné: selhání jater.

Při užívání simvastatinu byly hlášeny následující nežádoucí příhody:

poruchy spánku (včetně nespavosti a nočních můr)



ztráta paměti



sexuální dysfunkce



deprese



výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic především při dlouhodobé terapii (viz bod

4.4)

diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m

2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze

v anamnéze).

Děti a dospívající (10-17 let)Ve 48 týdnové klinické studii u dětí a dospívajících (u dospívajících chlapců Tannerova stupně II a vyššího a u dívek alespoň jeden rok postmenarché) ve věku 10-17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (n-175), byl profil bezpečnosti a snášenlivosti u skupiny léčené simvastatinem celkově podobný jako u skupiny léčené placebem. Dlouhodobý účinek na tělesné, mentální a pohlavní dospívání není znám. V současnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje o léčbě delší než jeden rok (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.9

Předávkování

Dosud bylo zaznamenáno jen málo případů předávkování, maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. V případě předávkování neexistuje specifická léčba. Má být nasazena symptomatická a podpůrná opatření.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA reduktázyATC kód: C10A A01

Po perorálním podání se simvastatin, který je inaktivním laktonem, v játrech hydrolyzuje na příslušnou formu -hydroxy kyseliny, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktáza). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální a zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z VLDL (lipoproteinu o velmi nízké hustotě) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL

receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jaksnižování hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin středně účinně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů celkový C/HDL-C a LDL-C/HDL-C. Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemické choroby srdečníVe studii Heart Protection Study (HPS) se hodnotily účinky terapie simvastatinem, u 20 536 pacientů (ve věku 40-80 let) s hyperlipidemií nebo bez ní, s ischemickou chorobou srdeční, jiným ischemickým arteriálním onemocněním nebo diabetem mellitem. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 pacientům bylo léčeno placebem po průměrnou dobu 5 let. Při výchozím vyšetření mělo 6 793 (33 %) pacientů koncentrace LDL-C pod 116 mg/dl; 5063 (25 %) pacientů mělo koncentrace mezi 116 mg/dl a 135 mg/dl a 8 680 (42%) pacientů mělo koncentrace vyšší než 135 mg/dl.

Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem signifikantně snížila riziko celkové mortality (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 [14,7 %] u pacientů užívajících placebo; p = 0,0003) díky 18% snížení počtu úmrtí na ICHS (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutní snížení rizika o 1,2 %). Snížení nevaskulárních úmrtí nedosáhlo klinické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažné koronární příhody (souhrnný hodnocený parametr nefatálního IM nebo úmrtí na ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu absolvování koronárních revaskularizačních výkonů (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a revaskularizačních výkonů na periferních tepnách o 30 % (p0,0001) a 16 % (p=0,006) a na jiných než koronárních tepnách. Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p0,0001) z důvodu 30% snížení ischemické mozkové příhody (p < 0,0001). Kromě toho snížil simvastatin v podskupině pacientů s diabetem riziko rozvoje makroangiopatických komplikací, včetně revaskularizačních výkonů na dolních končetinách (operace nebo angioplastika), amputace dolních končetin, nebo vředů na dolních končetinách o 21 %(p=0,0293). Proporcionální snížení výskytu příhod bylo podobné ve všech podskupinách studovaných pacientů, a to pacientů bez ischemické choroby srdeční, ale s onemocnění mozkových tepen nebo periferních artérií, mužů i žen, pacientů mladších nebo starších 70 let v době zařazení do studie, v přítomnosti či nepřítomnosti hypertenze, zejména u pacientů s LDL cholesterolem pod 3,0 mmol/l v době zařazení do studie.

Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby přípravkem simvastatinem na celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem 20-40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3%). Riziko úmrtí na ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5%). Simvastatin snížil i riziko závažné koronární příhody (úmrtí na ICHS plus v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o 34 %. Simvastatin dále významně snížil riziko fatálních plus nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda a tranzientní ischemická ataka) o 28 %. Mezi skupinami nebyl žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě.

Primární hypercholesterolémie a smíšená hyperlipidémieVe studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu 10, 20, 40 a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolémií bylo dosaženo průměrného snížení LDL-C o 30, 38, 41 a 47 %, v uvedeném pořadí. Ve studiích na pacientech s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií léčených simvastatinem v dávce 40 mg a 80 mg bylo průměrné snížení triglyceridů 28% (40 mg) a 33 % (80 mg) (placebo: 2 %) a průměrné zvýšení HDL-C bylo 13 % (40 mg) a 16 % (80 mg) (placebo: 3 %).

Klinické studie u dětí a dospívajících (10-17 let)V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, bylo randomizováno 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stupně II a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok post menarché) ve věku10-17 let (průměrný věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH) do skupiny

léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Na zařazení do studie se vyžadovalo, aby výchozí hodnota LDL-C byla mezi 160 a 400 mg/dl a aby alespoň jeden rodič měl hodnotu LDL-C > 189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg dalších 8 týdnů a pak 40 mg. V 24-týdenním prodloužení, 144 pacientů se rozhodlo pokračovat v léčbě a tito pak dostávali simvastatin v dávce 40 mg nebo placebo.

Simvastatin výrazně snížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky z prodloužení na 48 týdnů byly porovnatelné s výsledky základní studie.Po 24 týdnech léčby, byla střední dosažená hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0-289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0-334,0 mg/dl) ve skupině s placebem.

Po 24 týdnech léčby simvastatinem (s dávkováním vzrůstajícím od 10, 20 až po 40 mg denně v intervalech po 8 týdnech ), snížil simvastatin průměrnou hodnotu LDL-C o 36,8 % (placebo:1,1 % zvýšení v porovnání s hodnotou při zařazení), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a střední hladiny TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil průměrnou hladinu HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé benefity simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí s heFH nejsou známy.Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 40 mg denně nebyla předmětem studií u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií. Nebyla stanovena dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství při snižování morbidity a mortality v dospělosti.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatin je neúčinný lakton, který je rychle hydrolyzován in vivo na příslušnou beta-hydroxykyselinu, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza probíhá zejména v játrech; v lidské plazmě je hydrolýza velmi pomalá.

Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Nejsou dostupné farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících.

AbsorpceSimvastatin je u člověka dobře absorbován a prochází rozsáhlým efektem prvního průchodu játry. Rozklad v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku účinné formy. Zjištěná biologická dostupnost beta-hydroxy kyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce činí méně než 5 % podané dávky. Maximální plazmatická koncentrace aktivního inhibitoru je dosaženo přibližně za 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem potravy neovlivňuje absorpci.

Farmakokinetika jednorázové dávky a opakovaných dávek simvastatinu ukázala, že po opakovaném dávkování přípravku nedochází ke kumulaci.

DistribuceVazba simvastatinu a jeho účinného metabolitu na proteiny krevní plazmy je > 95 %.

EliminaceSimvastatin je substrátem cytochromu CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další účinné metabolity. Po perorální dávce radioaktivně označeného simvastatinu u člověka se 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí do 96 hodin. Množství získané ve stolici představuje podíl absorbovaného přípravku vyloučeného žlučí a neabsorbovaný přípravek. Po intravenózní injekci beta-hydroxykyseliny je průměrný poločas 1,9 hodiny. Průměrně jen 0,3 % i.v. dávky bylo vyloučeno močí ve formě inhibitorů.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě konvenčních studií na zvířatech zaměřených na farmakodynamiku, toxicitu po opakovaných dávkách, genotoxicitu a kancerogenitu neexistují další rizika pro pacienta než ta, která mohou být očekávaná v souvislosti s farmakologickým mechanismem. Při maximálních tolerovaných

dávkách simvastatin u potkanů a králíků nevyvolal malformace plodu a neměl účinky na fertilitu, reprodukční funkci či neonatální vývoj.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E460), předbobtnalý škrob,butylhydroxyanisol (E320), kyselina askorbová (E300), kyselina citronová (E330), kolidní bezvodý oxid křemičitý (E551), mastek (E553b), magnesium-stearát (E470b)

Potah tablety: hypromelosa (E464), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), triethyl-citrát (E1505), oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), povidon (E1201).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC /Al blistry obsahující 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo 250 potahovaných tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

APO-SIMVA 10 : 31/289/05-C

APO-SIMVA 20 : 31/290/05-C

APO-SIMVA 40 : 31/291/05-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

24.8.2005 / 4.10.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

5.9.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

APO-SIMVA 20potahovaná tabletasimvastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 20 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Barvivo: oxid železitý (E172)Obsahuje monohydrát laktosy.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahovaná tableta10 / 20 / 28 / 30 / 50 / 56 / 60 / 84 / 90 / 98 / 100 / 250 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25C. Uchovávejte v původním obalu.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

31/290/05-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

15.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

APO-SIMVA 20

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

APO-SIMVA 20potahovaná tabletasimvastatinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: