1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls193293/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

APO-LETROZOL 2,5 mg

Potahované tablety

Letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy,

má-li stejné příznaky jako Vy.

 Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně

postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci: 1. Co je přípravek Apo-Letrozol a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Apo-Letrozol užívat3. Jak se přípravek Apo-Letrozol užívá4. Možné nežádoucí účinky.5. Jak přípravek Apo-Letrozol uchovávat6. Obsah balení a další informace

1.

CO JE APO-LETROZOL A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Co je Apo-Letrozol a jak působí Apo-Letrozol obsahuje léčivou látku letrozol. Patří do skupiny látek nazývaných inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (nebo také „endokrinní“) léčivý přípravek na léčbu rakoviny prsu. Růst rakoviny prsu je často podněcován estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Letrozol snižuje množství estrogenu blokádou enzymu (“aromatázy”), který se podílí na produkci estrogenu, a proto může blokovat růst karcinomu prsu, k jejichž růstu je nezbytný estrogen. Následkem toho se zpomalí nebo zastaví růst nádorových buněk a/nebo jejich šíření do dalších částí těla.

K čemu se Apo-Letrozol používá Apo-Letrozol se používá k léčbě rakoviny prsu u žen po menopauze, tj. ukončení menstruace.

Přípravek je užíván k prevenci návratu onemocnění. Může být použit jako první linie léčby před operací rakoviny prsu v případě, kdy není okamžitá operace vhodná nebo jako první linie léčby po operaci rakoviny prsu nebo jako následná léčba po předchozí pětileté léčbě tamixofenem. Apo-Letrozol se také používá k prevenci rozšíření nádoru prsu do ostatních částí těla u pacientek s pokročilým karcinomem prsu.

Jestliže máte nějaké otázky, jak letrozol účinkuje nebo proč Vám byl tento lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK APO-

LETROZOL UŽÍVAT

2

Pozorně se řiďte instrukcemi, které Vám dal Váš lékař. Tyto instrukce se mohou lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci.

Neužívejte přípravek Apo-Letrozol 

jestliže jste alergická na letrozol nebo kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6 této informace),



jestliže doposud máte menstruaci, tj. ještě u Vás nenastala menopauza,



jestliže jste těhotná.



jestliže kojíte.

Jestliže se Vás některý z výše uvedených stavů týká, neužívejte tento lék a sdělte to svému lékaři.

Upozornění a opatření Před užitím Apo-Letrozolu se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. 

jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin,



jestliže trpíte závažným onemocněním jater



jestliže jste měla osteoporózu nebo zlomeniny kostí (viz také “Sledování během léčby Apo-Letrozolem ” v bodě 3).

Pokud se na Vás jakákoli z těchto podmínek vztahuje, sdělte to svému lékaři. Váš lékař to během Vaší léčby vezme do úvahy.

Děti a dospívající (do 18 let) Děti a dospívající nesmí užívat tento přípravek.

Starší pacientky (ve věku 65 let a více) Pacientky ve věku 65 let a více mohou užívat tento přípravek ve stejných dávkách jako ostatní dospělé pacientky.

Další léčivé přípravky a Apo-LetrozolInformujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně léků, které nejsou na předpis.

Těhotenství, kojení a fertilita 

Apo-Letrozol můžete používat, jen pokud jste v menopauze. Nicméně se poraďte s Vaším lékařem o použití vhodné antikoncepce, protože stále ještě můžete během léčby letrozolemotěhotnět.



Nesmíte užívat Apo-Letrozol, pokud jste těhotná nebo kojíte, protože by to mohlo poškodit Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Pokud máte závratě, jste unavená nebo se necítíte dobře, neřiďte ani neobsluhujte stroje do doby, kdy se opět budete cítit normálně.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK APO-LETROZOL UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá dávka přípravku Apo-Letrozol je 1 tableta užívaná jednou denně. Užívání tablety ve stejnoudobu každý den Vám pomůže si zapamatovat, kdy tabletu užít.

Tableta může být užívána s jídlem nebo bez jídla a polyká se celá a zapíjí se sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Jak dlouho užívat Apo-Letrozol

3

Pokračujte v užívání Apo-Letrozolu každý den po dobu, kterou Vám doporučil Váš lékař. Můžete ho užívat měsíce nebo i roky. Pokud máte jakékoli otázky, jak dlouho Apo-Letrozol užívat, zeptejte se svého lékaře.

Sledování během léčby Apo-LetrozolemTento lék máte užívat pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař bude pravidelně sledovat Vás zdravotní stav, aby zjistil, zda léčba správně účinkuje.

Letrozol může způsobit řídnutí nebo slábnutí Vašich kostí (osteoporózu) snížením hladin estrogenů ve Vašem těle. Váš lékař se může rozhodnout pro měření denzity Vašich kostí (způsob sledování osteoporózy) před, během a po léčbě.

Jestliže jste užila více tablet přípravku Apo-Letrozol než jste mělaJestliže jste užila více přípravku Apo-Letrozol nebo někdo jiný omylem užil Vaše tablety, okamžitě se poraďte se svým lékařem nebo vyhledejte nemocnici. Vezměte si s sebou Vaše balení tablet. Může být třeba lékařské ošetření.Jestliže jste zapomněla užít přípravek Apo-Letrozol 

jestliže je téměř čas na Vaši další dávku (tj. 2 nebo3 hodiny) vynechte dávku, kterou jste zapomněla užít a užijte další dávku v obvyklém čase



v ostatních případech užijte dávku hned, jak si vzpomenete a poté užijte další dávku, jak jste zvyklá



nikdy nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

Jestliže

jste přestala užívat přípravek Apo-Letrozol

Neukončujte užívání přípravku Apo-Letrozol, dokud Vám to Váš lékař neřekne. Viz bod výše Jak dlouho užívat Apo-Letrozol.

Máte-li případně další otázky o používání tohoto léku, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků je obvykle mírná nebo středně závažná a obvykle vymizí během několika dnů nebo týdnů léčby.

Některé z těchto nežádoucích účinků, např. návaly horka, vypadávání vlasů nebo krvácení z pochvy, mohou být způsobeny nedostatkem estrogenů ve Vašem těle.

Nebuďte znepokojena následujícím výčtem nežádoucích účinků. Je možné, že se u Vás žádný z nich neprojeví.

Některé nežádoucí účinky by mohly být závažné: Vzácné nebo méně časté nežádoucí účinky (tj. mohou postihnout 1 až 100 z každých 10 000 pacientek): 

Slabost, ochrnutí nebo ztráta citlivosti nějaké části těla (především rukou nebo nohou), ztráta koordinace, nevolnost nebo potíže s mluvením nebo dýcháním (příznak mozkové poruchy, např. mrtvice).



Náhlá svíravá bolest na hrudi (příznak onemocnění srdce).



Potíže s dýcháním, bolest na hrudi, omdlévání, rychlý srdeční tep, modravé zabarvení kůže nebo náhlá bolest paže, nohy nebo chodidla (příznaky vzniku krevní sraženiny).



Otoky a zarudnutí podél žíly, která je mimořádně citlivá a případně bolestivá na dotek.

4



Vysoká horečka, zimnice nebo vředy na sliznici úst způsobené infekcemi (nedostatek bílých krvinek).



Závažné přetrvávající neostré vidění.

Pokud se objeví některý z nich, ihned informujte svého lékaře.

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás během léčby Apo-Letrozolem objeví některý z následujících příznaků: 

Otoky, zejména na obličeji a krku (příznaky alergické reakce).



Žlutá barva kůže a očí, nevolnost, ztráta chuti k jídlu, tmavě zbarvená moč (příznaky zánětu jater).



Vyrážka, zrudnutí kůže, puchýře na rtech, očních víčcích nebo ústech, olupování kůže, horečka (příznaky kožního onemocnění).

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté. Tyto účinky mohou postihnout více než 10 z každého 100 pacientek. 

Návaly horka



Zvýšená hladina cholesterolu (hypercholesterolémie)



Únava



Zvýšené pocení



Bolest kostí a kloubů (artralgie)

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

Některé nežádoucí účinky jsou časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každého 100 pacientek. 

Kožní vyrážka



Bolest hlavy



Závratě



Malátnost (pocit celkové nevolnosti)



Poruchy trávicího ústrojí jako nevolnost, zvracení, porucha trávení, zácpa, průjem



Zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu



Bolest svalů



Řídnutí nebo slábnutí kostí (osteoporóza) vedoucí v některých případech ke zlomeninám (viz také “Sledování během Vaší léčby Apo-Letrozolem” v bodě 3)



Otok paží, rukou, chodidel, kotníků (edém)



Deprese



Zvýšení tělesné hmotnosti



Vypadávání vlasů



Zvýšený krevní tlak (hypertenze)



Bolesti břicha



Suchost kůže



Vaginální krvácení

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

Další nežádoucí účinky jsou méně časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každého 1000 pacientek. 

Nervové poruchy, např. úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, poruchy paměti, chorobná spavost, nespavost



Zhoršené vnímání, zvláště hmatové citlivosti



Oční poruchy, např. rozmazané vidění, podráždění očí



Bušení srdce, rychlý tep srdce



Kožní onemocnění, např. svědění (kopřivka),



Poševní výtok nebo suchost pochvy



Ztuhnutí kloubů (artritida)

5



Bolest na hrudi



Horečka



Žízeň, porucha chuti, sucho v ústech



Suché sliznice



Pokles tělesné hmotnosti



Infekce močových cest, zvýšená frekvence močení



Kašel



Zvýšené hladiny enzymů

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5. JAK PŘÍPRAVEK APO-LETROZOL UCHOVÁVAT

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.Přípravek Apo-Letrozol neužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na blistru a krabičce po výrazu Použitelné do: nebo EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co obsahuje přípravek Apo-Letrozol Léčivá látka je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5mg letrozolu.Pomocné látky jsou mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), magnesium-stearátPotahovou vrstvu tablety tvoří polyvinylalkohol, makrogol, oxid titaničitý (E171), mastek, žlutý oxid železitý (E172), oranžová žluť (E110)

Jak přípravek Apo-Letrozol vypadá a co obsahuje toto baleníPřípravek Apo-Letrozol 2,5 mg se dodává jako potahované tablety. Potahované tablety jsou žluté,kulaté, bikonvexní, na jedné straně vyraženo „2.5“ a hladké na druhé straně.Apo-Letrozol se dodává v blistrech po 10, 14, 28, 30, nebo 100 tabletách v balení.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraciApotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

Výrobce přípravku: EirGen Pharma Limited, Waterford, IrskoGenepharm S.A., Pallini – Athens, Řecko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 3.10.2012

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls193293/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

APO-LETROZOL 2,5 mgPotahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.Také obsahuje oranžovou žluť (E110).Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tabletyPopis přípravku: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „2.5“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace



Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.



Prodloužená adjuvantní léčba karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.



První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v postmenopauze.



Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po relapsu nebo při progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.



Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný okamžitý chirurgický zákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělé a starší pacientky Doporučená dávka přípravku Apo-Letrozol je 2,5 mg jedenkrát denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

2

U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba letrozolem pokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba letrozolem pokračovat 5 let, nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve.

Při adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

Při neoadjuvantním podávání má léčba letrozolem pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo k optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba letrozolem ukončena a naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další možnosti léčby.

Pediatrická populace Letrozol není doporučen pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost letrozolu u dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha ledvinných funkcí Není vyžadována žádná úprava dávky letrozolu pro pacientky s poškozením ledvin s clearance kreatininu ≥10 ml/min. Pro případy selhání ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha jaterních funkcí U pacientek s mírným až středně těžkým poškozením jater (Child-Pugh A nebo B) není vyžadovanáúprava dávky letrozolu. U pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data. Pacientky s těžkým poškozením jater (Child-Pugh C) vyžadují pečlivé sledování (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání Letrozol má být podáván perorálně a může být podávána s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace



Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku



Premenopauzální endokrinní stav



Těhotenství (viz bod 4.6)



Kojení (viz bod 4.6)

4.3 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby letrozolem musí stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu (FSH) a/nebo hladiny estradiolu. Letrozolsmí užívat pouze ženy v postmenopausálním endokrinním stavu.

Porucha ledvinných funkcí Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před podáním letrozolu.

Porucha jaterních funkcí

3

U pacientek s těžkým poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh C) vzrostly systémová expozice a terminální poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky pečlivě sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň Letrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Má být zahájena a pečlivě monitorována přiměřená léčba nebo profylaxe Při adjuvantním podávání v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky může být také zvážena sekvenční léčba (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Další upozornění Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými přípravky obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek letrozolu (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek silných inhibitorů CYP450 není známý.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo jinými protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé přípravky obsahující estrogen mohou pozměnit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace letrozolu v plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo estrogeny.má být vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale klinický význam není známý.

Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání letrozolu

s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto isoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku Letrozol má být užívána pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4). Protože byly hlášeny případy žen, u nich došlo během léčby letrozolu k obnovení funkcí vaječníků navzdory jasnému postmenopauálnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných případech prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu (splynutí labií, obojetné genitálie), letrozol může způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Letrozol je kontraindikována během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

4

Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Letrozol je kontraindikována během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz. U premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Letrozol má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože při použití letrozolu byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů doporučeno dbát opatrnosti.

4.8. Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené daty získanými především z klinických studií.

Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a přibližně 80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí účinky. Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka, hypercholesterolemie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání letrozolu jsou: kostní příhody, jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce jsou uvedené v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené především daty získanými z klinických studií.

Následující nežádoucí účinky léků, uvedené v tabulce 1 byly hlášené z klinických studií a z postmarketingových zkušeností s letrozolem:

Tabulka 1Nežádoucí účinky jsou řazené podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, při použití následující klasifikace: velmi časté ≥10 %, časté ≥1 % až <10 %, méně časté ≥0,1 % až <1 %, vzácné ≥0,01 % až <0,1 %, velmi vzácné <0,01 %, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestaceMéně časté

infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)

5

Méně časté

nádorová bolest

1

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté

leukopenie

Poruchy imunitního systémuNení známo

anafylaktická reakce

Poruchy metabolizmu a výživyVelmi časté

hypercholesterolemie

Časté

anorexie, zvýšení chuti k jídlu

Psychiatrické poruchyČasté

deprese

Méně časté

úzkost (vč. nervozity), podrážděnost

Poruchy nervového systémuČasté

bolesti hlavy, závratě

Méně časté

ospalost, nespavost, poruchy paměti, dysestézie (včetně parestézie, hypestézie), poruch vnímání chuti, cerebrovaskulární příhody

Poruchy okaMéně časté

šedý zákal, podráždění očí, rozmazané vidění

Srdeční poruchyMéně časté

palpitace

1, tachykardie

ischemické srdeční příhody (včetně nově vzniklé nebo zhoršující se anginy, angina vyžadující operaci, infarkt myokardu a ischemie myokardu)

Cévní poruchyVelmi časté

návaly horka

Časté

hypertenze

Méně časté

tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké žilní tromboflebitidy)

Vzácné

plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté

dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchy Časté

nauzea, dyspepsie

1, zácpa, bolesti břicha, průjem, zvracení

Méně časté

sucho v ústech, stomatitida

1

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté

zvýšení hladin jaterních enzymů

6

Není známo

hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté

nadměrné pocení

Časté

alopecie, vyrážka (vč. erytematózní, makulopapulární, psoriaziformní a vezikulární vyrážky

4), suchost kůže

Méně časté

svědění, kopřivka

Není známo

angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erytema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi časté

bolest kloubů

Časté

bolest svalů, kostí

1, osteoporóza, zlomeniny kostí

Méně časté

artritida

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté

zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsuČasté

vaginální krvácení

Méně časté

vaginální výtok, suchost vaginy, bolestivost prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté

únava (zahrnující astenii, malátnost)

Časté

periferní otoky

Méně časté

celkový otok, suchost sliznic, žízeň, pyrexie

VyšetřeníČasté

zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté

úbytek tělesné hmotnosti

1

Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi.Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol-tamoxifen:

Tabulka 2 Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem – nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Letrozol, míra výskytu

Tamoxifen, míra výskytu

7

Tabulka 3 Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem – nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Letrozol monoterapie

Letrozol-tamoxifen

Tamoxifen-

letrozol

Zlomeniny kostí

9,9 %

7,6 %*

9,6 %

Proliferativní poruchy endometria

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholesterolémie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Návaly horka

37,7 %

41,7 %**

43,9 %**

Vaginální krvácení

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Významně méně než při monoterapii letrozolem** Významně více než při monoterapii letrozolemPoznámka: Období pro hlášení je během léčby nebo během 30 dní do ukončení léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční nežádoucí příhody Při adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60 měsíců plus 30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina vyžadující operaci (1,0% oproti 1,0%); srdeční selhání (1,1% oproti 0,6%); hypertenze (5,6% oproti 5,7%); cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (2,1% oproti 1,9%).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); nově vzniklá nebo zhoršující se angina (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7 %); tromboembolická příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); mrtvice/přechodná ischemická ataka* (1,5 % oproti 0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Kostní nežádoucí příhody Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem ke vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí, 10,4 % a osteoporóza, 12,2 %) v porovnání s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby letrozolem byl 5 let oproti 3 rokům pro placebo.

4.9. Předávkování

Zlomenina kostí

10,1% (13,8%)

7,1% (10,5%)

Osteoporóza

5,1% (5,1%)

2,7% (2,7%)

Tromboembolické příhody

2,1% (2,9%)

3,6% (4,5%)

Infarkt myokardu

1,0% (1,5%)

0,5% (1,0%)

Endometriální hyperplazie / karcinom endometria

0,2% (0,4%)

2,3% (2,9%)

Poznámka: Medián doby trvání léčby 60 měsíců. Období pro hlášení zahrnuje období léčby plus 30 dní po ukončení léčby. Procenta v závorkách znamenají četnosti událostí po randomizaci, včetně léčby po ukončení studie. Střední doba sledování byla 73 měsíců.

8

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.

Při předávkování není známá specifická léčba, léčba má být symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů a příbuzné látky: inhibitory aromatázy, ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinkyV případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní terapie je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hemovou podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních.

U zdravých postmenopuzálních žen poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1 mg;0,5 mg a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75 – 78 %, resp. 78 % proti normálu. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 až 78 hodin.

U postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75 –95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinové steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu nebyly u postmenopauzálních pacientek léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nalezeny klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu. Proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba

Studie BIG 1-98

9

BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než 8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících skupin léčby:

A. tamoxifen po dobu 5 let; B. letrozolpo dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolpo

dobu 3 let; D. letrozolpo dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové přežití (OS), přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.

5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza

Medián sledování 26 měsíců

Medián sledování 60 měsíců

Letrozol

N=4003

Tamoxifen

N=4007

HR

1

(95% CI)

P

Letrozol

N=4003

Tamoxifen

N=4007

HR

1

(95% CI)

P

Přežití bez příznaků onemocnění (primární) - příhody (definované protokolem

2

)

351

428

0,81

(0,70,

0,93)

0,003

585

664

0,86

(0,77,

0,96)

0,008

Celkové

přežití

(sekundární)

Počet úmrtí

166

192

0,86

(0,70,

1,06)

330

374

0,87

(0,75,

1,01)

HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti1 Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)2

DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom psru,

další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu

10

Výsledky při mediánu doby sledování 73 měsíců (pouze ramena s monoterapií) Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolv monoterapii v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedený v Tabulce 5.

Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu doby sledování 73 měsíců (ITT populace)

Letrozol

Tamoxifen

N=2459

Poměr rizika

1

(95% CI)

P

hodnota

Přežití bez příznaků onemocnění

2

509

565

0,88 (0,78, 0,99)

0,03

Období do výskytu vzdálených metastáz

257

298

0,85 (0,72, 1,00)

0,045

Celkové přežití (sekundární) - úmrtí

303

343

0,87 (0,75, 1,02)

0,08

Cenzurovaná analýza DFS

3

509

543

0,85 (0,75, 0,96)

Cenzurovaná analýza OS

3

303

338

0,82 (0,70, 0,96)

1

Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

2

DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu,

další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

3

Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA) Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

N

Počet

událostí

1

Poměr rizika

2

(97,5% konfidenční

interval)

Cox model

P-hodnota

[Letrozol →]Tamoxifen

1460

160

0,92

(0,72, 1,17)

0,42

Letrozol

1463

178

1

Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu / za dva

roky

2

Upravené použitím chemoterapie

11

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění (ITT STA-R populace)

Letrozol →

tamoxifen

Letrozol

Počet pacientek

1540

1546

Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)

236

248

Poměr rizik

1

(99% CI)

0,96 (0,76, 1,21)

Letrozol →

tamoxifen

Tamoxifen

2

Počet pacientů

1540

1548

Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)

236

269

Poměr rizik

1

(99% CI)

0,87 (0,69, 1,09)

1

Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)

2

624 (40%) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce

2005

Studie D2407 Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17) V multicentické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než 5100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které

12

dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25% pacientů bylo sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížila riziko rekurence karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl: (letrozol51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.

Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

Medián sledování 28 měsíců

Medián sledování 62 měsíců

Letrozol

N=2582

Placebo

N=2586

HR

(95% CI)

2

P hodnota

Letrozol

N=2582

Placebo

N=2586

HR

(95% CI)

2

P hodnota

Přežití bez příznaků onemocnění

3

Příhody

92 (3,6%)

155

(6,0%)

0,58

(0,45, 0,76)

0,00003

209

(8,1%)

286

(11,1%)

0,75

(0,63, 0,89)

4letý poměr DFS

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Přežití bez příznaků onemocnění

3

, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin

Příhody

122

(4,7%)

193

(7,5%)

0,62

(0,49, 0,78)

344

(13,3%)

402

(15,5%)

0,89

(0,77, 1,03)

5letý poměr DFS

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

Vzdálené metastázyPříhody

57

(2,2%)

93

(3,6%)

0,61

(0,44, 0,84)

142

(5,5%)

169

(6,5%)

0,88

(0,70, 1,10)

Celkové přežití

13

Úmrtí

51

(2,0%)

62

(2,4%)

0,82

(0,56, 1,19)

236

(9,1%)

232

(9,0%)

1,13

(0,95, 1,36)

Úmrtí

4

- -

- -

- -

236

5

(9,1%)

170

6

(6,6%)

0.78

(0,64, 0,96)

HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

1

Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 % těch,

které byly vhodné pro převedení, t.j. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí převod podle principů ITT.

2

Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.

3

DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko – regionální rekurence, vzdálené metastázy

nebo kontraletarální karcinom prsu.

4

Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl

proveden).

5Medián sledování 62 měsíců.

6 Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní substudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru (medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace – návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozol2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol35 % oproti tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek léčených tamoxifenem.

První linie léčby Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907

14

žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné

Statistika

Letrozol

N=453

Tamoxifen

N=454

Doba do progrese onemocnění

Medián

(95% CI pro medián)

9,4 měsíce

(8.9, 11,6 měsíce)

6,0 měsíců

(5,4, 6,3 měsíce)

Poměr rizika (HR)

(95% CI pro HR)

P

0,72

(0,62, 0,83)

<0.0001

Míra objektivní odpovědi (ORR)

CR+PR

(95% CI pro stupeň)

145 (32%)

(28, 36%)

95 (21%)

(17, 25%)

Poměr pravděpodobnosti

(95% CI pro poměr

pravděpodobnosti)

P

1,78

(1,32, 2,40)

0,0002

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl viruálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby

15

Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol-acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p = 0,04) a doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p = 0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid vparametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a celkového přežití (p = 0,002).

Karcinom prsu u mužů Použití letrozolu mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceLetrozol se rychle a úplně vstřebává z gastrointestinálního traktu (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost vstřebávání (střední hodnota tmax : 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce v organismuLetrozol se přibližně ze 60 % váže na plazmatické bílkoviny, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné výchozí

sloučeniny. Systémové ovlivnění organizmu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při ustáleném stavu je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izonezymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450.

Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C zdravým postmenopauzálním ženám bylo 88 ± 7,6 % radioaktivity

vyloučeno močí a 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného metabolitu karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Terminální eliminační poločas z plazmy jsou asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo ustáleného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou přibližně 7x vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2x vyšší než hodnoty v ustáleném stavu vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu

16

udržován ustálený stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Poškození ledvinných funkcí Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinných funkcí (24 hod. clearance kreatininu 9-116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg.

Poškození jaterních funkcí V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí byla průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých pacientů, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poškozené funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými (N=8), byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %. Proto má být letrozol u pacientek se závažným poškozením jaterních funkcí podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Opakované studie toxicity byly provedeny u potkanů a psů až do 12 měsíců, hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

V in vivo ani in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výskyt nádorů, které by měly souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

17

TabletaMikrokrystalická celulóza Koloidní bezvodý oxid křemičitýSodná sůl karboxymethylškrobu, (typ A)Magnesium-stearát

Potahová vrstva tabletyPotahová soustava Opadry II 85F38026 žlutá skládající se z :PolyvinylalkoholMakrogolOxid titaničitý (E171)MastekŽlutý oxid železitý (E172)Oranžová žluť (E110)

6.2 InkompatibilityNeuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah baleníPVC/PVdC blistr a tvrzená Al folie

Velikost balení: 10, 14, 28, 30, 100 tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravkuŽádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIApotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO44/612/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE19.8.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU3.10.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

APO-LETROZOL 2.5 mg potahované tabletyletrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2.5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje oranžovou žluť (E110). Přečtěte si příbalový leták pro další informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 potahovaných tablet14 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉNepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/612/09-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

APO-LETROZOL

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

APO-LETROZOL 2.5 mg potahované tabletyletrozolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

3.

POUŽITELNOST

EXP.:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ