Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls223198/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Apo-Perindo Combi 4 mg/1,25 mg

tablety

perindoprilum erbuminum/indapamidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to itehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Apo-Perindo Combi a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Apo-Perindo Combi užívat

3.

Jak se Apo-Perindo Combi užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Apo-Perindo Combi uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE APO-PERINDO COMBI A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Apo-Perindo Combi, který je určen k léčbě vysokého krevního tlaku, obsahuje dvě různé léčivé látky. Jedna látka (perindopril) působí potlačením tvorby hormonů, které zvyšují krevní tlak (ACE inhibice) a druhá látka (indapamid) způsobuje zvyšené vylučování solí a vody ledvinami.

Přípravek Apo-Perindo Combi se používá k léčbě zvýšeného tlaku krve u pacientů, kteří nemají adekvátně kontrolovaný krevní tlak léky, které snižují krevní tlak a které obsahují samotný perindopril.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE APO-PERINDO COMBI

UŽÍVAT

Uvědomte si, prosím, že Váš lékař může předepsat tento léčivý přípravek pro léčbu různých onemocnění a/nebo v různém dávkování, než je uvedeno v příbalové informaci. Vždy proto užívejte lék přesně podle pokynů Vašeho lékaře.

Neužívejte přípravek Apo-Perindo Combi:

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na perindopril nebo indapamid (léčivé látky) nebo na kteroukoliv jinou složku přípravku



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na jiné léky stejného typu (ACE inhibitory nebo thiazidová diuretika), které snižují krevní tlak nebo na sulfonamidová antibiotika



jestliže jste při předchozí léčbě lékem na snížení krevního tlaku zaznamenal/a kopřivku s náhlýmotokem rukou, nohou, obličeje a hrdla (angioedém)



pokud trpíte opakovanými místními otoky (dědičný angioedém nebo angioedém neznámé příčiny) kůže, sliznic a/nebo jiných částí těla



jestliže jste těhotná nebo kojíte (viz také „Těhotenství a kojení“)



jestliže trpíte těžkým onemocněním ledvin nebo jater nebo stavem nazývaným hepatální encefalopatie způsobeným poruchou funkce jater



jestliže máte velmi nízkou hladinu draslíku v krvi,



jestliže užíváte určité typy léků upravující srdeční rytmus, viz bod Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky



jestliže jste na dialýze nebo ji máte podstoupit



jestliže trpíte neléčeným srdečním selháním (výrazné zadržování vody, obtíže při dýchání),

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Apo-Perindo Combi je zapotřebí:Informujte svého lékaře: 

jestliže máte poruchu funkce ledvin, stenózu renální artérie (zúžení tepny, která zásobuje ledvinu krví), dnu, stenózu aorty (zúžení hlavní cévy vycházející ze srdce) nebo srdečních chlopní a pokud jste léčen/a léky, které snižují Vaši obranyschopnost. Pokud máte projevy jakékoliv infekce (např. bolest hrdla, horečka), informujte svého lékaře.



jestliže trpíte onemocněními pojivové tkáně, jako je systémový lupus erythematodes nebo sklerodermie



pokud jste prodělal/a náhlou závažnou reakci s otokem obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla (angioedém)



jestliže se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Apo-Perindo Combi není doporučen v časném stádiu těhotenství a nesmí být užíván, pokud jste těhotná déle než 3 měsíce, neboť může způsobit vážné poškození Vašeho dítěte, pokud je v v tomto období užíván (viz bod Těhotenství a kojení)



jestliže máte kornatění tepen (aterosklerózu)



jestliže máte výrazné nevysvětlitelné bolesti břicha s nebo bez pocitu nevolnosti nebo zvracení



pokud máte projevy na kůži/ekzém, které vyprovokují nebo se zhorší vystavením na sluneční světlo (fotosenzitivita)



jestliže máte podstoupit transplantaci ledviny nebo máte jen jednu funkční ledvinu



jestliže máte cukrovku (diabetes), která vyžaduje podávání inzulinu



jestliže držíte dietu s nízkým obsahem soli, máte vysokou nebo nízkou hladinu draslíku nebo sodíku nebo jiné problémy s udržením rovnováhy solí nebo užíváte náhrady solí obsahující draslík



jestliže máte onemocnění srdečního svalu (hypertrofickou kardiomyopatii) nebo jiné problémy se srdcem



máte problémy s játry nebo jste si všiml/a zežloutnutí kůže nebo očí během užívání Apo-Perindo Combi



jestliže užíváte litium nebo draslík šetřící močopudné přípravky (spironolakton, triamteren), alopurinol, viz také bod Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky



jestliže se u Vás vyskytl po nasazení léčby přípravkem obsahujícím perindopril/indapamid suchý kašel

Měl/a byste také informovat svého lékaře nebo zdravotnický personál také v případě, pokud při užívání Apo-Perindo Combi

máte podstoupit anestesii a/nebo chirurgický zákrok



jste v nedávné době měl/a průjem nebo jste zvracel/a nebo jste dehydratovaný/á (máte málo tekutin);



máte podstoupit LDL aferezu (která se provádí přístrojem k odstranění cholesterolu z vaší krve);



máte podstoupit desenzibilizační léčbu za účelem snížení účinků alergie na včelí nebo vosí štípnutí;



máte podstoupit lékařské vyšetření vyžadující injekci jodované kontrastní látky (látka, která pomáhá zobrazit orgány jako ledviny nebo žaludek na rentgenovém snímku).

Sportovci by si měli být vědomi toho, že Apo-Perindo Combi obsahuje léčivou látku (indapamid), která může vyvolat pozitivní reakci při testech na přítomnost léků.

Bylo prokázáno, že inhibitory ACE mají vyšší riziko výskytu angioedému u pacientů černošské populace ve srovnání s jinými rasami.

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiných dialyzačních membrán.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste v nedávné doběužíval/a, včetně léků dostupných bez lékařského předpisu.

Účinek léčby přípravkem Apo-Perindo Combi může být ovlivněn, pokud je užíván současně s jinými léky. Je proto důležité, abyste informoval/a svého lékaře, jestliže užíváte jeden nebo více z následujících léků:

lithium (používaný k léčbě deprese),



insulin nebo jiná antidiabetika jako je metformin nebo deriváty sulfonylurey v tabletách jako je gliklazid, glibenklamid



baklofen (k léčbě svalové ztuhlosti, k uvolnění svalů),



imipraminu-podobné přípravky na léčbu deprese (tricyklická antidepresiva)



diuretika (močopudné léky), draslík šetřící diuretika (spironolakton, triamteren), další zdroje draslíku, jsou jako tablety obsahující draslík a doplňky solí obsahující draslík



alopurinol (k léčbě dny),



acetylsalicylová kyselina (působí proti bolesti)



nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID přípravky ke zmírnění bolesti a zánětu) jako je ibuprofen



přípravky obsahující vápník



přípravky obsahující cyklosporin (snižuje imunitní obrannou reakci), některé léky na léčbu rakoviny



kortikosteroidy užívané k léčbě různých stavů jako závažné astma a revmatoidní artritida



jiné léky na snížení krevního tlaku



léky užívané k léčbě rychlého nebo nepravidelného srdečního rytmu (např. chinidin, disopyramid, amiodaron, sotalol), nebo jiných srdečních poruch (digoxin)



léky k léčení psychických onemocnění (jako chlorpromazin, tiaprid, haloperidol, pimozid)



léky používané k léčbě infekcí (např. injekční erytromycin a další antibiotika)



halofantrin (užívaný k léčbě určitých typů malárie);



pentamidin (užívaný k léčbě zápalu plic);



bepridil (užívaný k léčení anginy pectoris)



injekční zlato (užívané k léčbě některých případů chronické artritidy)



některá anestetika (léky používané při narkóze při operacích)

Užívání přípravku Apo-Perindo Combi s jídlem a pitímPřípravek Apo-Perindo Combi by měl být užíván ráno před jídlem.

Těhotenství a kojeníMusíte informovat svého lékaře, jestliže si myslíte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Váš doktor Vámnormálně doporučí ukončení léčby přípravkem Apo-Perindo Combi než otěhotníte nebo jakmilezjistíte, že jste těhotná a doporučí Vám jiný přípravek místo přípravku Apo-Perindo Combi. Přípravek Apo-Perindo Combi není doporučen v časných stádiích těhotenství a nesmí být užíván, jestliže jste déle než 3 měsíce těhotná, protože může způsobit závažné poškození Vašeho dítěte, pokud je užíván po 3. měsíci těhotenství.

Informujte svého lékaře, pokud kojíte nebo pokud máte začít kojit. Přípravek Apo-Perindo Combi není doporučen matkám, které kojí a lékař by pro Vás měl zvolit jinou léčbu, pokud si přejete kojit, zvláště pokud je Vaše dítě novorozenec nebo se narodil předčasně.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůApo-Perindo Combi nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se u Vás vyskytly jakékoliv nežádoucí účinky, jako je závrať nebo mdloby, Vaše schopnost řídit a obsluhovat stroje může být narušena. Toto se vyskytuje především po nasazení léčby a pokud je k léčbě tímto přípravkem přidán další lék, který také snižuje krevní tlak.

Důležité informace o některých složkách přípravku Apo-Perindo CombiTento přípravek obsahuje laktózu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že trpíte intolerancí na některé druhy cukrů, poraďte se se svým lékařem před užitím tohoto léčivého přípravku.

3. JAK SE APO-PERINDO COMBI UŽÍVÁ

Vždy užívejte Apo-Perindo Combi přesně dle pokynů svého lékaře. Jestliže si nejste jistý/á,zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Obvyklá dávka je ½ až jedna tableta denně, nejlépe ráno před jídlem.

Vaše současná dávka byla stanovena lékařem, který řídi Vaši léčbu podle Vašich potřeb. Jestliže si nejste jistý/á, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Apo-Perindo Combi, než jste měl(a)Jestliže jste si vzal více tablet Apo-Perindo Combi, než je uvedeno v příbalové informaci, nebo více, než Vám předepsal lékař, kontaktujte Vašeho lékaře nebo lékárníka. Mohou se u Vás vyskytnout následujcí projevy vzniklé předávkováním: nízký krevní tlak, pocit nevolnosti, zvracení, křeče, závratě, malátnost, zmatenost, poruchy ledvin.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Apo-Perindo CombiJe důležité, abyste svůj lék užíval/a každý den. Pokud si však zapomenete vzít Vaši dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Potom si vezměte normální dávku příští den. Nezdvojujte následující dávku, abystenahradil/a vynechanou dávku. Pokračujte v léčbě podle pokynů Vašeho lékaře.

Jestliže jste přestal(a) užívat Apo-Perindo CombiNepřestávejte užívat Apo-Perindo Combi bez toho, že byste se poradili s Vaším lékařem. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může způsobit i Apo-Perindo Combi nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících účinků, přestaňte užívat tento léčivýpřípravek a ihned informujte svého lékaře:

otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo krku,



obtíže při dýchání,



silné závratě nebo mdloby,



neobvykle rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Tyto příznaky jsou velmi vzácné, ale představují závažnou reakci zvanou angioedém. Musí být u Vás okamžitě zahájena léčba.

Časté nežádoucí účinky (postihují 1-10 ze 100 pacientů)

Pocit píchání/brnění (parestesie), bolest hlavy, pocity závratě, zrakové poruchy, zvonění v uších (tinnitus), suchý kašel, který vymizí, když je léčba ukončena, potíže při dýchání, zácpa, sucho v ústech, nevolnost, zvracení, bolest břicha, poruchy vnímání chuti, poruchy trávení, průjem, svědění, vyrážka jak s tečkami, tak i malými pupínky (makulopapulární vyrážka), svalové křeče, nízký tlak krve, slabost.

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1-10 z 1000 pacientů)Stahy svaloviny průdušek (bronchospamsus), snížení ledvinných funkcí, alergické/hypersenzitivní reakce (zvláště kožní reakce, které jsou pozorovány speciálně u jedinců se sklonem k alergii), zarudnutí kůže, možné zhoršení závažných kožních onemocnění (lupus erythematodes), angioneurotický edém, pocení, impotence, změny nálad, poruchy spánku.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než jednoho z 10000 pacientů)Snížení počtu některých krevních tělísek v krvi (trombocytopénie, leukopénie, neutropénie, agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie), zmatenost, změny srdečního rytmu(poruchy srdečního rytmu včetně pomalého srdečního rytmu, rychlý srdeční rytmus, angina pectoris,srdeční záchvat), pneumonie (zánět plic), zánět slinivky břišní, náhlé selhání ledvin, zánět jater, červenavá vyrážka včetně otoku (erythema multiforme), infekce kůže, kde dochází k jejímu odlupování ve velkých plochách (toxická epidermální nekrolýza), reakce přecitlivělosti (Stevens-Johnsonův syndrom), mírná přecitlivělost, zvýšená hladina vápníku v krvi, rinitida (ucpaný nos nebo rýma).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK APO-PERINDO COMBI UCHOVÁVAT

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte přípravek Apo-Perindo Combi po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Apo-Perindo Combi obsahuje

Léčivými látkami jsou perindoprilum erbuminum 4,00 mg, což odpovídá 3,338 mg perindoprilum a 1.25 mg indapamidum.

Pomocnýmí látkami jsou: laktosa a magnesium-stearát.

Jak přípravek Apo-Perindo Combi vypadá a co obsahuje toto balení

Bílá, podlouhlá, bikonvexní tableta s vyraženým označením „4/1,25“ na jedné straně a na druhé straně s vyraženým označením „A“ po obou stranách půlicí rýhy Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

Velikosti balení: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel registračního rozhodnutí a výrobce

Držitel registračního rozhodnutí: Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

Výrobce: Apotex Nederland B.V., Archimedesweg 2, Leiden, NizozemskoEXTRACTUM PHARMA LTD., Megyeri ut 64, BUDAPEŠŤ, Maďarsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 21.3.2012.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls223198/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

APO-PERINDO COMBI 4 mg/1,25 mgTablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje perindoprilum 3,338 mg, odpovídající 4 mg perindoprilum erbuminum a indapamidum 1,25 mg.

Pomocná látka: 83,92 mg laktosy.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta.Bílá, podlouhlá, bikonvexní tableta s vyraženým označením „4/1,25“ na jedné straně a na druhé straně s vyraženým označením „A“ po obou stranách půlicí rýhy Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze, Apo-Perindo Combi je určen pro pacienty, kteří nemají adekvátně kontrolovaný krevní tlak samotným perindoprilem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální podání.Jedna tableta denně v jedné dávce, nejlépe ráno a před jídlem.

Je-li to možné, doporučuje se individuální titrace dávky jednotlivých složek. Pokud je to klinicky vhodné, je možno zvážit přímou změnu monoterapie na tablety Apo-Perindo Combi při použití 2/0.625 mg (půl tablety) nebo 4/1.25 mg (celá tableta).

Starší pacienti (viz bod 4.4)Léčba by měla být zahájena po zvážení odpovědi krevního tlaku a renální funkce.

Pacienti s renální insuficiencí (viz bod 4.4)Léčba je kontraindikována v případě těžké renální insuficience (clearance kreatininu pod 30 ml/min). U pacientů s clearance kreatininu větší nebo rovnou 30 min. a menší než 60 ml/min. se doporučuje zahájit léčbu vhodnou dávkou kombinované léčby. U pacientů s clearance kreatininu 60 ml/min a vyšší není nutná úprava dávkování. V běžné lékařské praxi se provádí pravidelná kontrola kreatininu a draslíku.

Pacienti s jaterním poškozením (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)

U těžkého poškození jater je léčba kontraindikována.U pacientů se středně těžkým poškozením jater není nutná úprava dávkování.

Děti a dospívajícíApo-Perindo Combi by se neměl používat u dětí a dospívajících, protože účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, samotného nebo v kombinaci, nebyla stanovena.

4.3 Kontraindikace

Související s perindoprilem: 

Přecitlivělost na léčivou látku nebo jiné inhibitory ACE



Angioedém (Quinckeho edém) v anamnéze ve spojitosti s podáním ACE inhibitoru



Hereditární/idiopatický angioedém



Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

Související s indapamidem: 

Přecitlivělost na indapamid nebo sulfonamidy



Závažná renální insuficience (clearance kreatininu pod 30 ml/min)



Hepatální encefalopatie



Závažné poškození jaterních funkcí



Hypokalémie



Obecně platí, že se tento přípravek nedoporučuje v kombinaci s přípravky bez antiarytmického účinku způsobujícími torsades de pointes (viz bod 4.5)



Kojení (viz bod 4.6).

Související s přípravkem Apo-Perindo Combi: 

Přecitlivělost na některou z pomocných látek.

Z důvodu nedostatečných klinických zkušeností by Apo-Perindo Combi neměl být používán u: 

Dialyzovaných pacientů,



Pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Upozornění:

Společná pro perindopril a indapamid:

Lithium: Kombinace lithia s kombinací perindoprilu a indapamidu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Související s perindoprilem:

Neutropenie/agranulocytóza: Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo

prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existujícím poškození funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka).

Hypersenzitivita/angioedém: U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu. Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno vhodné monitorování, aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění symptomů.

Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, hlasivková štěrbina nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest.

Inhibitory ACE způsobují vyšší procento výskytu angioedému u černošské populace pacientů ve srovnání s jinými rasami.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nevolností a zvracení nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličej a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace: Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy).

Inhibitory ACE by měly být s opatrností používány u alergických pacientů léčených desenzibilizační léčbou a neměly by být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je nutná jak léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL: U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti: U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Draslík šetřící diuretika, soli draslíku: Kombinace perindoprilu s draslík šetřícími diuretiky a solemi draslíku se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Těhotenství: Léčba inhibitory ACE by neměla být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby inhibitorem ACE považováno za nezbytné, měly by pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Související s indapamidem:V případě poškození jaterních funkcí mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit jaterní encefalopatii. V takovém případě je nutno podávání diuretik okamžitě přerušit.

Fotosenzitivita: U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo umělému UVA záření.

Opatření pro použití

Společná pro perindopril a indapamid: Renální poškození:

V případě závažného renálního poškození (clearance kreatininu < 30 ml/min) je léčba přípravkem

kontraindikována. U některých hypertoniků bez zjevných stávajících renálních lézí, u nichž renální krevní testy svědčí o funkční renální insuficienci, by měla být léčba ukončena a případně znovu započata buď v nižší dávce, nebo podáním pouze jedné ze složek přípravku. U těchto pacientů běžné lékařské prohlídkyzahrnují časté sledování hladin draslíku a kreatininu, po dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během období stabilní terapie. Renální selhání bylo zaznamenáno hlavně u pacientů se závažným srdečním selháním nebo souběžným renálním selháním zahrnujícím stenózu renální artérie.

Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné funkční ledviny.

Hypotenze a deplece vody a elektrolytů: Existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti stávající deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou renální artérie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů, které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů by mělo být prováděno pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě. Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze složek přípravku.

Kalémie: Kombinace perindoprilu a indapamidu nevylučuje možnost vzniku hypokalémie, zvláště u diabetiků nebo u pacientů s renálním selháním. Stejně jako u jiných antihypertenziv s obsahem diuretika by mělo být prováděno pravidelné sledování plazmatických hladin draslíku.

Pomocné látky: Apo-Perindo Combi obsahuje laktosu a nesmí se podávat pacientům se vzácnou intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.

Související s perindoprilem:Kašel: Při užívání inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Kašel je charakteristický svojí perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Pokud se objeví tento symptom, je nutno počítat s možnou iatrogenní etiologií. V případě, kdy se podávání inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu jeví jako nezbytné, může být zváženo pokračování léčby.

Děti a dospívající:Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci, nebyla stanovena.

Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů atd…): K významné stimulaci renin - angiotensin - aldosteronového systému dochází zvláště během výrazné deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální artérie, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémy a ascitem.

Blokáda tohoto systému inhibitorem angiotensin-konvertujícího enzymu může tudíž způsobit, zvláště při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas může dojít k akutnímu nástupu, ačkoli jsou takové případy vzácné, a k proměnlivé době nástupu. V takových případech by měla být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována.

Starší pacienti: Před zahájením léčby by měly být vyšetřeny renální funkce a kalémie. Počáteční dávka je obvykle přizpůsobena podle hodnoty krevního tlaku, zvláště v případě deplece vody a elektrolytů, aby se zabránilo vzniku náhlé hypotenze.

Pacienti se známou aterosklerózou: Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnost je třeba dodržovat zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrální oběhovou nedostatečností; u těchto pacientů je třeba začít léčbu nízkou dávkou.

Renovaskulární hypertenze: Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný. Pokud je Apo-Perindo Combi předepsán pacientům se známou stenózou renální artérie nebo s podezřením na stenózu renální artérie, měla by být léčba zahájena na nemocničním lůžku v nízké dávce a měly by být sledovány funkce ledvin a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční renální insuficience, která se vrátila k normálnímu stavu po ukončení léčby.

Další rizikové populace: U pacientů se závažným srdečním selháním (stupeň IV) nebo u pacientů s inzulíndependentním diabetem (spontánní tendence ke zvýšení hladin draslíku) by měla být léčba zahájena pod lékařským dohledem se

sníženou počáteční dávkou. U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat léčba betablokátory: inhibitor ACE by měl být přidán k betablokátoru.

Diabetici: U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem musí být pečlivě monitorována glykémie, zejména během prvního měsíce léčby inhibitory ACE.

Etnické rozdíly: Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Operace/anestézie: Inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu mohou vyvolat hypotenzi během anestézie, zvláště pokud má podávané anestetikum hypotenzní potenciál.

Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je-li to možné.

Aortální nebo mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie: Inhibitory ACE by měly být s opatrností používány u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory.

Jaterní selhání: Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl objasněn. Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních enzymů, by měli přestat užívat inhibitor ACE a měli by být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).

Hyperkalémie: Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalémie patří renální insuficience, zhoršení renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a souběžné užívání kalium-šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin). Užívání doplňků draslíku, kalium-šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalémie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání těchto látek považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a pravidelné monitorování draslíku v séru (viz bod 4.5).

Související s indapamidem: Rovnováha vody a elektrolytů: Hladiny sodíku: Plazmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby, a pak ji v pravidelných intervalech kontrolovat. Každá diuretická léčba může vést k hyponatrémii, někdy s vážnými následky. Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné pravidelné sledování. Toto sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíku: Deplece draslíku s hypokalémií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných diuretik. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací,

jako jsou starší a/nebo podvyživení jedinci, kteří užívají či neužívají najednou více léků, pacienti s cirhózou, s edémem a ascitem, koronární pacienti a pacienti se srdečním selháním. V těchto případech hypokalémie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytmu.

Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou též rizikoví, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní. Hypokalémie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsades de pointes, které mohou být fatální. U všech případů je nutné časté sledování hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku by mělo být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby. Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.

Hladiny vápníku: Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcémie může mít souvislost s nediagnostikovaným hyperparathyroidismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření funkce příštítných tělísek přerušit.

Glykémie: Sledování glykémie je nutné u nemocných s diabetem, zejména pokud jsou hladiny draslíku nízké.

Kyselina močová:

Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům

dny.

Renální funkce a diuretika: Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené funkci ledvin (hladina kreatininu v plazmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 mol/l u dospělých osob). U starších pacientů by měla být hodnota plazmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, hmotnosti a pohlaví pacienta podle Cockroftova vzorce pro výpočet clearence kreatininu: clcr = (140 - věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plazmatická hladina kreatininu kdy: věk je vyjádřen v letech, tělesná hmotnost v kg, plazmatická hladina kreatininu v mol/l.

Tento vzorec odpovídá starším mužům a měl by být upraven pro ženy vynásobením výsledku 0,85. Hypovolémie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v plazmě. Tato přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální renální funkcí, může však dále zhoršit již preexistující renální poškození.

Sportovci: Sportovci by si měli být vědomi, že přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivní reakci u antidopingových testů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Společné pro perindopril a indapamid: Nedoporučované kombinace:

Lithium: při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení

sérových koncentrací a toxicity lithia. Současné použití thiazidových diuretik může ještě více zvýšit hladiny lithia a riziko toxicity lithia zvýšené inhibitory ACE. Použití perindoprilu v kombinaci s indapamidem a lithia se nedoporučuje, ale je-li taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé sledování sérových hladin lithia (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:



Baklofen: Zesílení antihypertenzního účinku. Sledování krevního tlaku a renální funkce a v případě nutnosti úprava dávky antihypertenziva.



Nesteroidní antiflogistika (včetně vysokých dávek kyseliny acetylsalicylové): při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních protizánětlivých léků (např. kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAIDs) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání nesteroidních antiflogistik spolu s inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Kombinace by měla být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a mělo by být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a periodicky poté.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:



Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika: zesílení antihypertenzního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní účinek).



Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody následkem kortikosteroidů).



Jiná antihypertenziva: použití jiných antihypertenziv současně s perindoprilem/indapamidem může vyvolat další snížení krevního tlaku.

Související s perindoprilem: Nedoporučované kombinace:



Kalium šetřící diuretika (spironolakton, triamteren, v monoterapii nebo v kombinaci), draslík (soli draslíku): inhibitory ACE snižují ztráty draslíku vyvolané diuretiky. Kalium šetřící diuretika, např. spironolakton, triamteren nebo amilorid, doplňky draslíku nebo přípravky obsahující draselné soli mohou vést k signifikantnímu zvýšení hladiny draslíku v séru (potenciálně smrtelnému). Je-li současné použití indikováno kvůli prokázané hypokalémii, je nutná opatrnost a časté sledování hladiny draslíku v séru a EKG.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:



Antidiabetika (inzulín, hypoglykemizující sulfonamidy): zaznamenáno u kaptoprilu a enalaprilu. Užívání

inhibitorů angiotensin-konvertujícího

enzymu

může

zvýšit

hypoglykemizující účinek u diabetiků léčených inzulínem nebo hypoglykemizujícími sulfonamidy. Vznik hypoglykemic-kých epizod je velmi vzácný (zlepšení tolerance glukózy s následným snížením spotřeby inzulínu).

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:



Alopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid: současné podávání inhibitorů ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie. - Anestetika: Inhibitory ACE mohou prohloubit hypotenzní účinek některých anestetik.



Diuretika (thiazidová či kličková): předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vést k depleci tekutin a riziku hypotenze při zahájení léčby perindoprilem.



Zlato: Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nevolnost, zvracení a hypotenze) byly vzácně zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.

Související s indapamidem: Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:



Léky vyvolávající torsades de pointes: vzhledem k riziku hypokalémie by měl být indapamid s opatrností podáván současně s léky vyvolávajícími torsades de pointes, jako např. antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin, disopyramid); antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); některá antipsychotika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony (droperidol, haloperidol), jiná antipsychotika (pimozid); jiné látky jako např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, i.v. vincamin, methadon, astemizol, terfenadin. V případě potřeby prevence nízkých hladin draslíku a korekce: sledování QT intervalu.



Léky snižující hladiny draslíku: amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralokorti-koidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa: zvýšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování nízkých hladin draslíku a korekce v případě potřeby; zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě srdečními glykosidy. Měla by se používat nestimulační laxativa.



Srdeční glykosidy: nízké hladiny draslíku podporují toxické účinky srdečních glykosidů. Je třeba sledovat hladiny draslíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:



Metformin: laktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat metformin, pokud plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 mol/l) u mužů a 12 mg/l (110 mol/l) u žen.



Jodované kontrastní látky: při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.



Vápník (soli vápníku): riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku močí.



Cyklosporin: riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíInhibitory ACE nejsou doporučeny během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Použití inhibitorů ACE je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologická evidence s ohledem na riziko teratogenity následkem expozice inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není nezvratné; bohužel malé zvýšení rizika nemůže být vyloučeno. Není-li pokračování léčby inhibitorem ACE považováno za nezbytné, měly by pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Když je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba. Je totiž známo, že vystavení plodu léčbě inhibitorem ACE během druhého a třetího trimestru indukuje humánní fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Pokud by od druhého trimestru těhotenství došlo k léčbě inhibitory ACE, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Kojenci, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, by měli být důkladně sledováni kvůli hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

Dlouhodobé vystavení lidského plodu působení thiazidů během třetího trimestru těhotenství může snížit objem plasmy a uteroplacentální krevní perfúzi u matky, což může vyvolat fetoplacentální ischémii a retardaci růstu. Dále byly zaznamenány vzácné případy hypoglykémie a trombocytopenie u novorozenců po vystavení působení thiazidů krátce před termínem porodu.

KojeníKombinace perindopril erbumin/indapamid je při kojení kontraindikována.Protože nejsou dostupné informace ohledně užívání perindopril erbuminu během kojení, není Apo-Perindo Combi doporučován a je dávána přednost alternativní léčbě s lépe doloženým bezpečnostním profilem během kojení, zejména u kojení novorozenců a nedonošených dětí. Indapamid je vylučován do mateřského mléka. Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která byla spojována, během kojení, se snížením nebo dokonce s potlačením kojení. Může nastat přecitlivělost na léky odvozené od sulfonamidu, hypokalémie a jádrový ikterus.Protože oba léky mohou způsobit závažné nežádoucí účinky kojeným dětem, mělo by být rozhodnuto, zda má být kojení zastaveno nebo zda má být lék vysazen po zhodnocení, jak je důležitý pro léčbu matky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bez vlivu.Žádná ze dvou léčivých látek, ani Apo-Perindo Combi nemají vliv na soustředění, ale u některých pacientů může vzniknout individuální reakce způsobená poklesem krevního tlaku, zvláště na počátku léčby nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy. Z toho důvodu může být snížena schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Podávání perindoprilu inhibuje renin - angiotensin - aldosteronový systém a vede k poklesu ztráty draslíku vyvolané indapamidem. U čtyř procent pacientů léčených přípravkem obsahujícím kombinaci perindopril erbuminu/indapamidu je pozorována hypokalémie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Během léčby byly pozorovány následující nežádoucí účinky, řazené podle následující četnosti:

Velmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥1/1000, < 1/100),vzácné (≥1/10000, <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze zjistit).

Třídy orgánových systémů

Časté (≥ 1/100, < 1/10)

Méně časté (≥1/1.000, < 1/100)

Velmi vzácné (< 1/10.000)

Poruchy krve a lymfatického systému:

Trombocytopenie, leukopenie/neutropenie, agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie. Anémie (viz bod 4.4) byla pozorována u inhibitorů angiotensin-konvertujícího

enzymu za určitých okolností (pacienti po transplantaci ledvin, hemodialyzovaní pacienti).

Psychiatrické poruchy

Změny nálady či poruchy spánku

Poruchy nervového systému:

Parestézie, bolest hlavy, pocity závratě, vertigo

Zmatenost

Poruchy oka

Poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintu

Tinitus

Srdeční poruchy

Arytmie včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie, atriální fibrilace, anginapectoris a infarktu myokardu, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4).

Cévní poruchy

Hypotenze včetně ortostatické (viz bod 4.4)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Suchý kašel: v souvislosti s užíváním inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu byl pozorován suchý kašel. Je typický svou perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Při výskytu tohoto symptomu by měla být zvážena iatrogenní etiologie. Dušnost .

Bronchospasmus.

Eosinofilní pneumonie, rýma.

Gastrointestinální poruchy

Zácpa, sucho v ústech, nausea, bolest epigastria, anorexie, zvracení, abdominální bolest, porucha chuti, dyspepsia, průjem.

Pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest

Cytolytická nebo cholestatická hepatitida (viz bod 4.4). V případě jaterní insuficience existuje možnost vzniku jaterní encefalopatie (viz body 4.3 a 4.4).

Poruchy kůže a podkožní

Vyrážka, svědění, makulopapulózní erupce.

Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové

Erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom.

tkáně

štěrbiny a/nebo hrtanu, kopřivka (viz bod 4.4). Hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické, u pacientů s predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím. Purpura. Možné zhoršení existujícího akutního diseminovaného lupus erythematodes.

Byly zaznamenány případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest

Renální insuficience

Akutní renální selhání.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Svalové křeče.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Impotence.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Asténie.

Pocení.

Vyšetření

Zvýšené plazmatické hladiny kalcia.

Vyšetření: 

Deplece draslíku se zvláště závažným snížením hladin draslíku u některých vysoce rizikových skupin (viz bod 4.4).



Snížené hladiny sodíku s hypovolémií způsobující dehydrataci a ortostatická hypotenzi.



Zvýšení hladin kyseliny močové a glykémie během léčby.



Mírné zvýšení urey a plazmatických hladin kreatininu, reverzibilní po ukončení léčby. Toto zvýšení je častější při stenóze renální artérie, arteriální hypertenzi léčené diuretiky a u renální insuficience.



Zvýšení plazmatické hladiny draslíku, obvykle přechodné.

4.9 Předávkování

V případě předávkování dojde nejpravděpodobněji k hypotenzi, která může být provázena nauzeou, zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, zmateností, oligurií, která může progredovat až k anurii

(následkem hypovolémie). Mohou se vyskytnout poruchy solí (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny draslíku) a vody.

K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požitých látek výplachem žaludku a/nebo podáním živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu. Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže. Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem. Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika, ATC kód: C09BA04.

Apo-Perindo Combi 4 mg/1,25 mg je kombinovaný přípravek obsahující tert-butylaminovou sůl perindoprilu, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, a indapamid, derivát sulfonamidu s indolovým kruhem. Jeho farmakologické vlastnosti vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek, k nimž je třeba přidat vlastnosti vyplývající z aditivního synergického účinku obou složek přípravku, jsou-li spolu v kombinaci.

Farmakologický mechanismus účinku

Související s kombinací perindopril erbuminu/indapamidu:Apo-Perindo Combi působí prostřednictvím aditivní synergie antihypertenzního účinku obou složek.

Související s perindoprilem: Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin, a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní heptapeptidy.

Z toho vyplývá: 

snížení sekrece aldosteronu,



zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou vazbu,



pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou koncentrací reninu.

Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou inaktivní.

Perindopril snižuje srdeční práci: 

vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu prostaglandinů: snížení preloadu,



snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly: 

pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,



snížení celkové periferní vaskulární rezistence,



zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,



zvýšení regionálního průtoku krve svaly.

Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

Související s indapamidem:Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem moči a má antihypertenzní účinek.

Charakteristika antihypertenzního účinku

Související s kombinací perindopril erbuminu/indapamidu:U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje kombinace perindopril erbumin/indapamid na dávce závislý antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje. Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergistické povahy.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus enalapril v monoterapii.

Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory (LVMI) > 120 g/m2 u mužů a > 100 g/m2 u žen) randomizováni buď na perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril 8 mg a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 % enalaprilem 10 mg).

Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající perindopril / indapamid (-10,1 g/m2), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; - 5,0), p < 0,0001).

Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu, než byly schválené dávky perindoprilu 2 mg a indapamidu 0,625 mg a u kombinace perindopril/indapamid.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl - 5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Související s perindoprilem: Perindopril je účinný ve všech stádiích arteriální hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke snížení systolického a diastolického krevního tlaku v poloze vleže i vstoje. Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá nejméně po dobu 24 hodin.

Reziduální blokáda angiotensin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem 80 %. U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez následné tachyfylaxe. Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje histomorfologické změny v rezistentních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory. V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku. Kombinace inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko hypokalémie vyvolané samotným diuretikem.

Související s indapamidem:

V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se objevuje

v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální. Antihypertenzní účinek souvisí se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární periferní vaskulární rezistence. Indapamid redukuje hypertrofii levé komory. U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje, dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka by neměla být zvyšována. U hypertoniků bylo při krátkodobém, středně - a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid: 

neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol,



neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Související s kombinací perindopril erbuminu/indapamidu:Současné podávání perindoprilu a indapamidu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve srovnání s jejich odděleným podáváním.

Související s perindoprilem: Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu. Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3 -4 hodiny po podání. Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril ve formě tert-butylaminové soli by měl být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladině v plazmě.

Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plazmy je 20%, zejména na angiotensin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci. Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů. Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním. Doporučuje se úprava dávky u renální insuficience v závislosti na stupni poškození (clearance kreatininu).

Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Související s indapamidem: Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.

Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání. Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.

Eliminační poločas je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání indapamidu nezpůsobuje kumulaci. Indapamid se vylučuje převážně ledvinami (70 % podané dávky) a stolicí (22 %) ve formě inaktivních metabolitů.

U pacientů s renálním selháním se farmakokinetické parametry nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace perindopril erbumin/indapamid má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální toxicita se u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a toxický účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený (ve srovnání s perindoprilem). Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané terapeutické dávky. Předklinické studie prováděné odděleně s perindoprilem a indapamidem neprokázaly genotoxický, kancerogenní nebo teratogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

LaktosaMagnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn předvlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/Al/PVC/PVCA/Al blistr Velikosti balení: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod k použití přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/195/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.3.2012

10. DATUM PRVNÍ REVIZE TEXTU

21.3.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Apo-Perindo Combi 4 mg/1,25 mgtabletyPerindoprilum/indapamidum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna tableta obsahuje 4 mg perindoprilum erbuminum, což odpovídá 3,338 mg perindoprilum a 1,25 mg indapamidum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu a další pomocné látky.

Další informace najdete v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Tablety

14 tablet20 tablet28 tablet30 tablet50 tablet56 tablet60 tablet90 tablet100 tablet500 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.Darwinweg 202333 CR LeidenNizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

58/195/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

APO-PERINDO COMBI 4 mg/1,25 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Apo-Perindo Combi 4 mg/1,25 mgtabletyPerindoprilum/indapamidum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

6.

JINÉ