1

Příloha č.1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls211927/2012

Příbalová informace: informace pro uživatele

APO-COMBILOS 50/12,5 mg

potahované tablety

(losartanum kalicum / hydrochlorothiazidum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:1.

Co je APO-COMBILOS 50/12,5 mg k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete APO-COMBILOS 50/12,5 mg užívat

3.

Jak se APO-COMBILOS 50/12,5 mg užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak APO-COMBILOS 50/12,5 mg uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1. Co je APO-COMBILOS 50/12,5 MG a k čemu se používá

APO-COMBILOS 50/12,5 mg je kombinovaný léčivý přípravek obsahující antagonistu receptoruangiotensinu II (losartan) a diuretikum (hydrochlorothiazid).Angiotenzin II je látka produkovaná v těle, která se váže na receptory v krevních cévách, což způsobuje jejich stažení. Následkem toho dojde ke zvýšení krevního tlaku. Losartan zabraňuje vazbě angiotenzinu II na tyto receptory, čímž se krevní cévy rozšíří a to vede k poklesu krevního tlaku. Hydrochlorothiazid pracuje tak, že ledvinami odchází více vody a minerálů. Toto také pomáhá snižovat krevní tlak.APO-COMBILOS 50/12,5 mg se používá k léčbě esenciální hypertenze (vysokého krevního tlaku).

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete APO-COMBILOS 50/12,5 MG užívat

Neužívejte APO-COMBILOS 50/12,5 mg, jestliže:



jste alergický/á (přecitlivělý/á) na losartan, hydrochlorothiazid nebo na kteroukoli další složku

přípravku (uvedenou v bodě 6)



jste alergický/á (přecitlivělý/á) na jiné sulfonamidové látky (např. jiné thiazidy, některéantibakteriální léčivé přípravky jako kotrimoxazol. Jestliže si nejste jistý/á, zeptejte se svéholékaře).



pokud jste těhotná déle než 3 měsíce. (Je však lépe přípravek APO-COMBILOS neužívat ani napočátku těhotenství – viz bod Těhotenství a kojení)



máte závažnou poruchu funkce jater



máte závažnou poruchu funkce ledvin nebo vaše ledviny netvoří moč



máte nízké hladiny draslíku, nízké hladiny sodíku nebo vysoké hladiny vápníku, které nelzeupravit léčbou



trpíte dnou.

Upozornění a opatření

2

Musíte informovat svého lékaře, pokud se domníváte, že jste těhotná, nebo byste mohla otěhotnět. Užívání přípravku APO-COMBILOS se nedoporučuje na počátku těhotenství. Ve druhé a třetí třetině

těhotenství se přípravek APO-COMBILOS nesmí užívat, protože by mohl způsobit závažnépoškození plodu – viz bod Těhotenství.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku APO-COMBILOS 50/12,5 mg je zapotřebí:Je důležité, abyste před užíváním přípravku APO- COMBILOS 50/12,5 mg řekl/a lékaři, jestliže:

jste v minulosti měl/a alergickou reakci včetně otoku obličeje, rtů, krku a/nebo jazyka.



užíváte diuretika (močopudné léky).



máte dietu s omezeným příjmem soli.



úporně zvracíte a/nebo máte silný průjem nebo jste nedávno úporně zvracel/a a/nebo měl/a silnýprůjem.



máte srdeční selhání.



máte nebo jste měl/a mírně až středně vážně poškozené funkce jater, nebo onemocnění jater.



máte zúžené tepny v ledvinách (stenóza renální artérie) nebo jen jednu funkční ledvinu nebo jstenedávno podstoupil/a transplantaci ledviny.



máte zúžené tepny (ateroskleróza), anginu pectoris (bolest na hrudi způsobená nedostatečnýmprokrvením srdce).



máte stenózu aortální či mitrální chlopně (zúžení chlopní v srdci) nebo hypertrofickoukardiomyopatii (onemocnění způsobené zbytněním srdečního svalu).



máte diabetes (cukrovku).



máte dnu.



máte nebo jste měl/a alergický stav, astma nebo stav vyvolávající bolest kloubů, kožní vyrážkya horečka (systémový lupus erythematodes).



máte vysoké hladiny vápníku nebo nízké hladiny draslíku nebo jste na dietě s nízkým obsahemdraslíku.



musíte se podrobit anestézii (i u zubního lékaře) nebo před operací nebo pokud máte podstoupitvyšetření funkce příštítných tělísek. V takovém případě musíte informovat lékaře nebozdravotnický personál, že užíváte přípravek APO-COMBILOS 50/12,5 mg.



trpíte primárním hyperaldosteronismem (stav zvýšené tvorby hormonu aldosteronuv nadledvinách vyvolaný poruchou této žlázy).

Další léčivé přípravky a APO-COMBILOS 50/12,5 mgProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/av nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Diuretika jako hydrochlorothiazid obsažená v přípravku APO-COMBILOS 50/12,5 mg mohouvzájemně působit s jinými léky

Přípravky obsahující lithium by neměly být používány současně s přípravkem APOCOMBILOS50/12,5 mg bez pečlivého dohledu lékaře.

Jestliže užíváte doplňky draslíku, doplňky solí obsahující draslík nebo draslík šetřící léčivé přípravky, jiná diuretika (močopudné léky), některá projímadla, glycyrrhizin hlavní sladce chutnající látka z lékořice, léky na dnu, léky na úpravu srdečního rytmu a diabetes (ústy užívané přípravky nebo inzulíny), mohou být vhodná zvláštní preventivní opatření (např. krevní testy).

Dále je důležité, aby váš lékař věděl, že užíváte-

jiné léčivé přípravky na snížení krevního tlaku,

-

steroidy,

-

léčivé přípravky na rakovinu,

-

léčivé přípravky proti bolesti,

-

léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí,

3

-

léčivé přípravky na artrózu,

-

pryskyřice používané při vysoké hladině cholesterolu, např. kolestyramin,

-

léčivé přípravky uvolňující svaly,

-

tablety na spaní,

-

opioidy jako morfin,

-

presorické aminy jako adrenalin nebo jiné léčivé přípravky z této skupiny;

-

perorální antidiabetika nebo inzulín.

Pokud máte podstoupit radiografické vyšetření a mají Vám být podány jodové kontrastní látky, prosím, informujte lékaře, že užíváte přípravek APO-COMBILOS 50/12,5 mg.

Přípravek APO-COMBILOS 50/12,5 mg s jídlem, pitím a alkoholem-

Doporučujeme vám, abyste se během užívání tohoto přípravku zdržel/a pití alkoholu. Alkohol a

APO-COMBILOS 50/12,5 mg mohou vzájemně zesílit své účinky.

-

Nadměrné množství soli ve stravě může působit proti účinku přípravku APO-COMBILOS

50/12,5 mg.-

Přípravek APO-COMBILOS 50/12,5 mg může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

Těhotenství a kojeníTěhotenství-

Informujte svého lékaře, pokud se domníváte, že jste těhotná, nebo byste mohla otěhotnět. Lékař vám doporučí vysazení přípravku APO-COMBILOS ještě dříve, než otěhotníte, nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná, a převede vás na jinou léčbu. Užívání přípravku APO-COMBILOS se nedoporučuje na počátku těhotenství. Od třetího měsíce těhotenství se přípravek APO-COMBILOS nesmí užívat, protože během druhé a třetí třetiny těhotenství by mohl způsobit závažné poškození plodu.

Kojení-

Informujte svého lékaře, pokud kojíte nebo se chystáte kojit. Přípravek APO-COMBILOS nenídoporučen kojícím matkám a váš lékař může zvolit jinou léčbu, pokud si přejete kojit.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Použití u dětí a dospívajícíchNejsou zkušenosti s podáváním přípravku APO-COMBILOS 50/12,5 mg dětem. Proto by APOCOMBILOS 50/12,5 mg neměl být u dětí používán.

Použití u starších lidíPřípravek APO-COMBILOS 50/12,5 mg působí stejně u starších i mladších dospělých a je také stejnětolerován. U starších pacientů se používá stejná dávka jako u mladších pacientů.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůKdyž zahajujete léčbu tímto přípravkem, neměl/a byste vykonávat činnosti vyžadující zvýšenoupozornost (např. řídit automobil nebo obsluhovat nebezpečné stroje) dokud se neujistíte, že přípravekdobře snášíte.

Přípravek APO-COMBILOS 50/12,5 mg obsahuje monohydrát laktosy.

Jestliže vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, před užíváním tohoto přípravku se

musíte poradit s lékařem.

3. Jak se APO-COMBILOS 50/12,5 MG užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Lékař zvolí vhodnou dávku přípravku APO-COMBILOS 50/12,5 mg v závislosti na vašem zdravotním stavu a s ohledem na užívání jiných léků. Je důležité, abyste v užívání přípravku APO-COMBILOS 50/12,5mg pokračoval/a tak dlouho, jak vám předepsal lékař, aby se udržela dostatečná kontrola krevního

4

tlaku. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Vysoký krevní tlak:

Obvyklá dávka u většiny pacientů s vysokým krevním tlakem je jedna tableta přípravku APO-COMBILOS 50/12,5 mg jednou denně, která kontroluje krevní tlak po dobu 24 hodin.



Tato dávka může být zvýšena na 2 tablety přípravku APO-COMBILOS 50/12,5 mg jednoudenně.



Nejvyšší dávka je 2 tablety přípravku APO-COMBILOS 50/12,5 mg jednou denně.

Jestliže jste užil/a více přípravku APO-COMBILOS 50/12,5 mg, než jste měl/aV případě předávkování ihned kontaktujte svého lékaře, aby vám mohla být urychleně poskytnutalékařská péče. Předávkování může vyvolat pokles krevního tlaku, bušení srdce, zpomalení srdečníhotepu, změny složení krve a dehydrataci (ztráta vody z těla).

Jestliže jste zapomněl/a užít APO-COMBILOS 50/12,5 mgUžívejte přípravek APO-COMBILOS 50/12,5 mg tak, jak vám byl předepsán. Nezdvojujte následujícídávku, abyste nahradil/a vynechanou tabletu. Jestliže si zapomenete vzít denní dávku, vezměte si dalšídávku v obvyklém čase.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i APO-COMBILOS 50/12,5 mg nežádoucí účinky, které se alenemusí vyskytnout u každého.

Jestliže zaznamenáte následující stav, přestaňte přípravek APO-COMBILOS 50/12,5 mg užívat aihned informujte lékaře nebo se dostavte na pohotovost v nejbližší nemocnici:

Těžká alergická reakce (vyrážka, svědění, otok obličeje, rtů, úst či krku, která ztěžuje dýchání nebopolykání).

Jedná se o závažný, ale vzácný nežádoucí účinek, který postihuje více než 1 z 10000 pacientů, aleméně než 1 z 1000 pacientů. Může být nutný rychlý lékařský zásah nebo hospitalizace.

Byly zaznamenány následující nežádoucí účinky:

Časté (vyskytující se u méně než 1 z 10 pacientů, ale u více než 1 ze 100 pacientů):

Kašel, infekce horních cest dýchacích, ucpaný nos, zánět vedlejších nosních dutin, onemocněnínosních dutin,



Průjem, bolest břicha, nevolnost, zažívací obtíže,



Bolest svalů nebo svalové křeče, bolest nohou, bolest v zádech,



Nespavost, bolest hlavy, závrať,



Slabost, únava, bolest na hrudi,



Zvýšené hladiny draslíku (které mohou vyvolat poruchu srdečního rytmu), snížené hladinyhemoglobinu.



Změny funkce ledvin včetně selhání ledvin



Snížení hladiny cukru v krvi (hypoglykémie)

Méně časté (vyskytující se u méně než 1 ze 100 pacientů, ale u více než 1 z 1000 pacientů):

Anémie (chudokrevnost), červené či hnědavé skvrny na kůži (někdy zejména na dolní částinohy, celých nohou, pažích a hýždích, s bolestí kloubů, otokem rukou a nohou a bolestížaludku), modřiny, snížení počtu bílých krvinek, problémy se srážlivostí a tvorba modřin,



Ztráta chuti k jídlu, zvýšené hladiny kyseliny močové nebo dna, zvýšení hladiny cukru v krvi,porucha hladin elektrolytů v krvi,



Úzkost, nervozita, panická porucha (opakované záchvaty paniky), zmatenost, deprese,

5

abnormální sny, poruchy spánku, ospalost, porucha paměti,



Mravenčení či podobné pocity, bolest končetin, třes, migréna, mdloba,



Rozmazaný zrak, pálení čí štípání v očích, zánět spojivek, zhoršení zraku, zažlucené vidění,



Zvonění, bzučení, hučení či cvakání v uších, závrať,



Nízký krevní tlak, který může souviset se změnou polohy (pocit motání hlavy nebo slabosti,pokud vstanete), angina pectoris (bolest na hrudi), porucha srdečního rytmu, cévní mozkovápříhoda (TIA „malá mrtvice“), srdeční záchvat, bušení srdce,



Zánět cév, který je často spojen s vyrážkou či tvorbou modřin,



Bolest v krku, dušnost, bronchitida (zánět průdušek), pneumonie (zápal plic), voda na plicích(což ztěžuje dýchání), krvácení z nosu, rýma, ucpání nosu,



Zácpa, plynatost, žaludeční obtíže, žaludeční křeče, zvracení, sucho v ústech, zánět slinné žlázy,bolest zubů,



Žloutenka (zežloutnutí očního bělma a kůže), zánět slinivky,



Kopřivka, svědění, zánět kůže, vyrážka, zčervenání kůže, citlivost na světlo, suchost kůže,návaly, pocení, vypadávání vlasů,



Bolest v rukou, ramenou, kyčlích, kolenou či jiných kloubech, otok kloubů, ztuhlost svalů,svalová slabost,



Časté močení i během noci, porucha funkce ledvin včetně zánětu ledvin, močová infekce, cukrv moči,



Snížení zájmu o pohlavní styk, impotence,



Otok obličeje, místní otok (edém), horečka

Vzácné (vyskytující se u více než 1 z 10000 pacientů, ale u méně než 1 z 1000 pacientů):

Hepatitida (zánět jater), porucha testů funkce jater

Neznámé (četnost nemůže být z dostupných dat stanovena):

Příznaky podobné chřipce



Nevysvětlitelné bolesti svalů s tmavým (barvy čaje) zabarvením moči (rhabdomyolýza)



Nízká hladina sodíku v krvi (hyponatrémie)



Celkový pocit nevolnosti (malátnost)

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5. Jak přípravek APO-COMBILOS 50/12,5 MG uchovávat



Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.



Nepoužívejte APO-COMBILOS 50/12,5 mg po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na blistru,krabičce nebo na štítku lahvičky. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedenéhoměsíce.



Blistr: Uchovávejte při teplotě do 30°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn předvlhkostí.



Lahvička: Uchovávejte při teplotě do 30°C . Lahvičku uchovávejte pevně uzavřenou, aby bylpřípravek chráněn před vlhkostí

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co APO-COMBILOS 50/12,5 mg obsahuje

6

Léčivými látkami jsou losartanum kalicum a hydrochlorothiazidum. Jedna tableta obsahuje 50 mglosartanum kalicum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.

Pomocnými látkami jsou:

v jádru tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý kukuřičný škrob amagnesium-stearát.



v potahu tablety: hypromelosa (E464), hydroxypropylcelulosa (E463), oxid titaničitý (E171),hlinitý lak chinolinové žluti (E104), karnaubský vosk.

Jak APO-COMBILOS 50/12,5 mg vypadá a co obsahuje toto baleníSvětle žluté až žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „APO“ na jedné straně a „5012,5“ na druhé straně.

APO-COMBILOS 50/12,5 mg se dodává v blistrových baleních obsahujících 28, 30 tablet alahvičkách obsahujících 30, 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraciApotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.Výrobce:Apotex Nederland B.V., Leiden, Nizozemsko

Pouze pro Itálii:Lamp S. Prospero S.p.A., Modena (MO), Itálie

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod temito názvy:Česká republika Apo-Combilos 50/12,5 mgItálie Losartan e Idroclorotiazide Doc GenericiNizozemsko Losartankalium/Hydrochlorothiazide Apotex 50/12,5 mg filmomhulde tabletten Losartankalium/Hydrochlorothiazide Apotex 100/25 mg filmomhulde tabletten

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 4.11.2012

1

Příloha č.2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls211927/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

APO-COMBILOS 50/12,5 mgpotahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.Pomocné látky: monohydrát laktosy. Jedna tableta obsahuje 92,50 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle žluté až žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „APO“ na jedné straně a „50 12,5“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek je indikován k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečněkontrolován při léčbě samotným losartanem nebo hydrochlorothiazidem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podáníPřípravek lze podávat současně s jinými antihypertenzivy.Tablety se polykají a zapíjí se sklenicí vody.Přípravek může být užíván nezávisle na jídle.

DávkováníHypertenze:Přípravek se nepoužívá jako úvodní léčba, ale u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátněkontrolován samotným losartanem nebo hydrochlorothiazidem.

Doporučuje se titrace dávky s jednotlivými složkami (losartan a hydrochlorothiazid).

Pokud je to klinicky indikováno, u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován je možnozvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci.

Obvyklá udržovací dávka je jedna tableta přípravku (50 mg losartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu)jednou denně. U pacientů, kteří adekvátně neodpovídají na léčbu, může být dávka zvýšena na 100 mglosartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně. Maximální dávka je 100 mg losartanu a 25 mghydrochlorothizaidu jednou denně. Antihypertenzivní účinek obvykle nastupuje během tří až čtyřtýdnů po zahájení léčby.

2

Použití u pacientů s renálním poškozením a hemodialyzovaných pacientů:U pacientů se středně závažným renálním poškozením (tj. clearance kreatininu 30 – 50 ml/min) nenínutná úprava úvodní dávky. Přípravek se nedoporučuje u hemodialyzovaných pacientů. Tabletys obsahem losartanu a hydrochlorothiazidu nesmí být používány u pacientů s těžkým renálnímpoškozením (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3).

Použití u pacientů s intravaskulární deplecí objemu:Deplece objemu a/nebo sodíku by měla být upravena před podáním přípravku.

Použití u pacientů s jaterním poškozením:Přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkým jaterním poškozením (viz bod 4.3).

Použití u starších pacientů:U starších pacientů obvykle není nutná úprava dávkování.

Použití u dětí a dospívajících (do 18 let):S léčbou dětí a dospívajících nejsou zkušenosti. Proto by losartan/hydrochlorothiazid neměl býtpodáván dětem a dospívajícím.

4.3 Kontraindikace



Hypersenzitivita na losartan, na sulfonamidové deriváty (jako hydrochlorothiazid) nebo nakteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1



Hypokalémie nebo hyperkalcémie neodpovídající na léčbu



Těžké jaterní poškození, cholestáza a biliární obstrukční poruchy



Rezistentní hyponatrémie



Symptomatická hyperurikémie/dna



Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)



Těžké renální poškození (tj. clearance kreatininu < 30 ml)



Anurie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Losartan

Angioedém:Pacienti s angioedémem (otok obličeje, rtů, krku a/nebo jazyka) v anamnéze by měli být pečlivěsledováni (viz bod 4.8).

Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu:U pacientů s deplecí objemu a/nebo solí v důsledku diuretické terapie, diety omezující sůl, průjmunebo zvracení se může vyskytnout symptomatická hypotenze, obvykle po první dávce nebo po zvýšenídávky. Tyto stavy by se měly upravit před podáváním přípravku (viz bod 4.2).

Nerovnováha elektrolytů:Nerovnováha elektrolytů je častá u pacientů s renálním poškozením s diabetem nebo bez něj, a je tedytřeba s touto skutečností počítat. Proto je třeba pečlivě monitorovat hladiny draslíku a kreatininu vplazmě, zejména u pacientů se srdečním selháním a clearance kreatininu 30 – 50 ml/min.Souběžné podávání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku a solí obsahujících draslíks losartanem/hydrochlorothiazidem se nedoporučuje (viz bod 4.5.).

Jaterní dysfunkce:Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují zvýšené plazmatické koncentrace losartanu upacientů s cirhózou, by se přípravek měl používat s opatrností u pacientů s mírnou až středně vážnoujaterní dysfunkcí v anamnéze. Neexistují zkušenosti s léčbou pacientů se závažným jaterním

3

poškozením. Přípravek se tudíž nedoporučuje u pacientů s těžkým poškozením jater (viz body 4.2, 4.3a 5.2).

Renální dysfunkce:V důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron byly pozorovány změny renálních funkcívčetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce je závislá na systému reninangiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční insuficiencí nebo stávající renálnídysfunkcí).Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, byly zjištěny zvýšenéhodnoty močoviny v krvi a sérového kreatininu u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné artérie nebostenózou artérie, zásobující solitární ledvinu; tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušeníterapie reverzibilní. Losartan by měl být s opatrností používán u pacientů s bilaterální stenózouledvinné artérie nebo stenózou artérie zásobující solitární ledvinu.

Transplantace ledvin:Neexistují zkušenosti u pacientů po nedávno prodělané transplantaci ledvin.

Primární hyperaldosteronismus:Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nebudou obecně odpovídat na antihypertenziva působícíprostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin. Použití přípravku se proto nedoporučuje.

Koronární a cerebrovaskulární onemocnění:Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickýmkardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt myokardu či cévní mozkovoupříhodu.

Srdeční selhání:U pacientů se srdečním selháním s renálním poškozením nebo bez renálního poškození existuje –stejně jako u jiných léků ovlivňujících systém renin-angiotensin – riziko těžké arteriální hypotenze a(často akutního) renálního poškození.

Aortální a mitrální stenóza, obstruktivní hypertrofická kardiomyopatie:Stejně jako u jiných vasodilatancií je nutná zvláštní opatrnost u pacientů s aortální a mitrální stenózou,nebo obstruktivní hypertrofickou kardiomyopatií.

Etnické rozdíly:Stejně jako u inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu se zdá, že losartan a další antagonistéangiotensinu jsou méně účinní na snížení krevního tlaku u pacientů černé pleti než u pacientů jinébarvy pleti, možná z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkým reninem u hypertoniků černé pleti.

TěhotenstvíPodávání inhibitorů angiotenzinu II by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek,pro které je dlouhodobá léčba inhibitory angiotenzinu II nezbytná, by všechny ostatní pacientky mělybýt v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenoubezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podáváníinhibitorů angiotenzinu II a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6).

Hydrochlorothiazid

Hypotenze a nerovnováha elektrolytů/tekutin:Stejně jako u jiných antihypertenziv se může u některých pacientů vyskytnout symptomatickáhypotenze. Pacienti by měli být sledováni z hlediska klinických projevů nerovnováhy tekutin čielektrolytů, např. deplece objemu, hyponatrémie, hypochloremická alkalóza, hypomagnesémie čihypokalémie, které se mohou vyskytnout během delšího průjmu či zvracení.U těchto pacientů by měla být ve vhodných intervalech sledována hladina elektrolytů v séru. U

4

edematózních pacientů se v horkém počasí může vyskytnout diluční hyponatrémie.

Metabolické a endokrinní účinky:Thiazidy mohou porušit toleranci glukózy. Může být nutná úprava dávky antidiabetik včetně inzulínu(viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

Thiazidy mohou snížit exkreci vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné zvýšení hladinyvápníku v séru. Výrazná hyperkalcémie může nasvědčovat skrytému hyperparathyreoidismu. Thiazidyby měly být vysazeny před vyšetřením parathyreoidální funkce.

Léčba thiazidovými diuretiky může být spojena se zvýšenými hladinami cholesterolu a triglyceridů.

Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartanvyvolává mírné snížení kyseliny močové, v kombinaci s hydrochlorothiazidem do určité míry snižujediuretikem vyvolanou hyperurikémii.

Jaterní dysfunkce:Thiazidy by se měly užívat s opatrností u pacientů s porušenými jaternímu funkcemi nebo progresivníjaterní chorobou, neboť by mohly způsobit intrahepatální cholestázu s projevy od lehké alteracevodní a elektrolytové rovnováhy až po stavy vyúsťující v hepatální koma..APO-COMBILOS je kontraindikován u pacientů s těžkým jaterním positžením (viz bod 4.3 a 5.2).

Další upozornění:U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce při anamnéze i bezanamnézy alergie či bronchiálního astmatu. Při použití thiazidů byla zaznamenána exacerbace neboaktivace systémového lupus erythematodes.

Pomocná látka:Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy,vrozený deficit laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli užívat tento léčivý přípravek(viz bod 6.1)..

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Losartan:

Bylo zjištěno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky tétointerakce nebyly hodnoceny.

Stejně jako u jiných léků blokujících angiotensin II nebo jeho účinky může souběžné použití jinýchdiuretik šetřících draslík (např. spironolakton, triamteren, amilorid), doplňků draslíku nebo doplňkůsolí obsahujících draslík vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Souběžná medikace není vhodná.

Stejně jako u jiných léků ovlivňujících sekreci sodíku, může být snížena exkrece lithia. Proto by přisouběžném podávání solí lithia s antagonisty receptoru angiotensinu II měly být pečlivě monitoroványhladiny lithia v séru.

Pokud jsou antagonisté receptoru angiotensinu II podávány souběžně s nesteroidními antiflogistikyNSAIDs, (tj. selektivní inhibitory COX-2, kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivých dávkách aneselektivními NSAIDs) může dojít ke snížení antihypertenzivního účinku. Souběžné používáníantagonistů angiotensinu II nebo diuretik a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálnífunkce včetně možnosti akutního renálního selhání, zvýšení draslíku v séru, zejména u pacientů s jižnedostatečnou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zejména u staršíchlidí. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a mělo by být zváženo monitorování renální funkcepo zahájení souběžné léčby, a poté v pravidelných intervalech.

5

U pacientů s existující renální dysfunkcí může souběžné podávání nesteroidních antiflogistik včetněselektivních inhibitorů COX-2 s antagonisty receptoru angiotensinu II vést k dalšímu zhoršení renálnífunkce. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.

Další léky vyvolávající hypotenzi jako tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin:Souběžné podávání s těmito léky, které snižují krevní tlak buď jako hlavní či vedlejší účinek, mohouzvýšit riziko hypotenze.

Hydrochlorothiazid:

Při souběžném podávání s následujícími léky může dojít interakcím s thiazidovými diuretiky.

Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva:Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze.

Antidibetika (perorální antidiabetika a inzulín):Léčba thiazidem může ovlivnit toleranci glukózy. Může být nutná úprava dávky antidiabetika.Metformin by měl být používán s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možnýmfunkčním renálním selháním v souvislosti s hydrochlorothiazidem.

Jiná antihypertenziva:Aditivní účinek.

Pryskyřice cholestyramin a kolestipol:Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti aniontových pryskyřic. Jednorázová dávkacholestyraminu či kolestipolu váže hydrochlorothiazid a snižuje jeho absorpci z gastrointestinálníhotraktu z 85 % (cholestyramin) a 43% (kolestipol).

Kortikosteroidy, ACTH:Může dojít k zesílení deplece elektrolytů, zejména hypokalémie.

Presorické aminy (např. adrenalin):Možné snížení odpovědi na presorické aminy, které však nebrání jeho použití.

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin):Možné zvýšení citlivosti vůči myorelaxanciu.

Lithium:Diuretika snižují renální clearance lithia a ještě zvyšují riziko toxicity lithia; souběžné použití senedoporučuje.

Léky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol):Může být nutná úprava dávky urikosurika, jelikož hydrochlorothiazid může zvýšit sérové hladinykyseliny močové. Může být nutné zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Souběžnépodávání thiazidu může zvýšit výskyt hypersenzitivních reakcí na alopurinol.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden):Zvýšení biologické dostupnosti na thiazidová diuretika snížením gastrointestinální motility a rychlostivyprazdňování žaludku.

Cytotoxické léky (např. cyklofosfamid, metotrexát):Thiazidy mohou snížit renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a zesílit jejichmyelosupresivní účinky.

6

Salicyláty:V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesílit toxické účinky salicylátů nacentrální nervový systém.

Methyldopa:Ojediněle byla zaznamenána hemolytická anémie při souběžném použití hydrochlorothiazidu amethyldopy.

Cyklosporin:Souběžná léčba s cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a komplikací typu dny.

Digitalisové glykosidy:Hypokalémie nebo hypomagnesémie vyvolaná thiazidy může usnadnit nástup srdeční arytmievyvolané digitalisem.

Léčivé přípravky ovlivněné poruchou hladin draslíku v séru:Periodické sledování sérové hladiny draslíku a EKG se doporučuje při podávánílosartanu/hydrochlorothiazidu s léčivými přípravky ovlivněnými poruchou hladin draslíku v séru(např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s léčivými přípravky vyvolávajícími torsades de pointes(ventrikulární tachykardie), přičemž predisponujícím faktorem pro torsades de pointes je hypokalémie:

antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)



antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)



některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluperazin,cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)



jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin,terfenadin, vinkamid IV).

Vápenaté soli:Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérové hladiny vápníků kvůli snížení exkrece. Je-li nutno předepsatdoplňky vápníku, je nutno monitorovat sérové hladiny vápníku a adekvátně upravit dávkovánívápníku.

Ovlivnění laboratorních testů:Vzhledem k účinku na metabolismus vápníku mohou thiazidy narušit testy parathyroidální funkce (vizbod 4.4).

Karbamazepin:Riziko symptomatické hyponatrémie. Je nutné klinické a biologické monitorování.

Jódové kontrastní látky:V případě dehydratace vyvolané diuretikem je zvýšené riziko akutního renálního selhání, zejména přivysokých dávkách jódových přípravků.Před podáním je nutná rehydratace pacienta.

Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH nebo stimulační laxativa nebo glycyrrhizin(látka obsažená v lékořici):Hydrochlorothiazid může zintenzivnit nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalémii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:Losartan:Podávání inhibitorů angiotenzinu II během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod4.4). Podávání inhibitorů angiotenzinu II v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno(viz bod 4.3, 4.4).

7

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestrutěhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. O inhibitorechangiotenzinu II nejsou dostupné kontrolované epidemiologické studie sledující riziko pro těhotenství,předpokládáme u nich podobné riziko jako u ACE inhibitorů. Pokud není další léčba inhibitoryangiotenzinu II pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství,převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěnotěhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů angiotenzinu II a v případě potřeby je nahraditjinou léčbou.

Jsou-li inhibitory angiotenzinu II podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působífetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatálnítoxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici inhibitorůmangiotenzinu II po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky.Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory angiotenzinu II, musí být sledovány pro možnouhypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid:Jsou omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem během těhotenství, zvláště během prvního trimestru.Studie na zvířatech jsou nedostatečné.Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinkuhydrochlorothiazidu může jeho užití během druhého a třetího trimestru ovlivnit feto-placentárníperfuzi a může způsobit fetální a neonatální projevy jako ikterus, poruchu elektrolytové rovnováhy atrombocytopénii.Hydrochlorothiazid by neměl být použit na gestační edémy, gestační hypertenzi nebo preeklampsii proriziko snížení objemu plazmy a placentární hypoperfuzi, bez pozitivního vlivu na průběh choroby.Hydrochlorothiazid by neměl být použit v léčbě esenciální hypertenze u gravidních žen s výjimkouvzácných situací, kdy jiná léčba nemůže být použita.

Kojení:Losartan: Protože nejsou dostupné údaje ohledně užívání kombinace losartan/hydrochlorothiazid v potahovaných tabletách při kojení, není kombinace losartan/hydrochlorothiazid potahované tablety doporučena a je vhodnější použít během kojení alternativní léčbu s lépe doloženým bezpečnostním profilem, zvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobují zvýšenou diurézu, a tím mohou potlačit tvorbu mateřského mléka. Podávání kombinace losartan/hydrochlorothiazid v potahovaných tabletách během kojení není doporučeno. Pokud je během kojení kombinace losartan /hydrochlorothiazid potahované tablety přesto použita, mají se používat co nejnižší možné dávky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.Při řízení vozidel a obsluze strojů je však třeba mít na paměti možný výskyt závratí a ospalosti přiantihypertenzivní léčbě, a to zejména na počátku léčby nebo při zvýšení dávky.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány dle orgánových tříd a četnosti následujícímzpůsobem:

velmi časté ≥1/10

8

časté ≥1/100, <1/10méně časté ≥1/1000, <1/100vzácné ≥1/10000, < 1/1000velmi vzácné <1/10000,není známo z dostupných údajů nelze zjistit.

V klinických studiích losartanu draselného a hydrochlorthiazidu nebyly pozorovány žádné nežádoucíúčinky, které by byly vlastní této kombinaci. Nežádoucí účinky byly omezeny na takové, které byly jiždříve pozorovány u losartanu draselného a/nebo hydrochlorothiazidu.

V kontrolovaných klinických studiích esenciální hypertenze byla závrať jedinou nežádoucí příhodouzaznamenanou jako související s lékem, která se vyskytla s četností vyšší než u placeba u 1% či vícepacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem.

Po uvedení přípravku na trh byly navíc zaznamenány následující nežádoucí účinky:

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Četnost

Poruchy jater a žlučových cest:

Hepatitida

vzácné

Vyšetření:

Hyperkalémie, zvýšení ALT

vzácné

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u jednotlivých složek a mohou se potenciálněvyskytnout u kombinace losartan /hydrochlorothiazid:

Losartan

V klinických studiích a po uvedení na trh byly hlášeny pro losartan následující nežádoucí účinky:

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Četnost

Poruchy krve a lymfatického systému:

Anémie, Henoch-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza

Méně časté

Trombocytopenie

Není známo

Srdeční poruchy

Hypotenze, ortostatická hypotenze, sternalgie, angina pectoris, AV blokáda II. stupně,cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (atriální fibrilace,sinusová bradykardie, tachykardie, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace)

Méně časté

Poruchy ucha a labyrintu:

Vertigo, tinnitus

Méně časté

Poruchy oka

Rozmazané vidění, pálení/bodání v oku, konjunktivitida, snížení zrakové ostrosti

Méně časté

Gastrointestinální poruchy:

Bolest břicha, nevolnost, průjem, dyspepsie

Časté

Zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, flatulence, gastritida, zvracení,

Méně časté

Pankreatitida

Není známo

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Asténie, slabost, bolest na hrudi

Časté

Otok tváře, edém, horečka

Méně časté

Poruchy jater a žlučových cest:

Poruchy funkce jater

Není známo

Poruchy imunitního systému

Přecitlivělost: anafylaktické reakce,

angioedém,

včetně otoku laryngu a glotis, způsobujícího obstrukci a/nebo otok tváře, rtů, faryngu

Vzácné

9

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Četnost

a/nebo jazyka; u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáváním jiných léčiv, včetně ACE inhibitorů

Poruchy metabolismu a výživy:

Anorexie, dna

Méně časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Svalové křeče, bolest v zádech, bolest nohou, myalgie

Časté

Bolest rukou, otok kloubů, bolest kolene, bolest kostí a svalů, bolest ramene, ztuhlost,artralgie, artritida, fibromyalgie, svalová slabost

Méně časté

Rhabdomyolýza

Není známo

Poruchy nervového systému:

Bolest hlavy, závrať

Časté

Nervozita, parestézie, periferní neuropatie, třes, migréna, synkopa

Méně časté

Psychiatrické poruchy

Insomnie

Časté

Úzkost, úzkostná porucha, panická porucha, zmatenost, deprese, abnormální sny,poruchy spánku, somnolence, porucha paměti.

Méně časté

Poruchy ledvin a močových cest:

Poškození ledvin, ledvinné selhání

Časté

Nykturie, četnost močení, infekce močových cest

Méně časté

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů:

Snížené libido, erektilní dysfunkce/ impotence

Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Kašel, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce, sinusitida, onemocněnínosních dutin

Časté

Bolest hltanu, faryngitida, laryngitida, dušnost, bronchitida, epistaxe, rýma, respiračníkongesce

Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Alopécie, dermatitida, suchost kůže, erytém, zčervenání, fotosenzitivita, svědění,vyrážka, kopřivka, pocení

Méně časté

Cévní poruchy

Vaskulitida

Méně časté

Vyšetření:

Hyperkalémie, mírné snížení hematokritu a hemoglobinu,

hypoglykemie

Časté

Mírné zvýšení sérových hladin urey a kreatininu

Méně časté

Zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu.

Velmi vzácné

Hyponatremie

Není známo

Hydrochlorothiazid

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Četnost

Poruchy krve a lymfatického systému:

Agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie, leukopenie, purpura,Trombocytopenie

Méně časté

Poruchy imunitního systému:

Anafylactické reakce

Vzácné

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie, hypokalémie, hyponatrémie

Méně časté

10

Psychiatrické poruchy:

Insomnie

Méně časté

Poruchy nervového systému:

Cefalgie

Časté

Poruchy oka

Přechodné rozmazané vidění, xanthopsie

Méně časté

Cévní poruchy

Nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida)

Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Respirační tíseň včetně pneumonitidy a plicního edému

Méně časté

Gastrointestinální poruchy:

Sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku, nauzea, zvracení, průjem, zácpa

Méně časté

Poruchy jater a žlučových cest:

Ikterus (intrahepatální cholestáza), pankreatitida

Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Fotosenzitivita, kopřivka, toxická epidermální nekrolýza

Méně časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Svalové křeče

Méně časté

Poruchy ledvin a močových cest:

Glykosurie, intersticiální nefritida, renální dysfunkce, renální selhání.

Méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Horečka, závrať.

Méně časté

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici specifické informace o předávkování přípravkem. Léčba je symptomatická apodpůrná. Léčba přípravkem by měla být ukončena a pacient pečlivě sledován. Mezi navrhovanáopatření patří vyvolání zvracení, pokud k požití došlo před krátkou dobou, a úprava dehydratace,nerovnováhy elektrolytů, jaterního komatu a hypotenze obvyklými postupy.

Losartan:O předávkování u člověka existují pouze omezené údaje. Nejpravděpodobnějším projevempředávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie by se mohla vyskytnout po stimulaciparasympatiku (vagu). Pokud se vyskytnou symptomy hypotenze, je nutno zahájit podpůrnouléčbu.

Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

Hydrochlorothiazid:Nejčastěji zaznamenané projevy a symptomy jsou vyvolány deplecí elektrolytů (hypokalémie,hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratací vyplývající z nadměrné diurézy. Pokud byl zároveňpodán digitalis, hypokalémie může zhoršit srdeční arytmie.Nebylo určeno, nakolik je hydrochlorothiazid dialyzovatelný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonista angiontensinu II a diuretikum. ATC kód: C09DA01

Losartan/hydrochlorothiazid

Bylo prokázáno, že složky přípravku mají aditivní účinek na snížení krevního tlaku a že snižují krevnítlak více, než jednotlivé složky přípravku zvlášť. Tento účinek je považován za důsledek příznivéhopůsobení obou složek. Díky diuretickému účinku hydrochlorothiazid zvyšuje aktivitu reninu v plazmě,sekreci aldosteronu a hladiny angiotensinu II a snižuje hladinu draslíku v séru, zatímco losartanblokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II včetně inhibice sekrece aldosteronu,

11

čímž by mohlo dojít ke snížení ztrát draslíku spojených s použitím hydrochlorothiazidu.

Losartan obecně vyvolává mírné snížení hladiny kyseliny močové v séru, které přetrvává běhemchronické terapie. Hydrochlorothiazid prokázal střední zvýšení hladin kyseliny močové. Při použitíkombinace bylo pozorováno zvýšení hladiny kyseliny močové, ačkoli poněkud méně často než připoužití samotného hydrochlorothiazidu.

Antihypertenzivní účinek přípravku přetrvává 24 hodin. V klinických studiích probíhajících nejméně 1rok se antihypertenzní účinek udržel během kontinuální léčby. Přes signifikantní snížení krevníhotlaku nemělo podávání přípravku významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických studiích byl po 12týdnech léčby kombinací losartan/hydrochlorothiazid 50/12,5 mg průměrný nejnižší diastolický tlakv sedě snížen až o 13,2 mm Hg.

Přípravek je účinný na snížení krevního tlaku u mužů a žen, černé i jiné pleti, mladších (< 65 let) istarších (≥ 65 let) pacientů a u všech stupňů hypertenze.

Losartan

Losartan je účinným, syntetickým, perorálně účinným antagonistou receptoru (typ AT1) angiotenzinuII. Angiotenzin II, který má silný vasokonstrikční účinek, je aktivním hormonem systému reninangiotensin a významně se podílí na patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na AT1receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svaly cév, nadledviny, ledviny a srdce) avyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vasokonstrikce a uvolňování aldosteronu.Angiotensin II také stimuluje proliferaci buněk hladkých svalů.Losartan selektivně blokuje AT1 receptor. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolitkarboxylové kyseliny E-3174 blokují in vitro i in vivo všechny fyziologicky významné účinkyangiotensinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy.Losartan nemá agonistický účinek a ani neblokuje ostatní hormonální receptory nebo iontové kanály,které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Navíc losartan nepotlačuje ACE (kininázu II), což jeenzym, který rozkládá bradykinin. Z toho důvodu nedochází ke zvýšení nežádoucích účinkůvyvolaných bradykininem.

Odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu během podávání losartanu vedeke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinuII v plazmě. I při tomto zvýšení hladiny angiotensinu II se udržuje antihypertenzivní účinek losartanua snížená plazmatická koncentrace aldosteronu, což prokazuje účinnou blokádu receptoru angiotensinuII. Po vysazení losartanu hodnoty PRA a angiotensinu II během tří dnů klesnou na původní hodnoty.

Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají vyšší afinitu vůči receptoru AT1 než vůči receptoru AT2.Aktivní metabolit je 10x až 40x účinnější než losartan ve stejném hmotnostním poměru.

Ve studii specificky navržené ke zhodnocení výskytu kašle u pacientů léčených losartanem byl výskytkašle u pacientů léčených losartanem či hydrochlorothiazidem podobný a byl signifikantně méně častýnež u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepenýchstudií na 4131 pacientech byl výskyt spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanempodobný (3,1%) jako u pacientů léčených placebem (2,6%) nebo hydrochlorothiazidem (4,1%),zatímco výskyt u ACE inhibitorů byl 8,8%.

U nediabetických hypertoniků s proteinurií podání losartanu signifikantně snižuje proteinurii, frakčníexkreci albuminu a IgG. Losartan udržuje rychlost glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci.Losartan obecně vyvolává snížení sérové hladiny kyseliny močové (obvykle < 24 μmol/l), kterépřetrvávalo při chronické terapii.

Losartan nemá vliv na autonomní reflexy a žádný trvalejší vliv na plazmatický norepinefrin.

12

U pacientů se selháním levé komory losartan v dávce 25 mg a 50 mg měl pozitivní hemodynamické aneurohumorální účinky charakterizované zvýšením srdečního indexu a snížením plicního kapilárníhotlaku v zaklínění, systémového cévního odporu, průměrného systémového arteriálního tlaku a srdečnífrekvence a snížení hladin aldosteronu a epinefrinu v rozvrhu. Výskyt hypotenze závisel na dávce utěchto pacientů se srdečním selháním.

Studie hypertenze

V kontrolovaných klinických studiích vyvolalo podávání losartanu 1krát denně u pacientů s mírnou ažstřední esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku.Měření krevního tlaku za 24 hodin po podání dávky v poměru k měření 5 – 6 hodin po podání dávkyprokázalo pokles krevního tlaku po dobu 24 hod; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokleskrevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu byl asi 70-80 % účinku zjištěného 5-6 hod po podánídávky.

Vysazení losartanu u nemocných s hypertenzí se neprojevilo náhlým nárůstem krevního tlaku(rebound fenomén). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanuklinicky významný účinek na srdeční frekvenci.

Losartan je stejně účinný u mužů i u žen a u mladších (< 65 let) i starších hypertoniků.

Studie LIFE:Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovanou,trojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studií provedenou u 9193 pacientů s hypertenzí ve věku 55až 80 let s hypertrofií levé komory prokázanou EKG. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevníhotlaku (<140/90 mmHg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg), a poté byla případnězvýšena dávka losartanu či atenololu na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nutné k dosaženícílového krevního tlaku, byla přidána další antihypertenziva, kromě ACE inhibitorů, antagonistůangiotensinu II a beta-blokátorů.

Průměrná doba sledování byla 4,8 roku.

Primárním hodnotícím kritériem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality hodnocené nazákladě snížení kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktumyokardu. Krevní tlak byl v podobném rozsahu signifikantně snížen v obou skupinách. Léčbalosartanem vedla k 13,0 % snížení rizika (p=0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98) v porovnánís atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího kritéria. Toto snížení bylopřisuzováno zejména snížení výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévnímozkové příhody o 25% ve srovnání s atenololem (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89).Procenta kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu se signifikantně nelišila v jednotlivýchskupinách.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů nenízcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismus elektrolytové reabsorpce, čímž přímozvyšují exkreci sodíku a chloridu přibližně v ekvivalentním množství. Diuretický účinekhydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu reninu v plazmě a zvyšuje sekrecialdosteronu, s následným zvýšením ztráty draslíku a bikarbonátu močí a snížením sérové hladinydraslíku. Vazba renin-aldosteron je zprostředkována angiotensinem II, proto souběžné podáníantagonisty receptoru angiotensinu II má tendenci zvrátit ztrátu draslíku spojenou s thiazidovýmidiuretiky.

13

Po perorálním podání diuréza nastupuje během 2 hodin, vrcholu dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až12 hodin, antihypertenzivní účinek trvá až 24 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Losartan:Po perorálním podání se losartan vstřebává dobře a dochází u něj k metabolismu prvního průchodu,čímž vzniká aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémovábiologická dostupnost draselné soli losartanu v organismu je asi 33 %. Maximální koncentracelosartanu jsou dosahovány do jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu do 3-4 hodin. Při podávánílosartanu draselného s běžným jídlem nebyl pozorován klinicky signifikantní vliv na profilplazmatických koncentrací.

Distribuce

Losartan:Losartan i jeho aktivní metabolit se z 99 % váže na plazmatické proteiny, především albumin.Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukázaly, že losartan špatně prostupujenebo vůbec neprostupuje hematoencefalickou bariérou.

Hydrochlorothiazid:Hydrochlorothiazid přechází přes placentu, ale neprostupuje přes hematoencefalickou bariéru.Hydrochlorothiazid přechází do mateřského mléka.

Biotransformace

Losartan:Asi 14 % intravenózně nebo perorálně podané dávky losartanu se mění na jeho aktivní metabolit. Poperorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného 14C se oběhová plazmatickáradioaktivita přičítá především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1 % pacientů byla zjištěnaminimální transformace losartanu na jeho aktivní metabolit.Kromě aktivního metabolitu vznikaly neaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitůvznikajících hydroxylací vedlejšího butylového řetězce a menšího metabolitu N-2 tetrazolglukuronidu.

Eliminace

Losartan:Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml /min.Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min.

Je-li losartan podán perorálně, asi 4 % dávky se vyloučí močí v nezměněné formě a okolo 6 % dávkyse vyloučí močí jako aktivní metabolit. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je připerorálních dávkách losartanu draselného do 200 mg lineární.

Po perorálním podání plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu exponenciálněklesají s terminálním poločasem losartanu asi 2 hodiny a jeho aktivního metabolitu asi 6-9 hodin. Připodávání 100 mg jednou denně nedochází k signifikantní kumulaci losartanu a jeho aktivníhometabolitu v plazmě.

K vylučování losartanu a jeho metabolitů přispívá jak vylučování žlučí, tak močí. Po podání perorálnídávky 14C-značeného losartanu u člověka je asi 35 % radioaktivity vylučováno močí, zatímco 58 %odchází se stolicí.

14

HydrochlorothiazidHydrochlorothiazid není eliminován, ale je rychle vylučován ledvinami. Když byly plazmatickéhladiny sledovány nejméně 24 hodin, bylo zjištěno, že se plazmatický poločas pohybuje mezi 5,6 až14,8 hodinami. Přinejmenším 61% perorální dávky je eliminováno v nezměněné formě během 24hodin.

Charakteristiky u pacientů

Losartan/hydrochlorothiazidPlazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu ustarších hypertoniků se signifikantně neliší od mladých hypertoniků.

LosartanPo perorálním podání u pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholickou cirhózou jater bylyplazmatické koncentrace losartanu 5x a jeho aktivního metabolitu 1,7x vyšší než koncentrace zjištěnéu mladých dobrovolníků mužského pohlaví.

Farmakokinetické studie prokázaly, že hodnoty AUC losartanu u japonských a ne-japonských zdravých mužů se nelišily. Nicméně hodnota AUC metabolitu s karboxylovou skupinou (E-3174) se zdála mezi těmito dvěma skupinami rozdílná, s přibližně 1,5krát větší expozicí u japonských subjektů než u ne-japonských subjektů. Klinický význam těchto výsledků není znám.

Hemodialýza neodstraňuje losartan ani jeho aktivní metabolit.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií, studií genotoxicity ahodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.Toxický potenciál kombinace losartan/hydrochlorothiazid byl hodnocen ve studiích chronické toxicityv trvání až 6 měsíců u potkanů a psů po perorálním podání a změny pozorované v těchto studiíchkombinace byly způsobeny zejména losartanovou složkou. Podávání kombinacelosartan/hydrochlorothiazid vyvolalo snížení parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin,hematokrit), zvýšení dusíku močoviny v séru, snížení hmotnosti srdce (bez histologické korelace) agastrointestinální změny (léze na sliznicích, vředy, eroze, hemoragie). Nebyly zjištěny důkazyteratogenity u potkanů či králíků léčených kombinací losartan/hydrochlorothiazid. Pokud byly samiceléčeny před gestací a během březosti, byla pozorována fetální toxicita u potkanů, jak bylo prokázánomírným zvýšením výskytu nadbytečných žeber v generaci F1. Jak bylo pozorováno ve studiích sesamotným losartanem, pokud byly březí potkaní samice během gestace a/nebo laktace léčenykombinací losartan/hydrochlorothiazid, došlo k nežádoucím účinkům na plod a novorozená mláďata.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tabletymonohydrát laktosymikrokrystalická celulosapředbobtnalý kukuřičný škrobmagnesium-stearát

Potah tabletyhypromelosa (E464)hydroxypropylcelulosa (E463)

15

oxid titaničitý (E171)hlinitý lak chinolinové žluti (E104)karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr:

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn předvlhkostí.

Lahvička:

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněnpřed vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Blistrová balení: PVC-PE-PVdC/ALU blistr: 28, 30 tablet.HDPE lahvička: 30, 100 tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Neuplatňuje se.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/303/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

4.6.2008 / 16.12.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

4.11.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

APO-COMBILOS 50/12,5 mgpotahované tabletyLosartanum kalicum / hydrochlorothiazidum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.Další podrobnosti viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: mm/rrrr

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

2

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

58/303/08-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

APO-COMBILOS 50/12,5

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

APO-COMBILOS 50/12,5 mgpotahované tabletyLosartanum kalicum / hydrochlorothiazidum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: mm/rrrr

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ

4

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

HDPE LAHVIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

APO-COMBILOS 50/12,5 mgpotahované tabletyLosartanum kalicum / hydrochlorothiazidum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.Další podrobnosti viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: mm/rrrr

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

5

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

58/303/08-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

APO-COMBILOS 50/12,5