1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls106417/2011, sukls106436/2011, sukls106443/2011, sukls106453/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Apo-Fluconazol 50 mg

Apo-Fluconazol 100 mgApo-Fluconazol 150 mgApo-Fluconazol 200 mg

tvrdé tobolky

fluconazolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.- Ponechejte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.- Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to

i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je Apo-Fluconazol a k čemu se užívá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Apo-Fluconazol užívat3. Jak se Apo-Fluconazol užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak Apo-Fluconazol uchovávat6. Další informace

1. CO JE APO-FLUCONAZOL A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Apo-Fluconazol patří do skupiny léků nazývaných „antimykotika”. Léčivou látkou je flukonazol.Apo-Fluconazol se užívá k léčbě infekcí vyvolaných houbami a může se také užívat k prevenci kandidových infekcí. Nejběžnější příčinou mykotických infekcí je kvasinka zvaná Candida.

Dospělí Tento lék Vám může Váš lékař dát na léčbu následujících typů mykotických infekcí. 

Kryptokoková meningitida - zánět mozkových blan



Kokcidioidomykóza - infekce dýchacích cest



Infekce vyvolané kvasinkou druhu Candida a nalezené v krevním řečišti, tělesných orgánech (např. srdce, plíce) nebo močovém ústrojí.



Slizniční kvasinková infekce – infekce sliznice úst, krku a záněty vzniklé pod umělým chrupem



Kvasinková infekce postihující pohlavní ústrojí - infekce pochvy nebo penisu



Kožní infekce – např. tzv. atletická noha, plíseň, infekce záhybu kůže (třísel), infekce nehtů

2

Apo-Fluconazol můžete rovněž dostat: 

k prevenci opětovného výskytu kryptokokové meningitidy



k prevenci opětovného výskytu slizniční kvasinkové infekce



ke snížení opětovného výskytu infekce pochvy vyvolané kvasinkou druhu Candida



k prevenci infekce vyvolané kvasinkou druhu Candida (jestliže máte oslabený imunitní systém nebo jeho činnost je nedostatečná)

Děti a adolescenti (0 – 17 let) Tento lék Vám může Váš lékař dát na léčbu následujících typů mykotických infekcí: 

Slizniční kvasinková infekce – infekce sliznice úst nebo krku



Infekce vyvolané kvasinkou druhu Candida a nalezené v krevním řečišti, tělesných orgánech (např. srdce, plíce) nebo močovém ústrojí



Kryptokoková meningitida - zánět mozkových blan

Apo-Fluconazol můžete rovněž dostat: 

k prevenci infekcí vyvolaných kvasinkou druhu Candida (pokud Váš imunitní systém je slabý a nepracuje správně)



k prevenci opětovného výskytu kryptokokové meningitidy

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE APO-FLUCONAZOL

UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Apo-Fluconazol

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na flukonazol, na jiné léky, které jste užíval/a k léčbě mykotických infekcí nebo na kteroukoli další složku přípravku Apo-Fluconazol. Příznaky mohou zahrnovat svědění, zčervenání kůže nebo obtíže s dýcháním.



jestliže užíváte astemizol, terfenadin (antihistaminika k léčbě alergií)



jestliže užíváte cisaprid (používaný na žaludeční nevolnost)



jestliže užíváte pimozid (používaný k léčbě mentálních nemocí)



jestliže užíváte chinidin (používaný k léčbě srdeční arytmie)



jestliže užíváte erythromycin, (antibiotikum k léčbě infekcí)

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Apo-Fluconazol je zapotřebí

Sdělte svému lékaři 

jestliže máte problémy s játry nebo ledvinami



jestliže trpíte srdečním onemocněním, včetně problémy se srdeční arytmií



jestliže máte abnormální hladiny draslíku, vápníku nebo hořčíku v krvi



jestliže se u Vás rozvinula závažná kožní reakce (svědění, zčervenání kůže nebo obtíže s dýcháním)

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud užíváte astemizol, terfenadin (antihistaminika k léčbě alergií) nebo cisaprid (používaný na žaludeční nevolnost) nebo pimozid (používaný k léčbě mentálních nemocí) nebo chinidin (používaný k léčbě srdeční arytmie) nebo erythromycin (antibiotikum k léčbě infekcí), protože tyto léky se nesmí užívat s přípravkem Apo-Fluconazol(viz bod: “Neužívejte přípravek Apo-Fluconazol”).

Některé léky se mohou s přípravkem Apo-Fluconazol vzájemně ovlivňovat. Ujistěte se, že Váš lékař ví, že užíváte kterýkoliv z následujících léků:

3



rifampicin nebo rifabutin (antibiotika k léčbě infekcí)



alfentanil, fentanyl (užívané jako anestetika)



amitriptylin, nortriptylin (užívané jako antidepresiva)



amfotericin B, vorikonazol (antimykotika)



léky na ředění krve k prevenci krevních sraženin (warfarin nebo podobné léky)



benzodiazepiny (midazolam, triazolam nebo podobné léčivé přípravky) užívané na spaní nebo při úzkosti



karbamazepin, fenytoin (užívaný k léčbě záchvatů)



nifedipin, isradipin, amlodipin, felodipin a losartan (na hypertenzi- vysoký tlak krve)



cyklosporin, everolimus, sirolimus nebo takrolimus (prevence odmítnutí štěpu)



cyklofosfamid, vinka alkaloidy (vinkristin, vinblastin nebo podobné léky) používané k léčbě rakoviny



halofantrin (užívaný k léčbě malárie)



statiny (atorvastatin, simvastatin a fluvastatin nebo podobné léky) užívané ke snížení vysokých hladin cholesterolu



methadon (užívaný při bolesti)



celekoxib, flurbiprofen, naproxen, ibuprofen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak (nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)



perorální antikoncepce



prednison (steroid)



zidovudin, také známý jako AZT; sachinavir (užívaný u HIV pacientů)



léky na diabetes mellitus jako jsou chlorpropamid, glibenklamid, glipizid nebo tolbutamid



theofylin (užívaný pro kontrolu astmatu)



vitamin A (potravinový doplněk)

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Apo-Fluconazol s jídlem a pitím

Lék můžete užívat s jídlem i bez jídla.

Těhotenství a kojení

Sdělte svému lékaři, pokud jste těhotná, pokoušíte se otěhotnět nebo pokud kojíte. Jestliže jste těhotná nebo kojíte, přípravek Apo-Fluconazol neužívejte, pokud Vám lékař neřekne.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při řízení vozidel a obsluze strojů je třeba počítat s tím, že se příležitostně mohou objevit závratě nebo záchvaty.

Důležité informace o některých složkách přípravku Apo-Fluconazol

Tento lék obsahuje malé množství laktózy (mléčný cukr). Pokud Vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

4

3. JAK SE APO-FLUCONAZOL UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Apo-Fluconazol přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Tobolky se polykají celé se sklenicí vody. Nejlepší je užívat tobolky ve stejnou dobu každý den.

Obvyklé dávkování pro různé indikace je uvedeno níže:

Dospělí

Stav

Dávka

Léčba kryptokokové meningitidy

400 mg první den, poté 200 až 400 mg jednou denně po 6 až 8 týdnů nebo déle, pokud je třeba. Někdy jsou dávky zvýšeny až na 800 mg

Prevence opětovného výskytu kryptokokové meningitidy

200 mg jednou denně, dokud Vám lékař neřekne, abyste léčbu ukončili

Léčba kokcidioidomykózy

200 až 400 mg jednou denně po dobu 11 až 24 měsíců nebo déle, je-li potřeba. Někdy jsou dávky zvýšeny až na 800 mg

Léčba kandidové infekce postihující vnitřní orgány

800 mg první den, poté 400 mg jednou denně, dokud Vám lékař neřekne, abyste léčbu ukončili

Léčba infekce postihující sliznice dutiny ústní, krku a záněty vzniklé pod umělýmchrupem

200 mg až 400 mg první den, poté 100 mg až 200 mg, dokud Vám lékař neřekne, abyste léčbu ukončili

Léčba slizniční kvasinkové infekce – dávka závisí na lokalizaci infekce

50 až 400 mg jednou denně po 7 až 30 dní, dokud Vám lékař neřekne, abyste léčbu ukončili

Prevence opětovného výskytu infekce v ústech nebo v krku

100 mg až 200 mg jednou denně, nebo 200 mg 3 krát týdně, po dobu hrozícího rizika vzniku infekce

Kvasinková infekce postihující pohlavní orgány

150 mg jako jednorázová dávka

Ochrana před opětovným výskytem kvasinkové infekce pochvy

150 mg každý třetí den, celkově 3 dávky (den 1, 4, a 7), následně jednou týdně po dobu 6 měsíců, kdy jste v riziku ohrožení infekcí

Léčba infekce kůže a nehtů

V závislosti na místě infekce 50 mgjednou denně, 150 mg jednou týdně, 300 až 400 mg jednou týdně po 1 až 4 týdny (u atletické nohy až po 6 týdnů, léčba u infekce nehtů trvá až do doby než je nehet nahrazen novým)

Prevence kandidové infekce (jestliže máte oslabený imunitní systém nebo jeho činnost je nedostatečná)

200 až 400 mg jednou denně, po dobu hrozícího rizika vzniku infekce

Mladiství ve věku od 12 do 17 let Dodržujte dávku, kterou Vám předepsal lékař (ať dávkování pro děti nebo pro dospělé).

5

Děti ve věku do 11 let

Maximální dávka pro děti je 400 mg denně.

Dávka je založena na tělesné hmotnosti dítěte v kilogramech.

Stav

Denní dávka

Kvasinková infekce sliznice a krku vyvolanékvasinkou druhu Candida – dávka a délka léčbyzávisí na závažnosti infekce a na její lokalizaci

3 mg na kg tělesné hmotnosti (6 mg na kg tělesné hmotnosti smí být podáno první den)

Kryptokoková meningitida nebo kandidováinfekce vnitřních orgánů vyvolaná kvasinkou druhu Candida

6 mg až 12 mg na kg tělesné hmotnosti

Ochrana dětí před kandidovou infekcí vyvolanoukvasinkou druhu Candida (jestliže činnost jejich imunitního systému není dostatečná)

3 mg až 12 mg na kg tělesné hmotnosti

Užití u dětí ve věku 0 až 4 týdny

Užití u dětí ve věku 3 až 4 týdny: Stejná dávka jako výše ovšem jednou za dva dny. Maximální dávka je 12 mg na kg tělesné hmotnosti každých 48 hodin.

Užití u dětí ve věku méně než 2 týdny: Stejná dávka jako výše ovšem jednou za tři dny. Maximální dávka je 12 mg na kg tělesné hmotnosti každých 72 hodin.

Lékaři někdy předepisují odlišné dávkování. Vždy užívejte přípravek Apo-Fluconazol přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Starší pacienti Podává se obvyklá dávka pro dospělé, pokud nemáte problémy s ledvinami.

Pacienti s ledvinovými problémy Lékař Vám může změnit dávku v závislosti na funkci Vašich ledvin.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Apo-Fluconazol, než jste měl(a) Jestliže jste užili příliš mnoho tobolek najednou, můžete pocítit nevolnost. Kontaktujte svého lékaře nebo ihned navštivte nejbližší nemocnici. Příznaky možného předávkování mohou zahrnovat změny sluchového a zrakového vnímání (halucinace a paranoidní chování) a oční poruchy jako je např. CME (cystoidní makulární edém). Podpůrná léčba příznaků (např. výplach žaludku) může napomoci ke zvládnutí tohoto stavu.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Apo-FluconazolNezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokud zapomenete užít dávku, vezměte si ji hned, jak si vzpomenete. Pokud je již doba na následující dávku, neberte si zapomenutou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

6

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Apo-Fluconazol nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

U některých lidí se rozvinuly alergické reakce i přesto, že vážné alergické reakce jsou vzácné. Pokud se objeví, kterýkoli z následujících příznaků, okamžitě se obraťte na svého lékaře.



náhlá dušnost, potíže s dýcháním nebo tíseň na hrudi



otok očních víček, obličeje nebo rtů



svědění po celém těle, zčervenání kůže nebo svědivé červené skvrny



kožní vyrážka



závažné kožní reakce jako vyrážka s puchýři (může se objevit na jazyku či v ústech).

Apo-Fluconazol může mít vliv na játra. Známky jaterních problémů zahrnují: 

únava



ztráta chuti k jídlu



zvracení



zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka)

Pokud nastane kterýkoliv z těchto příznaků, okamžitě přestaňte užívat přípravek Apo-Fluconazol a sdělte to okamžitě svému lékaři.

Další nežádoucí účinky: Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Časté nežádoucí účinky, které se vyskytly u 1 až 10 pacientů ze 100 jsou uvedeny dále: 

bolest hlavy



žaludeční nevolnost, průjem, pocit na zvracení, zvracení



zvýšené jaterní testy



vyrážka

Méně časté nežádoucí účinky, které se vyskytly u 1 až 10 pacientů z 1 000 jsou uvedeny dále: 

snížení počtu červených krvinek, což může vyvolat bledost kůže, slabost nebo dušnost



snížení chuti k jídlu



nespavost, ospalost



záchvaty, závratě, pocit motání, brnění, píchání nebo necitlivosti, změny chuti



zácpa, obtíže s trávením, plynatost, sucho v ústech



bolest svalů



poškození jater a zežloutnutí kůže a očí (žloutenka)



pupeny, puchýře (kopřivka), svědění, zvýšené pocení



únava, pocit necítění se dobře, horečka

Vzácné nežádoucí účinky, které se vyskytly u 1 až 10 pacientů z 10 000 jsou uvedeny dále: 

nižší než normální počet bílých krvinek, které pomáhají bránit proti infekcím a krevníchdestiček, které pomáhají zastavit krvácení



červené nebo nachové skvrny na kůži, které mohou být zapříčiněny nízkým počtem krevních destiček, jiné změny krve

7



změny biochemických hodnot krve (vysoké hladiny cholesterolu a tuku)



nízká hladina draslíku v krvi



třes



abnormální elektrokardiogram (EKG), změny srdeční frekvence nebo rytmu



selhání jater



alergické reakce (někdy závažné), zahrnující rozšířenou puchýřovitou vyrážku, olupování kůže, závažné kožní reakce, otoky obličeje a rtů



ztráta vlasů

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK APO-FLUCONAZOL UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte Apo-Fluconazol po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Apo-Fluconazol obsahuje

Přípravek Apo-Fluconazol 50 mg obsahuje 50 mg léčivé látky flukonazol. Ostatními pomocnými látkami jsou monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza (E460), předbobtnalý kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), magnesium-stearát (E470b) a natrium-lauryl-sulfát. Obaly tobolek obsahují oxid titaničitý (E171), chinolinovou žluť (E104), žlutý oxid železitý (E172), patentní modř V (E131) a želatinu.

Přípravek Apo-Fluconazol 100 mg obsahuje 100 mg léčivé látky flukonazol. Ostatními pomocnými látkami jsou monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza (E460), předbobtnalý kukuřičný škrob, koloidní oxid křemičitý (E551), magnesium-stearát (E470b) a natrium-lauryl-sulfát. Obaly tobolek obsahují oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172) a želatinu.

Přípravek Apo-Fluconazol 150 mg tvrdé tobolky obsahuje 150 mg léčivé látky flukonazol. Ostatními pomocnými látkami jsou monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza (E460), předbobtnalý kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), Magnesium-stearát (E470b) a natrium-lauryl-sulfát. Obaly tobolek obsahují oxid titaničitý (E171), chinolinovou žluť (E104), oranžovou žluť (E110) a želatinu.

Přípravek Apo-Fluconazol 200 mg obsahuje 200 mg léčivé látky flukonazol. Ostatními pomocnými látkami jsou monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza (E460), předbobtnalý kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), magnesium-stearát (E470b) a natrium-lauryl-sulfát. Obaly tobolek obsahují oxid titaničitý (E171) a želatinu.

8

Jak Apo-Fluconazol tvrdé tobolky vypadají a co obsahuje toto balení

Průhledný PVC/Al blistr

Velikosti balení: Apo-Fluconazol 50 mg tvrdé tobolky: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 a 100 tobolekApo-Fluconazol100 mg tvrdé tobolky: 7, 10, 14, 20, 28, 50 a 100 tobolekApo-Fluconazol 150 mg tvrdé tobolky: 1, 2 a 4 tobolkyApo-Fluconazol 200 mg tvrdé tobolky: 7, 10, 14, 20, 28, 50 a 100 tobolek

Na trhu nemusí být k dispozici všechna balení

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraciApotex Europe B.V.LeidenNizozemsko

VýrobcePharmathen S.A., 6 Dervenakion str, 15344 Pallini, Attiki,Řecko

Apotex Nederland B.V.Archimedesweg 2, 2333 CNLeidenNizozemsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Členský stát

Název léčivého přípravku

Nizozemsko

Fluconazol Apotex 50 mg Fluconazol Apotex 100 mg Fluconazol Apotex 150 mg Fluconazol Apotex 200 mg

Belgie

Fluconazol Apotex 50 mg Fluconazol Apotex 100 mg Fluconazol Apotex 150 mgFluconazol Apotex 200 mg

Česká republika

Apo-Fluconazol 50 mgApo-Fluconazol 100 mgApo-Fluconazol 150 mgApo-Fluconazol 200 mg

Španělsko

Fluconazol Apotex 50 mg cápsulasFluconazol Apotex 100 mg cápsulasFluconazol Apotex 150 mg cápsulasFluconazol Apotex 200 mg cápsulas

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 14.3.2012

1

Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls106417/2011, sukls106436/2011, sukls106443/2011, sukls106453/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Apo-Fluconazol 50 mg Apo-Fluconazol 100 mg Apo-Fluconazol 150 mg Apo-Fluconazol 200 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Apo-Fluconazol 50 mg Jedna tobolka obsahuje fluconazolum 50 mg.Pomocné látky: Jedna tobolka obsahuje 16,6 mg monohydrátu laktózy.

Apo-Fluconazol 100 mg Jedna tobolka obsahuje fluconazolum 100 mg.Pomocné látky: Jedna tobolka obsahuje 33,2 mg monohydrátu laktózy.

Apo-Fluconazol 150 mg Jedna tobolka obsahuje fluconazolum 150 mg.Pomocné látky: Jedna tobolka obsahuje 49,8 mg monohydrátu laktózy.Tobolky přípravku Apo-Fluconazol 150 mg obsahují také oranžovou žluť (E110).

Apo-Fluconazol 200 mg Jedna tobolka obsahuje fluconazolum 200 mg.Pomocné látky: Jedna tobolka obsahuje 66,4 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky

Apo-Fluconazol 50 mg: zelenobílá želatinová tobolka, velikost č.2. Apo-Fluconazol 100 mg: žlutohnědá želatinová tobolka, velikost č.1. Apo-Fluconazol 150 mg: žlutá želatinová tobolka, velikost č.0. Apo-Fluconazol 200 mg: bílá želatinová tobolka, velikost č.0.

Tobolky obsahují bílý až téměř bílý prášek.

2

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Apo-Fluconazol je indikován pro následující mykotické infekce (viz bod 5.1).

Apo-Fluconazol je indikován u dospělých k léčbě:



Kryptokokové meningitidy (viz bod 4.4).



Kokcidioidomykózy (viz bod 4.4).



Invazivní kandidózy.



Slizniční kandidózy, včetně orofaryngeální, jícnové kandidózy, kandidurie a chronické mukokutánní kandidózy.



Chronické orální atrofické kandidózy (záněty vzniklé pod umělým chrupem), pokud dentální hygiena nebo topická léčba není dostatečná.



Vaginální kandidózy akutní či rekurentní; pokud lokální léčba není dostačující.



Kandidové balanitidy, pokud lokální léčba není dostačující.



Dermatomykózy včetně tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, a kožních kandidových infekcí, je-li indikována systémová léčba.



Tinea unguinium (onychomykóza), pokud jiná agens nejsou účinná .

Apo-Fluconazol je indikován u dospělých k profylaxi:



Relapsu kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokých rizikem rekurence.



Relapsu orofaryngeální nebo jícnové kandidózy u pacientů nakažených HIV, u kterých je vysoké riziko relapsu.



Ke snížení výskytu rekurentní vaginální kandidózy (4 nebo více epizod ročně).



Profylaxe kandidových infekcí u pacientů s dlouhodobou neutropenií (jako jsou pacienti s hematologickými malignitami podstupující chemoterapii nebo transplantaci kmenových buněk krvetvorby (viz bod 5.1)).

Apo-Fluconazol je indikován u novorozenců, kojenců, batolat, dětí a mladistvých ve věku od 0 do 17 let:

Apo-Fluconazol se užívá k léčbě slizniční kandidózy (orofaryngeální, jícnové), invazívní kandidózy, kryptokokové meningitidy a k profylaxi kandidových infekcí u imunologicky oslabených pacientů. Apo-Fluconazol se může užívat jako udržovací léčba k prevenci relapsu kryptokokové meningitidy u dětí s vysokým rizikem rekurence (viz bod 4.4). Léčbu je možné zahájit ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo jiného laboratorního vyšetření, ale jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich antiinfekční léčbu upravit.

Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení pro správné použití antimykotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

3

Dávka má být volena podle druhu a závažnosti mykotické infekce. Pokud charakter infekce vyžaduje opakované podání, pak musí léčba pokračovat až do vymizení klinických a laboratorních známek aktivity onemocnění. Při předčasném ukončení léčby může dojít k rekurenci infekce.

Dospělí

Indikace

Dávkování

Trvání léčby

Kryptokokóza

- Léčba kryptokokové

meningitidy.

Iniciální dávka 400 mg v den 1 Následující dávka: 200 mg až 400 mg denně

Obvykle činí alespoň 6 - 8 týdnů. U život ohrožujících infekcí může být dávka zvýšena až na 800 mg 1x denně

- Udržovací léčba k

zabránění relapsu kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokým rizikem rekurence.

200 mg denně

Po dobu neurčitou v denní dávce 200 mg.

Kokcidioidomykóza

200 mg až 400 mg

11 měsíců až 24 měsíců nebo déle v závislosti na pacientovi. U některých infekcí zejména u meningeálního onemocnění může být zvažována dávka 800 mg denně.

Invazivní kandidóza

Iniciální dávka: 800 mg v den 1 Následující dávka: 400 mg denně

Obecně doporučované trvání léčby kandidemie je 2 týdny po první negativní hemokultuře a vymizení známek a příznaků odpovídajících kandidemii.

Léčba slizniční kandidózy

- Orofaryngeální kandidóza

Iniciální dávka 200 mg – 400 mg v den 1. Následující dávka: 100 mg až 200 mg denně

7 až 21 dní (až do remise orofaryngeální kandidózy) Delší doba může být užita u pacientů s těžkým postižením imunity

4

- Kandidóza jícnu

Iniciální dávka 200 mg – 400 mg v den 1. Následující dávka: 100 mg až 200 mg denně

14 až 30 dní (až do remise kandidózy jícnu) Delší doba může být užita u pacientů s těžkým postižením imunity

- Kandidurie

200 mg až 400 mg denně

7 až 21 dní Delší doba může být užita u pacientů s těžkým postižením imunity

- Chronická atrofická kandidóza

50 mg denně

14 dní

- Chronická mukokutánní kandidóza

50 mg až 100 mg denně

Až 28 dní. Delší doba závisí na závažnosti infekce nebo na stavu imunity.

Prevence relapsu slizniční kandidózy u HIV pozitivních pacientů s vysokým rizikem relapsu

- Orofaryngeální kandidóza

100 mg až 200 mg denně nebo 200 mg třikrát týdně

Po dobu neurčitou u pacientů s chronickým potlačením imunity.

-Kandidóza jícnu

100 až 200 mg denně nebo 200 mg třikrát týdně

Po dobu neurčitou u pacientů s chronickým potlačením imunity.

Kandidóza genitálu

- Akutní vaginální kandidóza - Kandidová balanitida

150 mg

Jednorázová dávka

- Léčba a prevence rekurentní vaginální kandidózy (4 nebo více epizod ročně).

150 mg každý třetí den v celkovém množství 3 dávky (den 1, 4, a 7) následovaná udržovací dávkou 150 mg jednou týdně

Udržovací dávka: 6 měsíců.

Dermatomykóza

- tinea pedis,

- tinea corporis,

- tinea cruris, - kandidové infekce

150 mg jednou týdně nebo 50 mg jednou denně

2 až 4 týdny, tinea pedis může vyžadovat délku léčby až 6 týdnů

- tinea versicolor

300 mg až 400 mg jednou týdně

.1 až 1 až 3 týdny

50 mg jednou denně 2 až 4 týdny

5

- tinea unguium (onychomycosis)

150 mg jednou týdně

Léčba by měla pokračovat až do té doby, kdy nehet poškozený infekcí je nahrazen nehtem novým. To obvykle trvá 3 až 6 měsíců a u nehtů palců 6 až 12 měsíců, respektive. Růst nehtů je ale velmi individuální a záleží i na věku pacienta. I po úspěšné léčbě dlouhodobé chronické infekce nehtu může někdy přetrvávat jeho deformace.

Profylaxe kandidových infekcí u pacientů s prolongovanou neutropenií

200 mg až 400 mg

Léčba má být zahájena několik dnů před očekávaným nástupem neutropenie a v terapii pokračovat ještě dalších 7 dní po odeznění neutropenie, poté, co počet neutrofilů přesáhne 1000/mm

3

.

Zvláštní populace

Starší Dávkování má být upraveno na základě renální funkce (viz Renální poškození).

Renální poškození Dávku při jednorázové léčbě není třeba upravovat. Pacientům (včetně dětí) s poruchou renální funkce léčeným opakovanými dávkami podáváme iniciální dávku 50 – 400 mg flukonazolu, na základě doporučené denní dávky pro indikaci. Následující denní dávka (v závislosti na indikacimá být upravena podle následující tabulky:

Clearance kreatininu (ml/min)

Procento doporučené dávky

>50

100%

<50 (bez dialýzy)

50%

Pravidelná dialýza

100% po každé dialýze

6

Pacienti na pravidelné dialýze mají dostat 100 % doporučené dávky po každé dialýze, ve dnech bez dialýzy mají pacienti dostat dávku sníženou podle jejich clearance kreatininu.

Jaterní poškození Vzhledem k tomu, že u pacientů s jaterním poškozením jsou k dispozici pouze omezené údaje, měl by být přípravek Apo-Fluconazol pacientům s jaterní dysfunkcí podáván s opatrností (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace Maximální dávka 400mg denně nesmí být u dětí překročena.

Trvání léčby, tak jako u obdobných infekcí u dospělých, závisí na klinické a mykologické odezvě. Apo-Fluconazol se podává v jedné denní dávce každý den.

Děti se sníženou renální funkcí – viz dávkování v bodě „Renální poškození“ Farmakokinetika flukonazolu nebyla u pediatrické populace s renální insuficiencí studována (pro „Donošené novorozence“ s nezralou funkcí ledvin, prosím čtěte níže).

Kojenci, batolata a dětí (ve věku od 28 dní do 11 let

Indikace

Dávkování

Doporučení

- Slizniční kandidóza

Počáteční dávka 6 mg/kg Následující dávky: 3 mg/kg denně

První den léčby je vhodné podat iniciální dávku 6 mg/kg, čímž se rychleji dosáhne ustálené hladiny.

- Invazivní kandidóza - Kryptokoková meningitida.

Dávka: 6 až 12 mg/kg denně V závislosti na celkové

závažnosti onemocnění

- Udržovací léčba k zabránění relapsu

kryptokokové meningitidy u dětí s vysokým rizikem rekurence.

Dávka: 6 mg/kg denně

V závislosti na celkové závažnosti onemocnění

- Profylaxe kandidové infekce u imunitně oslabených pacientů

Dávka: 3 až 12 mg/kg denně V závislosti na rozsahu a

délce trvání indukované neutropenie (viz Užití u dospělých).

Mladiství (ve věku od 12 do 17 let): V závislosti na tělesné hmotnosti a pohlavním vývoji musí lékař zhodnotit, jaké dávkování (dospělí nebo děti) je nejvhodnější. Klinické údaje naznačují, že děti mají vyšší clearance flukonazolu, než bylo pozorováno u dospělých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospělých koresponduje s dávkou 3, 6 a 12 mg/kg u dětí k získání srovnatelné systémové expozici.

Bezpečnost a účinnost v indikaci kandidóza genitálu nebyla u pediatrické populace stanovena. Současná dostupná data o bezpečnosti pro jiné pediatrické indikace jsou popsána v bodě 4.8. Je-li u dospívajících (ve věku od 12 do 17 let) léčba kandidóza genitálu nezbytná, dávkování je stejné jako u dospělých.

Donošení novorozenci (ve věku od 0 do 27 dní) U novorozenců probíhá vylučování flukonazolu pomalu. Farmakokinetické údaje podporující toto dávkování u novorozenců jsou omezené, viz bod 5.2.

7

Věková skupina

Dávkování

Doporučení

Novorozenci (0 až 14 dní)

Stejná dávka v mg/kg jako pro novorozence, batolata, děti podávaná každých 72 hodin

Maximální dávka 12 mg/kg každých 72 hodin nesmí být překročena.

Novorozenci (od 15 do 27 dní)

Stejná dávka v mg/kg jako pro novorozence, batolata, děti podávaná každých 48 hodin

Maximální dávka 12 mg/kg každých 48 hodin nesmí být překročena.

Způsob podání Apo-Fluconazol lze podávat buď perorálně nebo intravenózní infuzí, cesta podání závisí na klinickém stavu pacienta. Při převodu z intravenózní na perorální formu podání, nebo obráceně, není nutné měnit denní dávku.

Tobolky se polykají celé nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, k příbuzným azolovým látkám nebo ke kterékoliv pomocné látce přípravku (viz bod 6.1).

Na základě výsledků interakčních studií s opakovanou dávkou je u pacientů, kteří užívají opakované dávky flukonazolu 400 mg/den a vyšší, kontraindikováno současné užívání terfenadinu. Současné podání jiných léků se známým účinkem na prodloužení QT intervalu, které jsou metabolizovány enzymem P450 CYP3A4 jako např. cisaprid, astemizol, pimozid, chinidin a erythromycin je kontraindikováno u pacientů užívajících flukonazol (viz body 4.4 a 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tinea capitis Flukonazol byl studován pro léčbu tinea capitis u dětí. Ukázalo se, že není lepší než griseofulvin, celková míra klinické úspěšnosti byla méně než 20 %. Z toho důvodu se flukonazol nemá užívat k léčbě tinea capitis.

Kryptokokóza Průkaz účinosti flukonazolu v léčbě dalších forem kryptokokózy (např. plicní, kožní) je omezený, což zamezuje doporučení dávkování.

Systémové endemické mykózy Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě dalších forem endemické mykózy jako jsou parakokcidioidomykóza, lymfokutánní sporotrichóza a histoplazmóza jsou omezené, což zamezuje doporučení dávkování.

Renální systém Pacientům s renální dysfunkcí má být flukonazol podáván s opatrností (viz také 4.2).

8

Hepatobiliární systém Pacientům s jaterní dysfunkcí má být flukonazol podáván s opatrností.

Fluconazol je spojován se vzácnými případy závažného toxického poškození jater s možným fatálním zakončením, a to především u pacientů v závažném stavu. V případech flukonazolem navozené hepatotoxicity nebyla nalezena závislost na velikosti denní dávky, délce terapie, pohlaví nebo věku. Flukonazolem navozená hepatotoxicita byla po vysazení léčby obvykle reverzibilní.

Pacienti, u kterých se objeví během léčby přípravkem Apo-Fluconazol abnormální hodnoty jaterních testů, musí být pečlivě sledováni z důvodu možného vývoje závažnějšího jaterního poškození. Pacient by měl být informován o průvodních příznacích závažného hepatického účinku (závažná astenie, anorexie, přetrvávající nauzea, zvracení a žloutenka). Léčbu flukonazolem je nutné okamžitě přerušit a pacient má kontaktovat lékaře.

Kardiovaskulární systém Některé azoly, včetně flukonazolu, bývají spojovány s prodloužením QT intervalu na elektrokardiogramu. Během postmarketingového sledování se u pacientů užívajících flukonazol objevily velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu a torsades de pointes. Tato hlášení se týkala pacientů s četnými vzájemně působícími rizikovými faktory, jako je srdeční choroba organického původu, elektrolytové abnormality a současně užívané léky, které mohou přispívat ke vzniku abnormalit.

Pacientům s těmito potenciálně proarytmickými předpoklady má být flukonazol podáván s opatrností. Současné podávání s dalšími léčivými přípravky, které prodlužují QT interval a jsou metabolizovány prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

HalofantrinHalofantrin je substrátem CYP3A4 a je spojován s prodloužením QTc intervalu při doporučených terapeutických dávkách. Současné podání flukonazolu a halofantrinu se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).

Dermatologické reakce Zřídka se během léčby flukonazolem mohou objevit exfoliativní kožní reakce, jako je Stevens -Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. K závažným kožním reakcím na mnohá léčiva jsou náchylnější pacienti s AIDS. Pokud se u pacientů s povrchní kožní mykózou objeví exantém, jehož příčinou může být flukonazol, má být terapie tímto přípravkem přerušena. Jestliže se u pacientů s invazivní nebo systémovou mykózou objeví vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat a terapii flukonazolem přerušit, pokud se objeví bulózní léze nebo erythema multiforme.

Hypersensitivita Vzácně byly hlášeny případy anafylaxe (viz bod 4.3).

Cytochrom P450 Flukonazol je silný inhibitor CYP2C9 a středně silný inhibitor CYP3A4. Flukonazol je rovněž inhibitor CYP2C19. Pacienti léčení flukonazolem, kteří jsou současně léčeni léky s úzkou terapeutickou šíří a metabolizovanými prostřednictvím CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, mají být sledováni (viz bod 4.5).

9

Terfenadin Současné podávání flukonazolu v dávce do 400 mg spolu s terfenadinem je třeba pečlivě monitorovat (viz body 4.3 a 4.5).

Pomocné látky Přípravek Apo-Fluconazol tobolky obsahuje monohydrát laktózy a nesmí se podávat pacientům se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky je kontraindikováno:

Cisaprid: Byly hlášeny případy srdečních příhod včetně poruch komorového rytmu typu torsades de pointes u nemocných, kteří užívali souběžně flukonazol a cisaprid. Z výsledků kontrolované studie bylo zjištěno, že souběžné podávání flukonazolu 200 mg 1x denně a cisapridu 20 mg 4x denně způsobilo významný nárůst v plazmatických koncentracích cisapridu a prodloužení QT intervalu. Současné užívání cisapridu je kontraindikováno u pacientů, kteří užívají flukonazol (viz bod 4.3).

Terfenadin: Protože byl popsán výskyt závažných srdečních dysrytmií následujících po prodloužení QTc intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny studie interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se neprokázaly žádné změny v QTc intervalu. Pokud je flukonazol užíván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně souběžně s terfenadinem, dochází k signifikantnímu vzestupu plazmatických hladin terfenadinu. Užívání flukonazolu v dávce 400 mg/den a vyšší v kombinaci s terfenadinem je tedy kontraindikováno (viz bod 4.3 Kontraindikace). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce pod 400 mg/den v kombinaci s terfenadinem je třeba nemocného pečlivě sledovat.

Astemizol: Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pimozid: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu s pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Chinidin: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu s chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu.Užití chinidinu bývá spojováno s prodloužením QT a se vzácným výskytem torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a chinidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Erythromycin: Současné podávání flukonazolu a erythromycinu může zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Současné podání flukonazolu a erytthromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

10

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit:

Halofantrin: Flukonazol může vzhledem k inhibičnímu účinku na CYP3A4 zvýšit plasmatické koncentrace halofantrinu. Současné podání flukonazolu a halofantrinu může zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Této kombinaci je třeba se vyhnout (viz bod 4.4.).

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede k opatřením a úpravám dávky:

Účinek ostatních léčivých přípravků na flukonazol

Rifampicin: Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC flukonazolu a zkrácení jeho poločasu o 20 %. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit zvýšení dávek flukonazolu.

Interakční studie dále prokázaly, že perorální vstřebávání flukonazolu se klinicky významně nezhoršuje při současném perorálním podání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po celotělovém ozáření při transplantaci kostní dřeně.

Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky

Flukonazol je silný inhibitorem isoenzymu cytochromu P450 (CYP) 2C9 a středně silným inhibitorem CYP3A4. Flukonazol je rovněž inhibitor CYP2C19. Vedle níže uvedených/zaznamenaných interakcí existuje riziko zvýšených plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy CYP2C9 a CYP3A4 a podávaných současně s flukonazolem. Z tohoto důvodu je nutná opatrnost při souběžném podání těchto kombinací a pacienti mají být pečlivě sledováni. Vzhledem k dlouhému poločasu flukonazolu, přetrvává enzym inhibující účinek flukonazolu po dobu 4- 5 dnů po jeho vysazení (viz bod 4.3).

Alfentanil: Při současné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 µg/kg) došlo u zdravých dobrovolníků ke zvýšení AUC10 alfentanilu na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Úprava dávky alfentanilu může být nezbytná.

Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5- nortriptylin a/nebo S-amintriptylin mohou být měřeny na počátku kombinované léčby a po jednom týdnu. Dávkování amitriptylinu/nortriptylinu může být upraveno, pokud je nezbytné.

Amfotericin B: Současné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným imunokompetentním a imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na systémovou infekci vyvolanou C. albicans, žádný účinek u intrakraniální infekce vyvolané Cryptococcus neoformans, a vzájemný antagonismus těchto přípravků při systémové infekci vyvolané A. fumigatus. Klinický význam výsledků získaných z těchto studií není znám.

Antikoagulancia: Po uvedení přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie a melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol současně s warfarinem. Během současné léčby flukonazolem a warfarinem se prodloužil protrombinový čas až na dvojnásobek, pravděpodobně díky inhibici metabolismu warfarinu prostřednictvím CYP2C9. Protrombinový čas u pacientů užívajících

11

antikoagulancia kumarinového typu současně s flukonazolem má být pečlivě monitorován. Úprava dávky warfarinu může být nezbytná.

Krátkodobě působící benzodiazepiny, např midazolam, triazolam: Po perorálním podávání midazolamu způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými psychomotorickými účinky. Současné užívání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně zvýšilo AUC i poločas midazolamu na 3,7-násobek, respektive 2,2-násobek. Flukonazol 200 mg denně podávaný současně s triazolamem 0,25 mg perorálně zvýšil AUC i poločas triazolamu na 4,4-násobek, respektive 2,3-násobek. Zvýšené a prodloužené účinky triazolamu byly pozorovány při současné léčbě s flukonazolem. Jestliže je u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, má být zváženo snížení dávek benzodiazepinů a pacienti mají být přiměřeně monitorováni.

Karbamazepin: Bylo pozorováno, že flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a zvyšuje koncentrace karbamazepinu v séru o 30 %. Existuje riziko rozvoje toxicity karbamazepinem. Úprava dávky karbamazepinu může být nezbytná v závislosti na koncentraci/účinku.

Blokátory kalciového kanálu: Některé blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipine, amlodipin, verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol zvyšuje systémovou expozici antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích účinků.

Celekoxib: Během současné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se zvýšily Cmax a AUC celekoxibu o 68 %, respektive 134 %. Při kombinovaném podání s flukonazolem může být nezbytné snížit davky celekoxibu na polovinu.

Cyklofosfamid: Kombinovaná léčba s cyklofosfamidem vede ke zvýšení sérových hladin bilirubinu a kreatininu. Kombinace může být podávána, pokud se bere v úvahu riziko zvýšení sérových hladin bilirubinu a kreatininu.

Fentanyl: Byl hlášen jeden fatální případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu a flukonazolu. Mimoto se u zdravých dobrovolníků ukázalo, že flukonazol významně zpomaloval eliminaci fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti mají být pečlivě sledováni pro možné riziko respirační deprese. Úprava dávky fentanylu může být nezbytná.

Inhibitory:HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje, pokud se flukonazol podává současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, jako např. atorvastatin a simvastatin nebo CYP2C9 jako je fluvastatin. Pokud je kombinovaná léčba nezbytná, má se u pacientů sledovat případný výskyt příznaků myopatie a rabdomyolýzy a mají se sledovat hladiny kreatininkinázy. Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy je nutné ukončit, pokud je pozorováno výrazné zvýšení kreatininkinázy nebo je stanovena nebo se předpokládá myopatie/rabdomyolýza.

Imunosupresiva (t.j. cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus):

Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Během současného podání flukonazolu 200 mg denně a cyklosporinu (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8-násobnému zvýšení AUC u cyklosporinu.Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu, v závislosti na jeho koncentraci.

12

Everolimus: Ačkoliv nebylo studováno v žádných in vivo nebo in vitro studiích, flukonazol může zvýšit koncentrace everolimu v séru prostřednictvím inhibice CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plasmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrace.

Takrolimus: Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálně podávaného takrolimu a to díky inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevech. Při intravenozním podávání takrolimu nebyly žádné významné farmakokinetické změny pozorovány. Zvýšené hladiny takrolimu byly spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu je nutné snížit v závislosti na koncentraci takrolimu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E- 31 74), který je zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru pro angiotensin Il, který se objevuje v průběhu léčby losartanem. Pacientům se má neustále monitorovat krevní tlak.

Methadon: Flukonazol může zvýšit koncentraci methadonu v séru. Úprava dávky methadonu může být nezbytná.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): Při současném podávání flurbiprofenu s flukonazolem, byly Cmax a AUC flurbiprofenu zvýšeny o 23 %, respektive 81 %, v porovnání s podáváním samotného flurbiprofenu. Obdobně byly při současném podávání racemického ibuprofenu (400 mg) s flukonazolem zvýšeny Cmax a AUC farmakologicky aktivního isomeru [S-(+)-ibuprofen]o 15 %, resp. 82 % v porovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.

Ačkoli to nebylo specificky studováno, flukonazol může zvýšit systémovou expozici NSAID, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s NSAID. Úprava dávky NSAID může být nezbytná.

Fenytoin: Flukonazol inhibuje hepatický metabolismus fenytoinu. Současné opakované podávání 200 mg flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně, vyvolalo nárůst AUC24 fenytoinu o 75 % a Cmin o 128 %. Při souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo k intoxikaci fenytoinem.

Prednison: Byl hlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci jater, který byl léčen prednisonem, došlo k rozvoji akutní adrenokortikální nedostatečnosti po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení podávaní flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke zvýšení metabolismu prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem musí být po vysazení flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adrenokortikální nedostatečnosti.

Rifabutin: Flukonazol zvyšuje koncentraci rifabutinu v séru vedoucí ke zvýšení AUC rifabutinu až o 80 %. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol a rifabutin. Při kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru o přibližně 50 %, Cmax o přibližně 55 % a to díky inhibici hepatického metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici P-glykoproteinu. Interakce se sachinarem/ritonavirem nebyla studována a může být klinicky významná. Úprava dávky sachinaviru může být nezbytná.

13

Látky obsahující sulfonylmočovinu: Flukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas současně podávaných perorálních sloučenin sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid, glipizid a tolbutamid). Při souběžném podávání je nutná častá kontrola glykemie a doporučuje se případné snížení dávky sulfonylmočoviny.

Theofylin: V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu po 14 dní k 18 % poklesu střední plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány vysoké dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba při souběžné léčbě flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit jeho dávku, pokud k takovým projevům dojde.

Vinka alkaloidy: Ačkoliv studie nebyly provedeny, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) a vést k neurotoxicitě, pravděpodobně způsobené inhibičním vlivem na CYP3A4.

Vitamin A: Na základě hlášeného případu u jednoho pacienta užívajícího kombinovanou léčbu s all-trans-retinovou kyselinou (kyselou formou vitaminu A) a flukonazolem, došlo k rozvoji nežádoucích účinku souvisejících s CNS ve formě pseudotumoru mozku, které odezněly po ukončení léčby flukonazolem. Je možné použít tuto kombinaci, ale je nutné mít na paměti výskyt nežádoucích účinku souvisejících s CNS

Vorikonazol: (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4): Současné podávání perorálního vorikonazolu (400 mg po 12 hodinách první den, poté 200 mg po 12 hodinách po 2,5 dne) a perorálního flukonazolu (400 mg první den, poté 200 mg jednou denně po 4 dny) 8 zdravým mužským subjektům vedlo ke zvýšení C

max

a AUCτ vorikonazolu o průměrně 57 % (90% CI: 20%, 107%), resp. 79% (90%

CI: 40%, 128%). Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, které by vedlo k odstranění tohoto jevu, nebylo stanoveno. Sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáním vorikonazolu je doporučeno v případě, že vorikonazol je užit následně po flukonazolu.

Zidovudin: Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 84 % respektive 74 %, a to díky přibližně 45% snížení clearance perorálně podávaného zidovudinu. Poločas zidovudinu byl navíc po kombinované léčbě s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. U pacientů užívajících tuto kombinaci je nutné sledovat rozvoj nežádoucích účinků souvisejících s podáním zidovudinu. Může být nezbytné snížení dávky zidovudinu.

Azithromycin: V otevřené, randomizované, trojitě zkřížené studii s 18 zdravými dobrovolníky byl hodnocen účinek jednorázově podané dávky azithromycinu 1200 mg perorálně na farmakokinetiku jednorázově podané dávky flukonazolu 800 mg perorálně a stejně tak účinek flukonazolu na farmakokinetiku azithromycinu. Nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce mezi flukonazolem a azithromycinem.

Perorální kontraceptiva: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální kontracepcí a opakovaně podaným flukonazolem. Zatímco po podání denní dávky flukonazolu 50 mg nebyl pozorován žádný vliv na hormonální hladiny, při podání denní dávky flukonazolu 200 mg, byly AUC ethinylestradiolu a levonorgestrelu zvýšeny o 40%, resp. 24%. Je tedy nepravděpodobné, že by opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv.

14

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o několika stech těhotných ženách léčených standardními dávkami flukonazolu (<200 mg/den), podávaného v jednorázových nebo opakovaných dávkách během prvního trimestru neprokázaly žádný nežádoucí účinek na plod. Vyskytly se zprávy o mnohočetných vrozených vadách u novorozenců (včetně brachycefalie, ušní dysplazie, velké fontanely, deformity femuru tvaru pastýřské hole a radiohumerální synostózy), jejichž matky byly léčeny pro kokcidioidomykózu po 3 a více měsíců vysokými dávkami flukonazolu (400 – 800 mg/den). Vztah mezi užíváním flukonazolu a těmito příhodami není jasný.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Flukonazol ve standardních dávkách při krátkodobé léčbě nesmí být podáván těhotným, pokud to není nezbytně nutné.

Flukonazol ve vysokých dávkách a/nebo v prodlouženém režimu léčby se nesmí podávat těhotným s výjimkou u potenciálně život ohrožujících infekcí.

Kojení Flukonazol proniká do mateřského mléka v koncentracích nižších než jsou koncentrace plazmatické. V kojení lze pokračovat po jednorázovém podání standardní dávky 200 mg flukonazolu nebo méně. Kojení se nedoporučuje po opakovaném podání nebo po vysoké dávce flukonazolu.

Fertilita Flukonazol neměl vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie sledující účinek přípravku Apo-Fluconazol na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Pacienti mají být upozorněni na možné závratě nebo záchvaty (viz bod 4.8) při užívaní přípravku Apo-Fluconazol a nemají řídit ani obsluhovat stroje, pokud se tyto příznaky objeví.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji (>1/10) hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy, bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi a vyrážka.

Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby přípravkem Apo-Fluconazol s následující četností výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (nelze stanovit z dostupných údajů).

Orgánový systém

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy krve a lymfatického systému

Anemie

Agranulocytóza, leukopenie,

15

trombocytopenie a neutropenie

Poruchy imunitního systému

Anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy

Snížení chuti k jídlu

Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hypokalemie

Psychiatrické poruchy

Somnolence, insomnie

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Záchvaty, parestézie, závratě, odchylky ve vnímání chuti

Třes

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Srdeční poruchy

Torsades de pointes (viz bod 4.4), prodloužení intervalu QT(viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy

Bolest břicha, zvracení, průjem, nauzea

Zácpa, dyspepsie, flatulence, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšená hladina alaninaminotransferázy (viz bod 4.4) a aspartátaminotransferázy (viz bod 4.4), zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi (viz bod 4.4)

Cholestáza (viz bod 4.4), žloutenka (viz bod 4.4), zvýšený bilirubin (viz bod 4.4)

Jaterní selhání (viz bod 4.4), hepatocelulární nekróza (viz bod 4.4), hepatitida (viz bod 4.4), hepatocelulární poškození (viz bod 4.4)

Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka (viz bod

4.4)

Vyrážka po podání léku (viz bod 4.4), urtikarie (viz bod 4.4), pruritus, zvýšené pocení

Toxická epidermální nekrolýza, (viz bod 4.4), Stevens-Johnsonův syndrom (viz bod 4.4), akutní generalizovana exantematózní pustulóza (viz bod 4.4), exfoliativní dermatitida, angioedém, otoky v obličeji, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyčerpání, malátnost, astenie, horečka

16

Pediatrická populace:

Charakter a výskyt nežádoucích účinků a labolatortních abnormalit zaznamenaných v průběhu klinických studií u dětí, s výjimkou indikace kandidózy genitálu, je srovnatelný s výskytem nežádoucích účinků u dospělých.

4.9

Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování flukonazolem a také halucinace a paranoidní chování jako průvodní jevy. Předávkování flukonazolem může způsobit cystoidní makulární edém (CME).Při předávkování je indikována symptomatická léčba (s podpůrnými opatřeními a výplachem žaludku v případě potřeby).

Flukonazol je do značné míry vylučován do moči. Jeho eliminaci lze zřejmě urychlit forsírovanou objemovou diurézou. Tříhodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC klasifikaceFarmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty ATC kód: J02AC01

Mechanismus účinku Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické 14 alfa-lanosterol demethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14alfa-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek flukonazolu. Flukonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace testosteronu u mužů, nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol v dávce 200 – 400 mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů, nebo na hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie s antipyrinem ukazují, že jedna ani více 50 mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky.

Citlivost in vitro In vitro flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči většině klinicky běžných druhů kandid (včetně C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje široké spektum citlivosti, zatímco C. krusei je k flukonazolu rezistentní.

Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii, stejně jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

17

PK/PD charakteristika Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních inhibičních koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným Candida spp. V klinických studiích je vztah mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární vztah (1:1). Existuje rovněž přímý, třebaže nedokonalý vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na léčbu perorální kandidózy a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná klinická odpověď na léčbu infekcí vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.

Mechanismus rezistence U Candida spp se vyvinulo několik mechanizmů rezistence vůči azolovým antimykotickým přípravkům. Je známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanizmů rezistence, vykazují vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad in vivo i klinicky.

Byly hlášeny případy superinfekce způsobené jinými druhy kandid než Candida albicans, které jsou většinou přirozeně necitlivé k flukonazolu (např. Candida krusei). Takové případy mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu.

Hraniční hodnoty MIC (podle EUCAST):Na základě analýzy farmakokinetických a farmakodynamických dat (PK/PD), citlivosti in vitro a klinické odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti –subkomise pro testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida spp. (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-version 2). Tyto hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé; které byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů, a na hraniční hodnoty závislé na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající klinické infekce. Tyto hraniční hodnoty jsou uvedeny níže:

Antimykotikum Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S</R>) mg/l

Hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé

A

S</R>

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Flukonazol

IE

--

S = citlivé, R = rezistentní A. = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou

nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají určeny konkrétní hraniční hodnoty MIC.

-- = testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh neodpovídá na léčbu tímto antimykotikem. IE = není jednoznačně určeno, zda druh bude dobře odpovídat na léčbu tímto antimykotikem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání.

18

Absorpce Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává a plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnost) dosahují více jak 90 % hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem perorální absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30 až 90 minut. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. 90% hladiny v ustáleném stavu je dosaženo za 4 - 5 dnů po opakovaném podání jedné denní dávky. Podání iniciální dávky (první den léčby) ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout devadesátiprocentní hladiny rovnovážného stavu již do druhého dne léčby.

Distribuce Distribuční objem léku se blíží celkovému objemu tělesné vody. Vazba na bílkoviny plazmy je nízká (11 – 12 %).

Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou přibližně 80% plazmatické hladiny.

Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis a dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratum corneum. Při jedné denní dávce 50 mg byla koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 μg/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále ještě 5,8 μg/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve stratum corneum 23,4 μg/g tkáně a sedm dní po druhé dávce 7,1 μg/g tkáně.

Koncentrace flukonazolu v nehtech po čtyřech měsících užívání dávky 150 mg 1x týdně byla 4,05 μg/g ve zdravých nehtech a 1,8 μg/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Biotransformace Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. U radioaktivně značené dávky , je pouze 11 % vyloučeno v změněné formě močí. Flukonazol je selektivní inhibitor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 (viz bod 4.5). Flukonazol je rovněž inhibitor isoenzymu CYP2C19.

Exkrece Plazmatický poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou ledviny; asi 80 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.

Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy při dávkování jednou denně a jednou týdně u jiných indikací.

Farmakokinetika u renálního poškození U pacientů se závažnou renální nedostatečností, (GFR< 20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z 30 na 98 hodin. Z tohoto důvodu je potřeba snížit dávku. Flukonazol je odstraněn hemodialýzou a v menší míře peritoneální dialýzou. Po 3 hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50% flukonazolu.

Farmakokinetika u dětí Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie sjednorázovou dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců.

19

Data z 1 studie nelze interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě přípravku během studie. Dodatečná data byla dostupná ze studie ze soucitu. Po podání 2 – 8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let,byla zjištěna AUC asi 38 μg.h/ml na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se pohyboval v rozmezí 15 a 18 hodin a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po opakovaných dávkách. Vyšší poločas plazmatické eliminace flukonazolu přibližně 24 hodin byl zjištěn po jednotlivé dávce. To je srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po jednorázovém i.v. podání 3 mg/kg dětem ve věku 11 dní – 11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl kolem 950 ml/kg.

Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezené na farmakokinetické studie u nedonošených novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28 týdnu těhotenství byl průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9-36 hodin) a průměrná porodní tělesná hmotnost byla 900 g (rozmezí 750-1100 g). Sedm pacientů dokončilo protokol. Bylo podáno maximálně pět intravenózních infuzí v dávce 6mg/kg každých 72 hodin. Průměrný poločas (v hodinách) byl 74 (rozmezí 44-185) v den 1 a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30-131) v den 7 a 47 (rozmezí 27-68) v den 13. Plocha pod křivkou (μg.h/ml) byla 271 (rozmezí 173-385) v den 1 a vzrostla v průměru na 490 (rozmezí 292-734) v den 7 a klesla v průměru na 360 (rozmezí 167-566) v den 13. Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí 1070-1470) v den 1 a zvýšil se v čase v průměru na 1184 (rozmezí 510-2130) v den 7 a 1328 (rozmezí 1040-1680) v den 13.

Farmakokinetika u starších pacientů Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 dobrovolníky ve věku 65 let a více, kteří užívali jednorázovou perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika. Cmax byla 1,54 μg/ml a nastala za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4  20,3 μg.h/ml a průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto farmakokinetických parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků - mladých mužů. Souběžné podávání diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů byla navíc clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě močí (0-24 hodin, 22 %) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší ve srovnání s mladšími dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí se sníženými renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Karcinogeneze U myší a potkanů léčených perorálně po dobu 24 měsíců dávkami 2,5;5 nebo 10 mg/kg/den (přibližně 27x vyššími dávkami, než jsou doporučené pro člověka) nebyl prokázán karcinogenní potenciál flukonazolu. U samců potkanů léčených dávkami 5 a 10 mg/kg/den byla zaznamenána zvýšená incidence hepatocelulárního adenomu.

Reprodukční toxicita Flukonazol neovlivňoval fertilitu samců a samic potkanů léčených perorálními denními dávkami 5, 10 nebo 20 mg/kg nebo parenterálními dávkami 5, 25 nebo 75 mg/kg.

20

Nebyly popsány žádné účinky na plod při dávkách 5 nebo 10 mg/kg; zvýšená četnost anatomických abnormalit u plodu (nadpočetná žebra, dilatace ledvinové pánvičky) a opožděná osifikace byly pozorovány při dávkách 25 a 50 mg/kg a vyšších. Při dávkách v rozmezí od 80 mg/kg do 320 mg/kg byla popisována zvýšená embryonální letalita u potkanů a abnormality plodu zahrnovaly zvlněná žebra, rozštěp patra a abnormální kraniofaciální osifikace. Při perorálních dávkách 20 mg/kg se mírně opožďoval začátek porodu a při intravenózních dávkách od 20 mg/kg do 40 mg/kg byly u několika samic pozorovány funkční poruchy děložních kontrakcí a prodloužení porodu. Porodní poruchy způsobily mírný nárůst počtu mrtvě narozených mláďat a snížení míry přežití novorozených mláďat při těchto dávkách. Ovlivnění porodu potkanů souvisí s druhově specifickým snížením estrogenů jako následku vysokých dávek flukonazolu. Obdobné hormonální změny u žen užívajících flukonazol nebyly pozorovány (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Apo-Fluconazol 50 mg obsahuje:Monohydrát laktózy,Mikrokrystalická celulóza (E460),Předbobtnalý kukuřičný škrob, Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551),Magnesium-stearát (E470b) Natrium-lauryl-sulfát.

Obal tobolky obsahuje:Oxid titaničitý (E171),Chinolinová žluť (E104),Žlutý oxid železitý (E172),Patentní modř V (E131)Želatina.

Apo-Fluconazol 100 mg obsahuje:Monohydrát laktózy,Mikrokrystalická celulóza (E460),Předbobtnalý kukuřičný škrob, Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551),Magnesium-stearát (E470b) Natrium-lauryl-sulfát.

Obal tobolky obsahuje:Oxid titaničitý (E171),Žlutý oxid železitý (E172) Želatina.

Apo-Fluconazol 150 mg obsahuje:Monohydrát laktózy,Mikrokrystalická celulóza (E460),Předbobtnalý kukuřičný škrob,

21

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551),Magnesium-stearát (E470b) Natrium-lauryl-sulfát.

Obal tobolky obsahuje:Oxid titaničitý (E171),Chinolinová žluť (E104),Oranžová žluť (E110) Želatina.

Apo-Fluconazol 200 mg obsahuje:Monohydrát laktózy,Mikrokrystalická celulóza (E460),Předbobtnalý kukuřičný škrob, Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551),Magnesium-stearát (E470b) Natrium-lauryl-sulfát.

Obal tobolky obsahuje:Oxid titaničitý (E171) Želatina.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Průhledný PVC/Al blistrVelikosti balení:Apo-Fluconazol 50mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 a 100 tvrdých tobolek

Apo-Fluconazol 100mg: 7, 10, 14, 20, 28, 50 a 100 tvrdých tobolek.

Apo-Fluconazol 150mg: 1, 2 a 4 tvrdé tobolky.

Apo-Fluconazol 200mg: 7, 10, 14, 20, 28, 50 a 100 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

22

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.LeidenNizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Apo-Fluconazol 50 mg : 26/928/09-CApo-Fluconazol 100 mg: 26/929/09-CApo-Fluconazol 150 mg: 26/930/09-CApo-Fluconazol 200 mg: 26/931/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

31.12.2009 / 11.1.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

14.3.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Apo-Fluconazol 100 mg tvrdé tobolkyfluconazolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje fluconazolum 100 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Více údajů v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

7 tobolek10 tobolek14 tobolek20 tobolek28 tobolek50 tobolek100 tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

-

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.LeidenNizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

26/929/09-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

-

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Apo-Fluconazol 100

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Apo-Fluconazol 100 mg tvrdé tobolkyfluconazolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ

-