Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls52170/2012 a příloha ke sp.zn.sukls153464/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE

ANZATAX 6mg/ml

Koncentrát pro infuzní roztok

(paclitaxelum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu



Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka



Jestliže se některý nežádoucí účinek stane závažným nebo jestliže zaznamenáte

jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to, prosím, svému lékaři nebo lékárníkovi

V příbalové informaci naleznete:

1. Co je Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní

roztok používat

3. Jak se používá Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok

4. Možné nežádoucí účinky

5 Uchovávání přípravku Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok

6 Další informace

1.

Co je Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok k čemu se používá

Přípravek Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok se používá k léčbě různých druhů rakoviny včetně rakoviny vaječníků a rakoviny prsu (po operačním zákroku nebo v pokročilém stádiu onemocnění) a nemalobuněčného karcinomu plic (v pokročilém stavu). Může být podáván spolu s dalšími léčivými přípravky, nebo pokud jiný druh léčby selhal. Může být požíván i pro léčbu pacientů s pokročilým AIDS se spojeným Kaposiho sarkomem, u nichž selhala předchozí léčba. Paklitaxel působí preventivně proti růstu některých rakovinných buněk.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní

roztok používat

Je možné, že budete muset podstoupit laboratorní testy (např. vyšetření krve) k ujištění, že Vám může být tento přípravek podáván. U některých pacientů mohou být nutné i testy ke zjištění srdeční činnosti.

Přípravek Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok se nesmí používat:



Jestliže jste alergický(á) na paklitaxel, glyceromakrogol-ricinoleát (polyoxylovaný ricinový

olej) nebo kteroukoliv další složku Anzataxu 6 mg/ml



Jestliže kojíte



Máte-li velmi nízký počet bílých krvinek nebo krevních destiček (zkontroluje se to

rozborem krve)



Jestliže trpíte vážnou, nekontrolovanou infekcí a Anzatax 6 mg/ml Vám byl předepsán

k léčbě Kaposiho sarkomu



Pokud máte vážně poškozená játra

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Anzatax 6mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok je zapotřebí: 

Jestli-že jste si všimli alergických reakcí, které působí dýchavičnost, závratě (způsobené

nízkým krevním tlakem), pocení tváře a vyrážku



Trpíte-li srdeční chorobou nebo máte-li problémy s játry (paklitaxel Vám nebude podán při

vážném poškození jater)



Je-li počet krvinek abnormální



Máte-li během léčby nepravidelný srdeční tep, závratě nebo mdloby



Pocítíte-li mravenčení, pálení nebo necitlivost v prstech na rukou a/nebo na nohou



Jestliže podstupujete ozařování (radioterapii) plic (viz bod 4: Možné nežádoucí účinky)



Pokud se během léčby tímto přípravkem nebo po ní vyskytne průjem a dojde k zanícení

tračníku



Pokud trpíte Kaposiho sarkomem a máte zanícený krk nebo ústa



Tento přípravek není doporučen pro děti mladší 18 let

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Zvýšená pozornost je vyžadována, užíváte-li jiné léčivé přípravky, které by mohly reagovat s paklitaxelem.

Následující látky mohou zvýšit hladinu paklitaxelu v krvi:



erytromycin (antibiotikum)



fluoxetin (používaný k léčbě nervových poruch jako jsou deprese)



gemfibrozil (používaný k preventivní léčbě srdečních chorob)



nelfinavir a ritonavir (antivirová léčba infekce HIV/AIDS)

Následující přípravky mohou snížit hladinu paklitaxelu v krvi:



rifampicin (antibiotikum)



karbamazepin, fenytoin a fenobarbital (používaný ke zvládnutí epilepsie)



efavirenz a nevirapin (antivirová léčba infekce HIV/AIDS)

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval (a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství, kojení a fertilita Zeptejte se svého lékaře, než začnete užívat jakýkoli lék. Přípravek Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok Vám nesmí být podán, pokud jste těhotná, ledaže je toto jasně doporučeno. Tento přípravek může způsobit vrozené vady, proto nesmíte během užívání paklitaxelu otěhotnět a Vy a/nebo Váš partner musíte užívat efektivní antikoncepci během léčby paklitaxelem a šest měsíců po jejím ukončení. Pokud otěhotníte během léčby nebo během šesti měsíců po jejím ukončení, okamžitě informujte svého lékaře. Neužívejte přípravek Anzatax, pokud kojíte nebo nezačínejte s kojením během léčby paklitaxelem. Přípravek Anzatax může způsobit neplodnost, která může být nevratná. Mužům se proto doporučuje, aby se před léčbou poradili ohledně konzervace spermatu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Okamžitě po užití léčebné dávky může množství alkoholu v tomto léčivém přípravku narušit Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Kromě toho mohou Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje narušit také některé nežádoucí účinky, jako jsou závratě, nevolnost a únava.

Důležité informace o některých složkách tohoto léčivého přípravku:

Tento léčivý přípravek obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát (polyoxylovaný ricinový olej), který může způsobit vážné alergické reakce.

Tento léčivý přípravek také obsahuje 49,7% obj etanolu (alkoholu), tj. až 21 g v průměrné dávce, což je ekvivalentní 740 ml 3,5% piva, 190 ml 14% vína na dávku. Proto může být škodlivý pro alkoholiky. Musí se to uvážit při podávání dětem a vysoce rizikovým skupinám, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo s epilepsií. Alkohol v tomto léčivém přípravku může také ovlivnit účinky jiných léků.

3.

Jak se Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok používá

Léčbu dostanete obvykle v nemocnici. Přípravek Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok Vám bude podán pod dozorem ošetřujícího lékaře, který Vám může poskytnout více informací.

Než dostanete injekci paklitaxelu, podají Vám jiné léky, které mají zabránit případné alergické reakci (kortikosteroid, např. dexametason, dále antihistaminika, např. difenhydramin, a antagonista H2-receptorů, např. cimetidin nebo ranitidin). Přípravek Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok se může podávat samostatně nebo spolu s jinými protirakovinnými léčivy. Váš lékař rozhodne o velikosti dávky, kterou dostanete a kolik dávek přípravku Vám bude dáno. Jestliže dostáváte kombinovanou léčbu paklitaxelu s cisplatinou, má se paklitaxel podat před cisplatinou, aby se snížila možnost vzniku nežádoucích účinků. Jestliže dostáváte kombinovanou léčbu paklitaxelu a doxorubicinu, má se paklitaxel podat 24 hodin po doxorubicinu.

Přípravek Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok Vám bude podán formou infuze (pomalá injekce kapačkou) do žíly. Jestliže na místě vpichu pocítíte během infuze nebo krátce

po ní bolest, okamžitě to sdělte svému lékaři nebo ošetřovatelce. Bolest kolem místa vpichu může znamenat, že jehla nebyla správně zasunuta do žíly.

Dávka paklitaxelu bude záviset na nemoci, na kterou se léčíte, na výsledcích krevního obrazu a na případných nežádoucích účincích, které se u Vás vyskytly po předchozí dávce. Dávka závisí také na povrchu Vašeho těla (měřeno v mg/m2), který se počítá z Vaší výšky a váhy. Podle druhu nemoci je dávka obvykle v rozmezí 100 mg/m2 až 220 mg/m2 paklitaxelu, podávaného po dobu 3 nebo 24 hodin, a je opakovaná každé dva nebo tři týdny.

Jelikož paklitaxel budete dostávat pravděpodobně v nemocnici pod dozorem lékaře, není pravděpodobné, že byste dostal (a) chybnou dávku. Máte-li však v souvislosti s podávanou dávkou pochybnosti, sdělte to laskavě svému lékaři.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny jiné léky, může mít i přípravek Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Zjistíte-li některé z níže uvedených účinků, sdělte to okamžitě lékaři. Je možné, že budete potřebovat okamžitou lékařskou pomoc nebo hospitalizaci.

Méně časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 osobu z 1 000):



silné bolesti na prsou, případně vystřelující směrem k čelisti nebo paži, pocení, dušnost a

nevolnost (infarkt)



závažné infekce včetně sepsí (otrava krve) s šokem



neobvyklý pocit horka či chladna (horečka nebo zimnice)



krevní sraženiny v žilách (trombóza) a zánět žil doprovázený krevními sraženinami

(tromboflebitida) – může se to projevit jako bolest a/nebo otok paže či nohy nebo zánět žíly



závažné alergické reakce způsobující nízký nebo vysoký krevní tlak, bolest na hrudi, potíže

s dechem, rychlý srdeční rytmus (tep), bolest břicha nebo končetin, pocení, silné svědění a/ nebo bolesti zad

Vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1pacienta z 1 000):



závažné alergické reakce (anafylaktická reakce), náhlá svědivá vyrážka (kopřivka), otok

rukou, nohou, kloubů, tváře, rtů, úst nebo krku (což může způsobit problém s polykáním a dýcháním) a můžete mít pocit na omdlení



Dýchavičnost, kašel, vykašlávání krve nebo bolest na hrudi či v ramenou (např.

pulmonární embolie). Některé z těchto účinků se nemusí objevit okamžitě (plicní fibróza)

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000):



Život ohrožující alergické reakce (anafylaktický šok)



Záchvaty (křeče)



Rychlý nástup vyrážky následovaný vznikem kožních lézí na chodidlech a dlaních,

vředy v ústech (multiformní erytém, Stevens-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza). Závažné olupování kůže (exfoliativní dermatitida)



Trvalý průjem

Všimnete-li si některého z níže uvedených jevů, sdělte to co nejdříve svému lékaři:

Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 pacienta z 10):



kloubová či svalová ochablost, ostrá či tupá bolest nebo ztráta citu v končetinách. Tyto

příznaky se většinou zmírní nebo zcela zmizí do několika měsíců po ukončení léčby paklitaxelem.



infekce – obvykle močového traktu nebo horních cest dýchacích. Mohou být spojeny

s nízkým počtem krvinek následkem působení paklitaxelu. Někdy může být smrtelná.



potlačení kostní dřeně, které může vést až ke snížení počtu krvinek a tím zapříčinit infekci,

anémii doprovázenou bledostí a slabostí, vznik modřin, krvácivost



nízký krevní tlak, což může způsobit pocit točení hlavy, obzvláště při vstávání



bolest svalů nebo kloubů



ztráta vlasů



nevolnost a zvracení



mírný průjem



bolestivost úst či jazyka



mírné alergické reakce včetně zčervenání a kožní vyrážky



nervové problémy projevující se jako brnění v rukou a nohou

Časté nežádoucí účinky (projevující se u více než 1 pacienta ze 100):



pomalý srdeční tep



reakce na místě vpichu (lokální otok, bolest, zčervenání, zatvrdnutí tkáně, odumření kožní

tkáně, extravazace (vytékaní léčiva mimo žílu) vedoucí až k celulitidě (bolestivému otoku a zčervenání)



dočasné mírné změny nehtů a kůže

Méně časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 pacienta z 1 000):



nepravidelný srdeční tep



mdloby



vysoký krevní tlak (může způsobit bolest hlavy)



zežloutnutí očního bělma a zežloutnutí kůže



bolest na hrudi, která může být způsobená chorobou srdce



bolest nebo slabost v srdečním svalu (degenerace srdečního svalu)



nepravidelný srdeční tep (způsobený špatným přenosem impulsu)

Vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 1 000):



pneumonie



porucha nervosvalového přenosu, vedoucí ke svalové slabosti v rukou a nohou

(motorická neuropatie)



svědění, vyrážka/červenání kůže



zadržování vody v celém těle (edém)



dehydrace



ztráta energie



problém s plícemi jako jsou zánět nebo zadržování tekutin, což může způsobit těžkosti

s dechem



bolest břicha způsobená zánětem střeva, ucpání střeva nebo perforace střevní stěny



zánět slinivky (pankreatitida)



srdeční selhání



pocit diskomfortu nebo neklidu

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000):



zvýšený srdeční tep



kopřivka



účinek na mozek (encefalopatie)



postižení jater, které může být i závažné (hepatická nekrosa). Toto může mít vliv na

mozek (hepatická encefalopatie). Někdy může být smrtelné.



ztráta sluchu nebo zvonění v uších



problémy s rovnováhou



problémy s viděním



vrávorání při chůzi



závratě



bolest hlavy



zácpa



bolest žaludku, která může být způsobena hromaděním tekutiny v dutině břišní (ascites),

nebo krevní sraženiny v cévách střeva



ztráta chuti



zmatenost



šok



ztráta nehtů na rukou nebo nohou (doporučuje se nosit ochranu rukou a nohou při

vystavení slunci)



bušení srdce, nevolnost a/nebo zvracení, což může být způsobeno zánětem jícnu



kašel



svalová slabost, křeče, závažné bolesti střeva nebo břicha nebo závratě při vstávání,

které mohou být způsobeny onemocněním nervového systému



akutní leukémie (rakovina krve) nebo podobné příznaky (myelodysplastický syndrom,

které budou vyšetřeny Vaším lékařem

Další nežádoucí účinky, jejichž četnost není známa:



Stav nazývaný jako syndrom nádorového rozpadu, který může způsobit vysoké hladiny

sodíku nebo draslíku nebo nízké hladiny vápníku v krvi



Otok zadní části oka (makulární edém)



Vizuální poruchy jako je vidění záblesků světla (fotopsie) nebo plovoucích zákalů



Onemocnění pojivové tkáně (sklerodermie)



Autoimunitní onemocnění, které může postihovat kůži, klouby, ledviny, mozek a další

orgány (systémový lupus erythematodes)

Podobně jako jiné protirakovinné léky, přípravek Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok může způsobit sterilitu, která může být trvalá.

Přípravek Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok může způsobit plicní záněty, používá-li se společně s radioterapií nebo po ní.

Ke kontrole případných změn funkce jater a ledvin a krevního obrazu, které jsou nežádoucími účinky při léčbě Anzataxem 6 mg/ml, mohou být prováděny laboratorní vyšetření (např. krevní testy).

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

Uchovávání přípravku Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Tento přípravek se nesmí používat po datu použitelnosti vytištěném na štítku lahvičky a na krabičce. Datum se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.

Lahvičky je třeba uchovávat při teplotě do 25 C v krabičce, aby byly chráněné před světlem.

Roztok by měl být čirý a bezbarvý až nažloutlý. Lahvička se nesmí použít, je-li roztok zakalený nebo jsou v něm viditelné částice.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Anzatax 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok obsahuje Léčivou látkou je paklitaxel, 1 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 6 mg paclitaxelum. Pomocnými látkami jsou: glyceromakrogol-ricinoleát (polyoxylovaný ricinový olej), bezvodý etanol, bezvodá kyselina citrónová Jak přípravek Anzatax 6mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok vypadá a co obsahuje toto balení Tento přípravek je koncentrát pro infuzní roztok. Tento musí být před použitím zředěn. Po zředění je podáván pomalou infuzí do žíly. Sterilní koncentrát je čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok. Tento přípravek obsahuje 6 mg/ml koncentrátu. Je dostupný ve čtyřech velikostech balení: 30 mg/5 ml, 100 mg/16,7 ml, 150 mg/25 ml nebo 300 mg/50 ml. Dodává se v balení o jedné injekční lahvičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Hospira UK Limited Royal Leamington Spa, Warwickshire Velká Británie

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 29.6.2012

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky: Další informace doplňující sekci 3 týkající se praktických informací, jak přípravek připravovat a jak s ním zacházet jsou uvedeny zde. Instrukce k používání, zacházení a likvidaci Manipulace: Anzatax je cytotoxický protirakovinný přípravek a při manipulaci s ním je třeba zachovávat opatrnost. Ředění musí provádět vyškolený personál ve zvlášť k tomu určených prostorách za aseptických podmínek. Musí se používat vhodné ochranné rukavice. Je třeba dbát bezpečnostních opatření, aby nedošlo ke kontaktu s kůží nebo sliznicí. V případě kontaktu s kůží ji omyjte okamžitě a důkladně vodou a mýdlem. Po potřísnění bylo pozorováno brnění a pocity pálení a zarudnutí pokožky. V případě kontaktu se sliznicí ji opláchněte okamžitě důkladně vodou. Po vdechnutí byla hlášena dušnost, bolest na hrudi, pálení v krku a nevolnost. Příprava roztoku pro infúzi: Při ředění koncentrátu na infuzi by se neměly používat cytostatické dávkovací jehly ani jiné nástroje s hroty, protože mohou poškodit zátku injekční lahvičky a tím narušit sterilitu roztoku. Před přípravou infúze musí být paklitaxel za aseptických podmínek naředěn na koncentraci vhodnou k použití (0,3 až 1,2 mg/ml) jedním z následujících roztoků:

9 mg/ml (0,9%) roztokem chloridu sodného 50 mg/ml (5%) roztokem glukózy 50 mg/ml (5%) glukózou a 9 mg/ml roztokem chloridu sodného Ringerovým roztokem obsahujícím 50 mg/ml glukózy

Roztok je určen pro jednorázové použití a je třeba jej použít bezprostředně po přípravě. Naředěný roztok pro infúzi je chemicky a fyzikálně stabilní po dobu až 72 hodin při teplotě 25 C za normálních světelných podmínek. Z mikrobiologického hlediska je třeba roztok použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, podmínky a doba uchování před použitím je v odpovědnosti uživatele, roztok by neměl být uchováván déle než 24 hodin při teplotě 2 až 8°C, mimo případu, že ředění bylo provedeno za kontrolovaných aseptických podmínek. Po prvním použití a následujících opakovaných vstupech jehly a odebrání přípravku zůstává nepoužitý přípravek v injekční lahvičce mikrobiálně, chemicky a fyzikálně stabilní až 28 dní při teplotě 25 C, chráněn před světlem. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele. Před použitím je nutné roztok vizuálně překontrolovat, zda neobsahuje částice a změnu zabarvení.

Po naředění se roztok může zakalit. Zákal je způsoben vehikulem a nedá se odstranit filtrací. Avšak toto zakalení nemá vliv na účinek přípravku. Infuzní roztok se podává infúzí přes in-line filtr s mikropórézní membránou s průměrem otvorů ne větším než 0,22 m. Testování infuzního systému s použitím in-line filtru (0,22 m) neodhalilo žádné významné ztráty účinnosti. Byly hlášeny vzácné případy sraženin během infúze paklitaxelu, obvykle na konci 24-hodinové infúze. Aby se snížilo riziko tvorby sraženin, musí se paklitaxel použít co nejrychleji po naředění a je třeba zamezit nadměrné vibraci a třesení. Během infúze se musí často kontrolovat vzhled roztoku a objeví-li se sraženiny, je třeba infúzi ukončit. Aby se minimalizovala expozice pacientů DEHP, který se může vylučovat z PVC infuzních vaků, setů a dalšího zdravotnického vybavení, měl by být naředěný roztok paklitaxelu uchováván v lahvích bez PVC (skleněných, polypropylenových) nebo v plastových nádobách (polypropylen, polyolefin) a podáván v infuzních setech s polyetylenovými hadičkami. Filtry s krátkými vstupy a výstupy z PVC nevedly k významnému vylučování DEHP. Likvidace: Všechny předměty potřebné k přípravě, podání, nebo které přišly do kontaktu s paklitaxelem, musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy likvidace cytotoxických látek.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls52170/2012 a příloha ke sp.zn.sukls153646/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ANZATAX 6mg/ml koncentrát pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu pro přípravku infuzního roztoku obsahuje 6 mg paclitaxelum Jedna 5 ml injekční lahvička obsahuje 30 mg paclitaxelum Jedna 16,7 ml injekční lahvička obsahuje 100 mg paclitaxelum Jedna 25 ml injekční lahvička obsahuje 150 mg paclitaxelum Jedna 50 ml injekční lahvička obsahuje 300 mg paclitaxelum Pomocné látky: obsahuje také etanol 393 mg/ml a glyceromakrogol-ricinoleát (polyoxylový ricinový olej) 527 mg/ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Čirý, bezbarvý až nažloutlý, viskózní roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Karcinom ovaria: Při primární léčbě karcinomu ovaria se paklitaxel užívá v kombinaci s cisplatinou při léčbě pacientů s pokročilou nemocí nebo reziduálním nádorem (> 1cm) po předchozí laparotomii. Při sekundární léčbě karcinomu ovaria se paklitaxel užívá při léčbě metastatického karcinomu vaječníků po selhání standardní terapie s platinou. Karcinom prsu: Při adjuvantním uspořádání je paklitaxel určen pro léčbu pacientek s karcinomem prsu s pozitivním nálezem v uzlinách následující po terapii antracyklinem a cyklofosfamidem (AC). Adjuvantní terapii pomocí paklitaxelu je třeba považovat za alternativu rozšířené terapie AC. Paklitaxel se používá při počáteční léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu buď v kombinaci s antracyklinem u pacientek, pro něž je terapie na bázi antracyklinu vhodná, nebo v kombinaci s trastuzumabem u pacientů, kteří podle výsledků imunohistochemie vylučují přílišné množství lidského epidermálního růstového faktoru receptoru 2 (HER-2) na hladině 3+, a u nichž není antracyklin vhodný (viz bod 4.4 a 5.1) Jako jediný agent k léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří nereagovali uspokojivě na standardní léčbu antracykliny nebo u nichž nebyla léčba antracykliny vhodná. Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC):

2

Paklitaxel v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic u pacientů, kteří nejsou kandidáty pro potenciálně léčivý chirurgický zásah a/nebo radioterapii. S AIDS spojený Kaposiho sarkom (KS): Paklitaxel se užívá při léčbě pacientů s pokročilým, s AIDS spojeným Kaposiho sarkomem, u nichž selhala předchozí terapie s liposomálním antracyklinem. Tato indikace je podpořena omezenými údaji o účinnosti; souhrn příslušných studií je uveden v bodě 5.1. 4.2 Dávkování a způsob podání Premedikace: Všem pacientům musí být podána premedikace, sestávající z kortikosteroidů, antihistaminik a antagonistů H2-receptorů před podáním paklitaxelu, aby se zabránilo vážným hypersenzitivním reakcím.

Tato premedikace může sestávat z následujícího:

Tabulka 1: Rozvrh premedikace

Premedikace

Dávka

Podání před paklitaxelem

Dexametason

20 mg perorálně* nebo i.v.

perorálně:Přibl. 12 a 6 hodin i.v.: 30 – 60 min

Difenhydramin **

50 mg i.v.

30 až 60 min

Cimetidin nebo Ranitidin

300 mg i.v. 50 mg i.v.

30 až 60 min

*

8-20 mg pro pacienty s KS

**

nebo ekvivalentní antihistamin, např. chlorfenamin 10 mg i.v., podaný 30 až 60 minut před paklitaxelem

Paklitaxel by se měl podávat pomocí vestavěného filtru s mikroporézní membránou 0,22 mikronů. Vzhledem k možnosti extravazátu se doporučuje přísně sledovat místo infuze, aby během podání léčiva nedošlo k případné infiltraci. Primární léčba karcinomu ovaria: V současné době se sice zkoumají alternativní léčebné režimy používající paklitaxel, zatím se však doporučuje kombinovaná terapie používající paklitaxel a cisplatinu. Podle délky infuze se při léčbě paklitaxelem doporučuje dvojí odlišné dávkování: 175 mg/m2 paklitaxelu se podává nitrožilní infuzí po dobu tří hodin, po čemž následuje podání 75 mg/m2 cisplatiny, a tato terapie se opakuje v 3-týdenních intervalech; jinak se podává 135 mg/m2 paklitaxelu nitrožilní infuzí po dobu 24 hodin, po čemž následuje podání 75 mg/m2 cisplatiny, a tato terapie se opakuje v 3-týdenních intervalech (viz bod 5.1). Sekundární léčba karcinomu ovaria: Doporučuje se dávka 175 mg/m2 paklitaxelu, podaná po dobu 3 hodin, s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly. Adjuvantní chemoterapie karcinomu prsu: doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m2 a podává se v průběhu 3 hodin každé 3 týdny ve čtyřech cyklech po terapii AC. Primární léčba karcinomu prsu: Při použití v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2) je nutno paklitaxel podávat 24 hodin po doxorubicinu. Doporučená dávka paklitaxelu je 220 mg/m2 a podává se intravenózně v průběhu 3 hodin v 3týdenním intervalu mezi jednotlivými cykly (viz. body 4.5 a 5.1). Při použití v kombinaci s trastuzumabem se doporučuje dávka paklitaxelu 175 mg/m2, podaná nitrožilně po dobu 3 hodin, s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly. Infuzi paklitaxelu lze začít den po první dávce

3

trastuzumabu nebo okamžitě po dalších dávkách trastuzumabu, jestliže byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerovaná

.

Sekundární léčba karcinomu prsu: Doporučuje se dávka 175 mg/m2 paklitaxelu, podaná po dobu 3 hodin, s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly. Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic: Doporučuje se dávka 175 mg/m2 paklitaxelu, podaná po dobu 3 hodin, po níž následuje podání 80 mg/m2 cisplatiny, s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly. Léčba KS spojeného s AIDS: Doporučuje se dávka 100 mg/m² paklitaxelu, podaná formou 3-hodinové nitrožilní infuze každé dva týdny. Úprava dávky: Následující dávky paklitaxelu by se měly podávat podle snášenlivosti jednotlivých pacientů. Podání paklitaxelu by se nemělo opakovat, dokud počet neutrofilů nedosáhne 1,5 x 109/l (≥1 x 109/l u pacientů s KS) a počet destiček nedosáhne 100 x 109/l (≥75 x 109/l u pacientů s KS). Pacienti, u nichž se vyskytne vážná neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 109/l po dobu minimálně 7 dní) nebo vážná periferální neuropatie, by měli dostat následující dávku sníženou o 20% (25% u pacientů s KS) (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou jaterní funkce: K doporučení změny dávkování u pacientů s mírnými až středně vážnými poruchami jaterní funkce nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 4.4 a 5.2). Pacienti s těžkým poškozením funkce jater nesmí být léčeni paklitaxelem. Pediatričtí pacienti: Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se užití paklitaxelu u dětí do 18ti let věku nedoporučuje. 4.3 Kontraindikace ANZATAX 6mg/ml nesmí užívat pacienti, kteří mají v anamnéze hypersenzitivní reakci na paklitaxel, makrogolglycerol ricinoleát (polyoxylový ricinový olej) (viz bod 4.4) a kteroukoliv jinou pomocnou látku. Paklitaxel je kontraindikován během kojení (viz bod 4.6). Paklitaxel by se neměl používat u pacientů s výchozím počtem neutrofilů <1,5 x 109/l (<1 x 109/l u pacientů s KS) nebo destiček <100 x 109/l (<75 x 109/l u pacientů s KS). Při KS se paklitaxel kontraindikuje také u pacientů se současnými vážnými nezvládnutými infekcemi. Pacienti s těžkým poškozením funkce jater nesmí být léčeni paklitaxelem. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití ANZATAX 6mg/ml koncentrát pro infuzní roztok by se měl používat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii. Vzhledem k tomu, že se mohou vyskytnout vážné hypersenzitivní reakce, musí být zajištěno vhodné podpůrné zařízení. Vzhledem k možnosti extravazace se doporučuje pečlivě sledovat místo infuze, aby během podání léčiva nedošlo k případné infiltraci. Pacienti musí být premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a antagonisty H2 (viz bod 4.2).

Používá-li se kombinovaná léčba, měl by se paklitaxel podat před podáním cisplatiny (viz bod 4.5). Vážné hypersenzitivní reakce, u <1% pacientů dostávajících paklitaxel se po dostatečné premedikaci vyskytl angioedém a celková kopřivka, charakterizované dušností a hypotenzí, vyžadujících léčbu. Tyto reakce jsou

4

pravděpodobně zprostředkované histaminem. V případě vážných hypersenzitivních reakcí by se infuze paklitaxelu měla okamžitě zastavit, měla by se zahájit symptomatická terapie a pacientovi by se paklitaxel neměl znovu podávat. Glycerolmakrogol- ricinoleát, pomocná látka v tomto léčivém přípravku, může tyto reakce vyvolat. Útlum kostní dřeně, primární neutropenie představuje hlavní toxický projev limitující dávkování. Měla by se zajistit častá kontrola krevního obrazu. Pacienti by neměli pokračovat v léčbě, dokud počet neutrofilů nedosáhne 1,5 x 109/l ( 1 x 109/l u pacientů s KS) a počet destiček se neobnoví na 100 x 109/l ( 75 x 109/l u pacientů s KS). V klinické studii KS dostávala většina pacientů stimulační faktor granulocytové kolonie (G-CSF). Vážné abnormality přenosu nervových vzruchů srdcem byly hlášeny jen zřídka při monoterapii paklitaxelem. Jestliže u pacientů vzniknou vážné přenosové abnormality během podávání paklitaxelu, musí se nasadit vhodná terapie a během následující terapie s paklitaxelem musí být pacient monitorován. Během podávání paklitaxelu byla pozorována hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou obvykle asymptomatičtí a normálně nepotřebují léčbu. Doporučuje se častá kontrola vitálních funkcí, zejména během první hodiny infuze paklitaxelu. Vážné kardiovaskulární příhody byly zjištěny častěji u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic než u pacientů s karcinomem prsu či vaječníků. V klinické studii pacientů s AIDS-KS byl hlášen jediný případ srdečního selhání, spojeného s paklitaxelem. Používá-li se paklitaxel v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem při počáteční léčbě metastatického karcinomu prsu, musí se věnovat pozornost sledování srdeční funkce. Pacienti, kteří jsou kandidáty pro léčbu paklitaxelem v této kombinaci, se musejí podrobit výchozímu srdečnímu zhodnocení včetně anamnézy, tělesného vyšetření, elektrokardiogramu (EKG), echokardiogramu, a/nebo vícenásobnému akvizičnímu skenu (MUGA). Srdeční funkce se musí během léčby dále sledovat (např. každé tři měsíce). Pomocí sledování lze zjistit pacienty, u nichž dojde k poruše srdeční činnosti a ošetřující lékař může opatrně upravit celkovou podávanou dávku (mg/m2) antracyklinu po zhodnocení funkčnosti srdečních komor. Pokud výsledky ukazují zhoršení srdečních funkcí, nebo se dokonce vyvíjí asymptomatická srdeční dysfunkce, musí ošetřující lékař pečlivě zvážit klinický přínos další léčby a možnosti poškození srdce, včetně možného nevratného poškození. Pokud se v léčbě pokračuje, musí být monitorování srdečních funkcí častější (např. každé 1-2 cykly). Více podrobností najdete v souhrnech údajů o přípravku trastuzumabu nebo doxorubicinu. Periferní neuropatie: Periferální neuropatie jsou sice časté, ale těžké změny se vyskytnou zřídkakdy. Ve vážných případech se doporučuje snížení dávky o 20% (25% u pacientů s KS) pro všechny další cykly paklitaxelu. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic mělo podání paklitaxelu v kombinaci s cisplatinou za následek zvýšený výskyt vážné neurotoxicity ve srovnání s podáním samotného paklitaxelu. U pacientů s primární léčbou karcinomu vaječníků mělo podání paklitaxelu formou 3-hodinové infuze v kombinaci s cisplatinou za následek zvýšený výskyt vážné neurotoxicity ve srovnání s podáním kombinace cyklofosfamidu a cisplatiny. Poruchy jaterní funkce: Pacienti s poruchami jaterní funkce mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity, zejména ve formě myelosuprese stupně III-IV. Nejsou žádné důkazy o tom, že by se toxicita paklitaxelu zvýšila, podává-li se léčivo formou 3-hodinové infuze pacientům s mírně abnormální funkcí jater. Pro pacienty s vážnou výchozí cholestázou nejsou k dispozici žádné údaje. Podává-li se paklitaxel formou delší infuze, může se u pacientů se středně vážným až vážným poškozením jater zjistit zvýšená myelosuprese. Pacienti se musejí pečlivě sledovat, zda u nich nevzniká výrazná myelosuprese (viz bod 4.2). K doporučení změny dávkování u pacientů s mírnými až středně vážnými poruchami jaterní funkce nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 5.2). Pacienti s těžkým poškozením funkce jater nesmí být léčeni paclitaxelem. Etanol: Tento přípravek obsahuje 49,7% obj. etanolu (alkoholu), to je až 21 g v průměrné dávce, což odpovídá 740 ml 3,5% obj. piva, 190 ml 14% obj. vína v dávce. Toto může být škodlivé pro pacienty trpící alkoholismem. Mělo by to být bráno v úvahu, pokud se uvažovuje o použití tohoto přípravku u dětí nebo vysoce rizikových skupin jako jsou pacienti s onemocněním ledvin nebo trpící epilepsií. Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léčiv.

5

Nitroarteriální: Zvláštní pozornost je třeba věnovat tomu, aby nedošlo k nitroarteriálnímu podání paklitaxelu. Ve studiích místní snášenlivosti na zvířatech došlo po nitroarteriálním podání léčiva k vážným reakcím tkání. Pseudomembránová kolitida byla také hlášena, i když vzácně, včetně případů u pacientů, kteří se neléčili současně antibiotiky. Tuto reakci je třeba uvážit při diferenciální diagnóze vážného nebo vytrvalého průjmu, vzniklého během podání nebo krátce po podání paklitaxelu. Kombinace pulmonární radioterapie a léčby paklitaxelem (bez ohledu na sled léčby) může podporovat vznik intersticiální pneumonitidy. V několika pokusných systémech bylo zjištěno, že paklitaxel má teratogenní, embryotoxické a mutagenní účinky. Z tohoto důvodu musejí jak pacientky, tak i mužští pacienti v plodném věku a/nebo jejich partněři používat antikoncepci během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.6). Mužským pacientům se doporučuje, aby se před léčbou poradili o konzervaci spermatu, neboť léčba paklitaxelem může způsobit nevratnou neplodnost. U pacientů s KS je vážná mukozitida vzácná. Dojde-li k vážným reakcím, měla by se dávka paklitaxelu o 25% snížit. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Premedikace cimetidinem nemá vliv na clearanci paklitaxelu. Cisplatina: Doporučuje se podávat paklitaxel před aplikací cisplatiny. Podá-li se před cisplatinou, je bezpečnostní profil paklitaxelu konzistentní s profilem hlášeným pro použití samotného agentu. Podání paklitaxelu po cisplatině má za následek vyšší myelosupresi a zhruba 20%ní snížení clearance paklitaxelu. U pacientů léčených paklitaxelem a cisplatinou je zvýšené riziko selhání ledvin v porovnání se samotnou cisplatinou podávanou při gynekologických nádorech. Doxorubicin: Vzhledem k možnému snížení eliminace doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů při podání paklitaxelu a doxorubicinu těsně po sobě se paklitaxel při počáteční léčbě metastazující rakoviny prsu musí podávat 24 hodin po doxorubicinu (viz. 5.2) Léčivé látky metabolizované v játrech: Při současném podávání léčiv metabolizovaných v játrech je třeba uplatnit zvýšenou opatrnost, neboť tato léčiva mohou potlačovat metabolismus paklitaxelu. Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován cytochromem P450 (CYP450), izoenzymy CYP2C8 a 3A4 (viz bod 5.2). Klinické studie ukázaly, že izoenzymem CYP2C8 zprostředkovaný metabolismus paklitaxelu (na 6α-hydroxypaklitaxel) je u člověka důležitou metabolickou dráhou. Podle současných znalostí se neočekávají klinicky významné interakce mezi paklitaxelem a jinými CYP2C8 substráty. Současné podání ketokonazolu (známého mocného inhibitoru CYP3A4) nepotlačuje u pacientů eliminaci paklitaxelu; to znamená, že obě léčiva mohou být podány společně bez změny dávkování. Další informace o potenciálních interakcích mezi paklitaxelem a jinými substráty/inhibitory CYP3A4 jsou omezené. Z tohoto důvodu je při současném podávání paklitaxelu a známých inhibitorů (např. erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil) či induktorů (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) buď CYP2C8 a nebo 3A4 třeba postupovat opatrně. Ze studií pacientů s KS, kteří užívali současně více léčiv, vyplývá, že systémová clearance paklitaxelu byla významně nižší v přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nikoliv indinaviru. Dostatečné informace o interakci s jinými inhibitory proteázy nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu by se pacientům na současné terapii s inhibitory proteázy měl paklitaxel podávat opatrně. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství: Paklitaxel se ukázal být embryotoxický a fytotoxický u králíků (viz také bod 5.3).

6

Neexistují dostatečné údaje o použití paklitaxelu u těhotných žen, avšak stejně jako jiné cytotoxické léčivé přípravky může paklitaxel způsobit poškození plodu, pokud se podává těhotným ženám. Paklitaxel prokázal jak embryotoxicitu, tak fetotoxicitu u králíků a snížení plodnosti u potkanů (viz také bod 5.3). Anzatax se nemá podávat během těhotenství, pokud klinický stav pacientky nevyžaduje léčbu paklitaxelem. Ženy ve fertilním věku užívající paklitaxel je nutno upozornit, aby se během léčby vyvarovaly otěhotnění, a aby v případě otěhotnění ihned informovaly svého ošetřujícího lékaře. Pacientky a mužští pacienti ve fertilním věku a/nebo jejich partneři musí užívat antikoncepci alespoň 6 měsíců po léčbě paklitaxelem. Kojení Není známo, zda se paklitaxel vylučuje do mateřského mléka. Paklitaxel je kontraindikován během kojení. Kojení musí být přerušeno během léčby Anzataxem (viz bod 4.3). Fertilita Paclitaxel snižuje plodnost u potkanů (viz bod 5.3). Mužští pacienti by se měli poradit ohledně kryokonzervace spermatu před započetím léčby paclitaxelem kvůli možné neplodnosti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Tento léčivý přípravek obsahuje alkohol, který může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Pokud není uvedeno jinak, vztahuje se následující diskuse na celkovou bezpečnostní databázi 812 pacientů s pevnými nádory, léčenými v klinických studiích paklitaxelem jakožto jediným agentem. Vzhledem k tomu, že populace s KS je velmi specifická, je na konci této části připojena samostatná kapitola týkající se klinické studie 107 pacientů. Pokud není uvedeno jinak, jsou frekvence a závažnost nežádoucích účinků celkově podobné těm, které se vyskytují u pacientů s karcinomem vaječníků, prsu a nemalobuněčným karcinomem plic, užívajících paklitaxel. Žádné z hlášených toxických účinků nebyly specificky ovlivněny věkem. Nejčastějším významným nežádoucím účinkem byla suprese kostní dřeně. Vážná neutropenie (< 0,5 x 109/l) se vyskytla u 28 % pacientů, ale nebyla spojená s febrilními příhodami. Pouze u 1 % pacientů se projevila vážná neutropenie po dobu 7 dnů. Trombocytopenie byla hlášena u 11 % pacientů. Tři procenta pacientů měla nejnižší hladinu počtu destiček < 50 x 109/l během studie nejméně jednou. Anémie byla zjištěna u 64 % pacientů, ale byla vážná (Hb < 8,1 g/dl) pouze u 6 % pacientů. Výskyt a vážnost anémie jsou spojeny s výchozím stavem hemoglobinu. Neurotoxicita, zejména periferní neuropatie, se vyskytovala častěji a byla vážnější po 3-hodinové infuzi 175 mg/m2 (neurotoxicita u 85%, vážná u 15%) než po 24-hodinové infuzi 135 mg/m2 (periferální neuropatie u 25%, vážná u 3%), jestliže byl paklitaxel kombinovaný s cisplatinou. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a u pacientů s karcinomem vaječníků, léčených paklitaxelem podávaným po dobu 3 hodin, a poté cisplatinou, se zjistil zvýšený výskyt vážné neurotoxicity. Periferní neuropatie může vzniknout po prvním léčebném cyklu a může se zhoršit se zvýšenou expozicí na paklitaxel. Periferní neuropatie byla v několika případech důvodem k zastavení léčby paklitaxelem. Smyslové příznaky se obvykle zlepšily nebo zcela zmizely během několika měsíců po odebrání paklitaxelu. Předchozí neuropatie, vzniklé následkem předchozí léčby, nejsou kontraindikací terapie s paklitaxelem. Artralgie či myalgie se vyskytly u 60% pacientů a byly vážné u 13 % pacientů. Vážná hypersenzitivní reakce s možným smrtelným zakončením (definovaná jako hypotenze vyžadující léčbu, angioedém, dýchací potíže vyžadující bronchodilatační zásah, nebo celková kopřivka) se vyskytla u dvou pacientů (< 1%). Celkem 34% pacientů (17% všech léčebných cyklů) mělo lehčí hypersenzitivní

7

reakce. Tyto lehčí reakce se projevily zejména návaly a vyrážkami, které nevyžadovaly léčebný zásah ani nebránily pokračování léčby paklitaxelem. Reakce v místě vpichu při nitrožilním podání mohou způsobit místní edém, bolestivost, zčervenání kůže a induraci; extravazát může také způsobit celulitidu. Bylo hlášeno odlupování a/nebo loupání kůže, občas spojené s extravazátem. Může nastat také změna zbarvení kůže. Ojedinělé případy opakovaného výskytu kožních reakcí na místě předchozího extravazátu byly hlášeny po podání paklitaxelu na jiném místě. Na extravazátové reakce není v současné době známa žádná specifická léčba. V některých případech se může reakce v místě vpichu objevit buď během prodloužené infúze nebo se může zpozdit o týden až 10 dní. V níže uvedené tabulce je seznam nežádoucích účinků, bez ohledu na jejich vážnost, spojených s podáním paklitaxelu jakožto jediného agentu, podávaného formou tříhodinové infuze za metastatických podmínek (812 pacientů léčených v klinických studiích) a hlášených během sledování bezpečnosti* paklitaxelu po jeho uvedení na trh. Frekvence nežádoucích účinků, uvedených níže, je definovaná podle následující konvence: Velmi častá ( 1/10); častá ( 1/100, <1/10); méně častá ( 1/1,000, <1/100); vzácná ( 1/10,000, <1/1,000); velmi vzácná (<1/10,000).

Infekce a infestace:

Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy imunitního systému

Velmi časté: Infekce (zejména močového ústrojí a infekce horních cest dýchacích) se zaznamenanými případy se smrtelnými následky

Méně časté: Septický šok

Vzácné*: Pneumonie, peritonitida, sepse

Velmi časté: Myelosuprese, neutropenie, anémie, trombocytopenie, leukopenie, krvácení

Vzácné*: Febrilní neutropenie

Velmi vzácné*: Akutní myeloidní leukémie, myelodysplastický syndrom

Velmi časté: Mírné hypersenzitivní reakce (hlavně zrudnutí a vyrážka)

Méně časté: Výrazné hypersenzitivní reakce vyžadující léčbu (např. hypotenze, angioneurotický edém, respirační tíseň, generalizovaná kopřivka, třesavka, bolesti zad, bolest na hrudi, tachykardie, bolest břicha, bolest v končetině, diaforéza a hypertenze

Vzácné*: Anafylaktické reakce

Velmi vzácné*: Anafylaktický šok

Poruchy metabolismu a výživy:

Velmi vzácné*: Anorexie Není známá četnost: Syndrom nádorového rozpadu

Psychiatrické poruchy: Poruchu nervového systému:

Velmi vzácné*: Stav zmatenosti Velmi časté: Neurotoxicita (zejména periferní neuropatie) Vzácné*: Motorická neuropatie (s výslednou mírnou

8

distální slabostí) Velmi vzácné*: Autonomní neuropatie (vedoucí k paralytickému ileu a ortostatické hypotenzi), grand mal záchvaty, křeče, encefalopatie, závratě, bolest hlavy, ataxie

Poruchy oka: Pruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Velmi vzácné*: Poruchy optického nervu a/nebo vizuální poruchy (scintilující skotom), zejména u pacientů, kteří dostali dávky vyšší než doporučené Neznámá četnost: Makulární edém, fotopsie, sklivcové plovoucí zákalky Velmi vzácné*: Ototoxicita, ztráta sluchu, tinitus, vertigo Časté: Bradykardie Méně časté: Kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminií, atrio-ventrikulární blokáda a synkopa, infarkt myokardu Vzácné: srdeční selhání Velmi vzácné*: fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie

Vaskulární poruchy:

Velmi časté: Hypotenze,

Méně časté: Hypertenze, trombóza, tromboflebitida

Velmi vzácné*: Šok

Neznámá četnost: Flebitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné*: Dušnost, pleurální výpotek, intersticiální pneumonie, plicní fibróza, plicní embolie, respirační selhání

Velmi vzácné*: Kašel

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté: nausea, zvracení, průjem, záněty sliznice

Vzácné*: střevní obstrukce, perforace střev, ischemická kolitida, pankteatitida

Velmi vzácné*: mezenterická trombóza, pseudomembránová kolitida, neutropenická kolitida, ezofagitida, zácpa, ascites

Hepatobiliární poruchy:

Velmi vzácné*: Nekróza jater, hepatická encefalopatie (obojí s hlášenými případy úmrtí)

Poruchy kožních a podkožních tkání:

Velmi časté: Alopecie

9

Časté: Přechodné a mírné změny nehtů a kůže

Vzácné*: Svědění, vyrážka, erytém

Velmi vzácné*: Stevens-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza (léčení pacienti by na rukou a nohou měli používat ochranu před sluncem)

Neznámá četnost: Sklerodermis

Muskoloskeletální poruchy, poruchy pojivových tkání a kostí:

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Velmi časté: Artralgie, myalgie

Neznámá četnost*: Systémový lupus erythematodus

Časté: Reakce v místě vpichu (včetně lokalizovaného edému, bolesti, erytrému, indurace, v případě extravazace může vzniknout celulitida, kožní fibrózy a kožní nekrózy)

Vzácné*: Asténie, horečka, dehydratace, edém, malátnost

Časté: Závažný nárůst aspartátaminostransferázy (AST) (glutamát oxaloctová transamináza (SGOT)v séru), závažné zvýšení alkalické fosfatázy

Méně časté: Závažné zvýšení bilirubinu

Vzácné*: Vzrůst kreatininu v krvi

Pacienti s rakovinou prsu, kteří dostávali paklitaxel v adjuvantní léčbě následující po AC zaznamenali více neurosenzorické toxicity, hypersenzitivních reakcí, ataraxie/myalgie, anémie, infekcí, horečky, nauzey/zvracení a průjemu, než pacienti, kteří užívali AC samotné. Avšak četnost těchto příznaků byla v souladu s použitím paklitaxelu, jako jediné látky, jak je uvedeno výše.

Kombinovaná léčba

Následující diskuse se zabývá dvěma důležitými studiemi primární chemoterapie karcinomu vaječníků (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientů), dvě fáze klinické studie III při prvotní léčbě metastazující rakoviny prsu: jedna zkoumající kombinaci s doxorubicinem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientů), a druhá zkoumající kombinaci s trastuzumabem (analýza plánované podskupiny, paklitaxel + trastuzumab 188 pacientů) a dvěma studiemi ve fázi III, v nichž se léčil pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1). Při podání formou tříhodinové infuze během primární chemoterapie karcinomu vaječníků byly neurotoxicita, artralgie/myalgie a hypersenzitivita hlášeny častěji a jako vážnější u pacientů, kteří se léčili paklitaxelem s následnou cisplatinou, než u pacientů, kteří byli léčeni cyklofosfamidem s následnou cisplatinou. Ve srovnání s cyklofosfamidem s následnou cisplatinou se myelosuprese vyskytla méně často a byla méně vážná po podání paklitaxelu formou tříhodinové infuze, po níž byla podána cisplatina. Pro prvotní chemoterapii metastazující rakoviny prsu byly častěji a s větší závažností hlášeny případy neutropenie, anémie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečky a průjmu, když byl paklitaxel (220 mg/m²) podán formou 3hodinové infúze 24 hodin po doxorubicinu (50 mg/m²) ve srovnání se standardní terapií FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²). Ukázalo se, že nevolnost a zvracení byly méně časté a méně závažné v případě schématu paklitaxel (220 mg/m²) /

10

doxorubicin (50 mg/m²) ve srovnání se standardním schématem FAC. Použití kortikosteroidů může přispět ke snížení četnosti a závažnosti případů nevolnosti a zvracení v ramenu studie paklitaxel/doxorubicin.

Při podání paklitaxelu formou 3-hodinové infuze v kombinaci s trastuzumabem v primární léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prsu byly následující účinky (bez ohledu na souvislost s paklitaxelem či trastuzumabem) hlášeny častěji než při podání paklitaxelu jako jediného agentu: srdeční selhání (8% oproti 1%), infekce (46% oproti 27%), zimnice (42% oproti 4%), horečka (47% oproti 23%), kašel (42% oproti 22%), vyrážka (39% oproti 18%), artralgie (37% oproti 21%), tachykardie (12% oproti 4%), průjem (45% oproti 30%), hypertonie (11% oproti 3%), epistaxe (18% oproti 4%), akné (11% oproti 3%), herpes simplex(12% oproti 3%), náhodný úraz (13% oproti 3%), nespavost (25% oproti 13%), rinitida (22% oproti 5%), sinusitida (21% oproti 7%) a reakce v místě vpichu (7% oproti 1%). Některé z těchto rozdílů v četnosti mohou být způsobeny vyšším počtem a delší léčbou při použití kombinace paklitaxelu/trastuzumabu ve srovnání s paklitaxelem jako jediným agentem. Pro kombinaci paklitaxelu/trastuzumabu ve srovnání s paklitaxelem jako jediným agentem byly vážné příhody hlášeny v podobných poměrech. Při podání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem v případě metastazující rakoviny prsu byla u 15 % pacientek (oproti 10 % v případě schématu FAC) pozorována anomálie srdečních stahů ( 20% pokles podílu ejekce u levé komory). Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u < 1% jak v rameni paklitaxel/doxorubicin, tak standardním FAC. Při podání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem pacientům, kteří podstoupili předchozí léčbu antracykliny, byla hlášena zvýšená frekvence a vážnost srdeční dysfunkce ve srovnání s pacienty, kteří se léčili paklitaxelem v monoterapii (New York Heart Association (NYHA) třída I/II 10% oproti 0%; NYHA třída III/IV 2% oproti 1%) a vzácně byla spojena s úmrtím (viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab). Ve všech případech kromě těchto vzácných výjimek byla odezva pacientů na léčbu kladná. Radiační pneumonitida byla hlášena u pacientů na současné radioterapii. Kaposiho sarkom spojený s AIDS Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů byla kromě nežádoucích hematologických a hepatických účinků (viz níže) frekvence a vážnost nežádoucích účinků celkem podobná u pacientů s KS a pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii na jiné pevné nádory. Poruchy krevního a lymfatického systému: Suprese kostní dřeně byla hlavní, dávku omezující toxicitou. Neutropenie byla nejdůležitější hematologickou toxicitou. Během prvního léčebného cyklu se vážná neutropenie (<0,5 x 109/l) vyskytla u 20% pacientů. Během celého léčebného období byla vážná neutropenie pozorována u 39% pacientů. Neutropenie byla přítomná >7 dnů u 41% a po 30-35 dnů u 8% pacientů. U všech sledovaných pacientů byla vyřešena do 35 dnů. Výskyt neutropenie stupně 4, trvající 7 dnů, se rovnal 22%. Neutropenická horečka spojená s paklitaxelem byla hlášena u 14% pacientů a v 1,3% léčebných cyklech. V souvislosti s podáváním paklitaxelu se vyskytly 3 septické příhody (2,8%), které byly smrtelné. Trombocytopenie byla zjištěna u 50% pacientů a byla vážná (<50 x 109/l) u 9%. Pouze u 14% pacientů došlo k poklesu počtu destiček <75 x 109/l, a to nejméně jednou během léčby. Krvácivé příhody spojené s paklitaxelem byly hlášeny u <3% pacientů, ale tyto příhody byly lokalizované. Anemie (Hb <11 g/dl) byla pozorována u 61% pacientů a byla vážná (Hb <8 g/dl) u 10%. Transfuzi červených krvinek potřebovalo 21% pacientů. Hepatobiliární poruchy: Mezi pacienty (>50% užívalo inhibitory proteázy) s normální výchozí funkcí jater mělo 28%, 43%, respektive 44% zvýšenou hladinu bilirubinu, alkalické fosfatázy, respektive AST (SGOT). K vážnému zvýšení jednotlivých ukazatelů došlo u 1% případů. 4.9 Předávkování

11

V současné době proti paklitaxelu není známé žádné antidotum. V případě předávkování musí být pacient pečlivě sledován. Léčba musí být vedena podle očekávaných primárních komplikací, ke kterým patří suprese kostní dřeně, periferní neuropatie a mukozitida. Předávkování u pediatrických pacientů může souviset a akutní toxicitou alkoholu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum taxanové řady. ATC kód: L01C D01 Paklitaxel je antimikrotubulový agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání depolymerizaci. Díky této stabilitě se potlačuje normální dynamická reorganizace mikrotubulové sítě, což je nezbytné pro vitální mezifázové a mitotické buněčné funkce. Kromě toho paklitaxel indukuje abnormální soustavy či svazky mikrotubulů během celého buněčného cyklu a násobné větve mikrotubulů během mitózy. Bezpečnost a účinnost paklitaxelu byly hodnoceny ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích (srovnání s léčbou cyklofosfamidem 750 mg/m2 + cisplatinou 75 mg/m2) při primární léčbě karcinomu vaječníků. V meziskupinové studii (BMS CA 139-209) bylo více než 650 pacientům s primárním karcinomem vaječníků ve stadiu IIb-c, III nebo IV podáno maximálně 9 léčebných cyklů paklitaxelu (175 mg/m

2 po dobu

3-hodin) s následným podáním cisplatiny (75 mg/m2), nebo dostali kontrolní léčivo. V jiné důležité studii (GOG 111/B-MS CA139-022) bylo použito maximálně 6 léčebných cyklů paklitaxelu (135 mg/m2 během 24-hodinové infuze) v kombinaci s cisplatinou (75 mg/m2), nebo kontrolní léčba; studie se zúčastnilo více než 400 pacientů s primárním karcinomem vaječníků ve stadiu III nebo IV a reziduálním nádorem > 1 cm po provedení laparotomie, nebo s odlehlými metastázami. Výsledky dvojího různého dávkování nebyly sice srovnávány přímo, ale v obou studiích měli pacienti na paklitaxelu a cisplatině významně vyšší stupeň odezvy, pozdější začátek dalšího vývoje nemoci a delší dobu přežití než pacienti na standardní léčbě. Pacienti s karcinomem vaječníků, jimž byla podána 3-hodinová infuze paklitaxelu/cisplatiny, měli neurotoxicitu a artralgii/myalgii častěji, ale myelosupresi méně často než pacienti léčení cyklofosfamidem/cisplatinou. Úroveň vážné toxicity byla mezi oběma skupinami srovnatelná. Při adjuvantní léčbě karcinomu prsu bylo 3121 pacientek s karcinomem prsu s pozitivním nálezem v uzlinách léčeno adjuvantní terapií na bázi paklitaxelu nebo žádnou chemoterapií po čtyřech cyklech doxorubicinu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Střední doba sledování byla 69 měsíců. Z celkového hlediska pacientky na paklitaxelu vykazovaly významné 18% snížení rizika recidivy choroby oproti pacientkám pouze s terapií AC (p = 0,0014) a významné 19% snížení rizika úmrtí (p = 0,0044) oproti pacientkám pouze s terapií AC. Podle zpětných analýz došlo ke zlepšení u všech podskupin pacientek. U pacientek s hormonálně insenzitivními / neznámými nádory bylo snížení rizika recidivy choroby 28 % (95%CI: 0,59-0,86). U podskupiny pacientek s hormonálně senzitivními nádory byl pokles rizika recidivy choroby 9 % (95%CI: 0,78-1,07). Plán studie však nezahrnoval studium účinku rozšířené terapie AC delší než 4 cykly. Pouze na základě této studie nelze vyloučit, že pozorované účinky by mohly být částečně způsobeny rozdíly v trvání chemoterapie ve dvou ramenech studie (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto je nutno adjuvantní terapii s paklitaxelem považovat za alternativu k rozšířené terapii AC. V druhé, rozsáhlé, podobně uspořádané, klinické studii zabývající se adjuvantní léčbou rakoviny prsu s pozitivním nálezem v uzlinách bylo 3060 pacientek randomizováno do skupin, které se buď podrobily, nebo nepodrobily čtyřem cyklům paklitaxelu při vyšší dávce 225 mg/m² po čtyřech cyklech terapie AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Během střední doby sledování v trvání 64 měsíců pacientky na paklitaxelu měly významné 17% snížení rizika recidivy nemoci ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván pouze AC (p = 0,006); léčba paklitaxelem souvisela se 7% poklesem rizika úmrtí (95%CI: 0,78-

12

1,12). Podle analýz všech podskupin byly výsledky lepší v případě ramena studie s paklitaxelem. V této studii pacientky s hormonálně senzitivním nádorem vykazovaly 23% snížení rizika recidivy nemoci (95%CI: 0,6-0,92); v podskupině pacientů s hormonálně nesenzitivním nádorem bylo snížení rizika recidivy nemoci 10 % (95%CI: 0,7-1,11). Při prvotní léčbě metastazující rakoviny prsu byla vyhodnocena účinnost a bezpečnost paklitaxelu ve dvou hlavních, randomizovaných, řízených, otevřených, klinických studiích III. fáze. V první studii (BMS CA139-278) byla porovnána kombinace doxorubicinu ve formě bolusu (50 mg/m²), po němž po 24 hodinách následoval paklitaxel (220 mg/m² v průběhu 3hodinové infúze) (AT) se standardním schématem FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²); obě terapie byly podávány každé tři týdny v osmi cyklech. Do této randomizované studie bylo zahrnuto 267 pacientek s metastazující rakovinou prsu, které buď neprodělaly žádnou dřívější chemoterapii, nebo prodělaly pouze jinou než antracyklinovou chemoterapii v adjuvantním uspořádání. Výsledky ukázaly významný rozdíl v době k progresi u pacientek, kterým byla podávána terapie AT, ve srovnání s pacientkami s FAC (8,2 vs. 6,2 měsíců; p= 0,029). Střední doba přežití byla delší v případě paklitaxelu/doxorubicinu oproti FAC (23,0 vs. 18,3 měsíců; p= 0,004). V ramenu terapie AT (v ramenu terapie FAC) následnou chemoterapii sestávající ze 7 % (50 %) taxanů prodělalo 44 % (48 %). Celková míra odezvy byla také významně vyšší v případě ramena studie AT oproti ramenu studie FAC (68 % vs. 55 %). Celkové odezvy byly zaznamenány u 19 % pacientek v ramenu studie paklitaxel/doxorubicin oproti 8 % pacientek v ramenu studie FAC. Všechny výsledky účinnosti byly následně potvrzeny prostřednictvím zaslepeného nezávislého přezkoumání.

V druhé hlavní klinické studii, při primární léčbě metastatického karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a trastuzumabu zhodnocená plánovanou podskupinovou analýzou (pacienti s metastatickým karcinomem prsu, kteří v předchozí léčbě dostali adjuvans antracykliny) v rámci studie HO648g. Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří nedostali předchozí adjuvans antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté týdně 2 mg/kg) a paklitaxelu (175 mg/m²) v 3-hodinové infuzi podané každé tři týdny se srovnávala s paklitaxelem podávaným ve formě jediného agentu (175 mg/m²) 3-hodinovou infuzí každé tři týdny 188 pacientům s metastatickým karcinomem prsu, kteří vylučovali nadmíru HER2 (2+ nebo 3+, měřeno imunohistochemií) a kteří byli již léčeni antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny v nejméně šesti léčebných cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván týdně až do progrese nemoci. Studie prokázala významné výhody kombinace paklitaxelu/trastuzumabu, pokud jde o interval do progrese (6,9 oproti 3,0 měsícům), stupeň odezvy (41% oproti 17%) a trvání odezvy (10,5 oproti 4,5 měsícům) ve srovnání se samotným paklitaxelem. Nejvýznamnější toxicitou při kombinaci paklitaxelu/trastuzumabu byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8). Při léčbě velmi pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic byla kombinace 175 mg/m2 paklitaxelu a 80 mg/m2 cisplatiny (podané po paklitaxelu) zkoumána ve dvou studiích fáze III (367 pacientů léčených paklitaxelem). Obě studie byly randomizované. V jedné ze studií dostávala kontrolní skupina cisplatinu (100 mg/m2) a v druhé 100 mg/m2 teniposidu s následným podáním 80 mg/m2 cisplatiny (367 pacientů v kontrolní skupině). Obě studie měly podobné výsledky. Mezi léčbou paklitaxelem a kontrolní léčbou nebyly žádné významné rozdíly v mortalitě, primárních výsledcích (střední doba přežití ve skupinách na paklitaxelu byla 8,1 a 9,5 měsíců, zatímco v kontrolních skupinách byla 8,6 a 9,9 měsíců). Mezi oběma léčbami nebyly zjištěny ani významné rozdíly ve střední době do progrese nemoci. Významné výhody byly zjištěny v klinické odezvě. Studie kvality života naznačují, že ztráta chuti k jídlu, způsobená kombinovanou léčbou s použitím paklitaxelu, byla menší, ale naznačují také zvýšený výskyt periferní neuropatie (p<0,008) u kombinované léčby. Při léčbě KS spojeného s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu vyšetřována v nesrovnávané studii pacientů s pokročilým KS, léčených předtím systémovou chemoterapií. Primárním výsledkem byla nejlepší odezva nádoru. Z celkového počtu 107 pacientů se jich 63 považovalo za odolávající liposomálním antracyklinům. Tato podskupina se v účinnosti považovala za základní skupinu pacientů. Celková míra úspěchu (úplná/částečná odezva) u pacientů odolných na liposomální antracykliny byla po 15 cyklech 57% (interval spolehlivosti (CI) 44 - 70%). U více než 50% pacientů byla tato odezva zřejmá po prvních 3 cyklech. Stupeň odezvy u pacientů odolných na liposomální antracyklin byl srovnatelný s pacienty, kteří nikdy nedostali inhibitor proteázy (55,6%) a pacienty, kteří dostali jeden nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9%). Střední doba do progrese byla u základní skupiny pacientů rovná 468 dnům (95% CI

13

257-nehodnotitelných). Medián přežití nebyl sumarizován, ale hranice nižší než 95 % představovala v základní skupině pacientů 617 dní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po intravenózním podání paklitaxel vykazuje dvoufázový pokles plasmatické koncentrace. Farmakokinetika paklitaxelu byla zjišťována po 3- a 24-hodinové infuzi dávek 135 a 175 mg/m2. Průměrný poločas byl 3,0 až 52,7 hodin a střední nekompartmentně odvozená hodnota celkové clearance byla 11,6 až 24,0 l/hod/m2. Celková clearance se při vyšších plasmatických hladinách paklitaxelu snižuje. Střední distribuční objem v rovnovážném stavu byl 198 až 688 l/m2, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci a/nebo vázání v tkáních. Zvýšení dávek při 3-hodinové infuzi mělo za následek nelineární farmakokinetiku. Při zvýšení dávky o 30% z 135 mg/m2 na 175 mg/m2 se maximální koncentrace v plazmě (Cmax) zvýšila o 75% a plocha pod časovou křivkou koncentrace v plazmě (AUC0- ) o 81%.

Bylo zjištěno, že systémová expozice na paklitaxel u jednotlivých pacientů kolísala jen minimálně. Žádné kumulativní účinky paklitaxelu při mnohanásobném podání nebyly zjištěny. Studie vazby proteinu v séru in vitro indikují, že 89-98% paklitaxelu se váže na proteiny. Nezjistilo se, že by cimetidin, ranitidin, dexametazon či difenhydramin ovlivňovaly vazbu proteinů s paklitaxelem. Distribuce a metabolismus paklitaxelu u člověka nebyly podrobně zjišťovány. Zjistilo se, že kumulativní vylučování nezměněného paklitaxelu v moči je v průměru 1,3% až 12,6% dávky, což svědčí o rozsáhlé nerenální clearanci. Jaterní metabolismus a biliární clearance jsou možným hlavním mechanismem vylučování paklitaxelu. Paklitaxel se primárně metabolizuje účinkem enzymu CYP450. V průměru 26% radioaktivně označené dávky paklitaxelu bylo vyloučeno stolicí ve formě 6 -hydroxypaklitaxelu, 2% ve formě 3'p-dihydroxypaklitaxelu a 6% ve formě 6 -3'p-dihydroxypaklitaxelu. 6 -hydroxypaklitaxel vzniká působením CYP2C8, 3'p-hydroxypaklitaxel účinkem CYP3A4 a 6 -3’p-dihydroxypaklitaxel účinkem CYP2C8 a CYP3A4. Vliv renální či jaterní insuficience na eliminaci paklitaxelu po 3-hodinové infuzi nebyly zjišťovány. Při podání dávek 135 mg/m2 paklitaxelu ve formě 3-hodinové infuze měly farmakokinetické parametry pacienta na hemodialýze hodnoty podobné hodnotám pacientů bez dialýzy. Po nitrožilní dávce 100 mg/m2 podané formou 3-hodinové infuze 19 pacientům s KS byla střední hodnota Cmax rovná 1,530 ng/ml (rozsah 761 - 2,860 ng/ml) a střední hodnota AUC byla 5,619 ng.hod/ml (rozsah

2,609 - 9,428 ng.hod/ml). Clearance byla 20,6 l/h/m² (rozsah 11-38) a objem distribuce byl 291 l/m² (rozsah 121-638). Poločas koncové eliminace byl v průměru 23,7 hodin (rozsah 12 - 33). V klinických studiích, kde byl paklitaxel současně podáván s doxorubicinem, došlo k prodloužení distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů. Následoval-li paklitaxel bezprostředně po doxorubicinu byla celková hodnota doxorubicinu v plazmě o 30 % vyšší než v případě, že mezi podáním obou léků byl 24hodinový interval. V případě použití paklitaxelu v kombinaci s jinými terapiemi si prosím přečtěte Souhrn údajů o přípravku týkající se cisplatiny, doxorubicinu nebo trastuzumabu, kde jsou uvedeny informace o použití těchto léčivých přípravků. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Podání léčiva před obdobím páření nebo při něm způsobilo snížení plodnosti u potkanů obojího pohlaví. Kromě toho paklitaxel způsobil snížení ukazatelů plodnosti a reprodukční schopnosti a zvýšení toxicity pro embryo a plod. Karcinogenický potenciál paklitaxelu nebyl zkoumán. Vzhledem ke svému farmakodynamickému mechanismu činnosti je však paklitaxel potenciálním karcinogenním a genotoxickým agentem. Bylo zjištěno, že paklitaxel má mutagenní účinek jak in vitro, tak in vivo na studované systémy savců.

14

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Glyceromakrogol-ricinoleát (polyoxylovaný ricinový olej) Bezvodý etanol Kyselina citronová (bezvodá) 6.2 Inkompatibility Glyceromakrogol-ricinoleát (polyoxylovaný ricinový olej) může způsobit vyluhování di-(2-etylhexyl)ftalátu [DEHP] z nádob vyrobených z měkčeného polyvinylchloridu (PVC) v množství vzrůstajícím s časem a koncentrací. Z tohoto důvodu má být příprava, uchovávání a podávání paklitaxelu prováděno v zařízení neobsahujícím PVC, jako je sklo, polypropylén nebo polyolefin. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky (v neporušeném obalu) Chemická a fyzikální stabilita po naředění před použitím přípravku prokázána na dobu 72 hodin při 25°C a normálních světelných podmínkách. Z mikrobiologického hlediska má být zředěný přípravek použit okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 º C, pokud rekonstituce, ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Po prvním použití a následujících opakovaných vstupech jehly a odebírání přípravku si nepoužitý koncentrát zachovává mikrobiologickou, fyzikální a chemickou stabilitu 28 dní, pokud je uchováván při teplotě do 25°C a chráněn před světlem. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání V neporušeném obalu: Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte injekční lahvičky v původním obalu, aby byly chráněny před světlem. Zmrazení nemá na přípravek nepříznivý vliv. Chlazený přípravek se může vysrážet, ale při dosažení pokojové teploty se opět rozpustí i bez promíchání nebo jen za mírného promíchání. Jestliže roztok zůstane zakalený nebo je v něm patrná nerozpustná sraženina, musí se lahvička zlikvidovat. Po prvním použití nebo po zředění viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a velikost balení Injekční lahvička z čirého skla typu I (5 ml, 16,7 ml, 25 ml a 50 ml) s elastomerickým uzávěrem. Balení po jedné lahvičce. Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Zacházení: Paklitaxel je cytotoxickým protirakovinným léčivem a při zacházení s paklitaxelem se musí postupovat opatrně. Zředění by měl provádět vyškolený personál za aseptických podmínek na k tomu určeném pracovišti. Měly by se použít vhodné rukavice. Je třeba vyvarovat se styku paklitaxelu s kůží a sliznicemi.

15

Dostane-li se roztok paklitaxelu do styku s kůží, umyjte postižené místo okamžitě důkladně mýdlem a vodou. Po místním styku s přípravkem bylo mezi následky mravenčení, pálení a zčervenání. Dostane-li se paklitaxel do styku se sliznicí, je třeba vymýt je důkladně množstvím vody. Po vdechnutí byla hlášena dušnost, bolest na prsou, pálení v krku a nevolnost. Příprava k nitrožilnímu podání: Při ředění koncentrátu pro infuzi by se neměly s lahvičkami paklitaxelu používat cytostatické rozplňovací stříkačky ani jiné podobné nástroje s hroty, neboť mohou způsobit kolaps uzávěru a tím narušit sterilní integritu roztoku. Před infuzí se paklitaxel musí zředit na roztok připravený k infuzi (0,3 až 1,2 mg/ml) aseptickou metodou jedním z níže uvedených roztoků:

9 mg/ml (0,9%) roztoku chloridu sodného na infuze, 50 mg/ml (5%) roztoku glukosy na infuze, 50 mg/ml roztoku glukosy a 9 mg/ml roztoku chloridu sodného a infuze, nebo Ringerovým roztokem obsahujícím 50 mg/ml glukosy.

Naředěné roztoky připravené k infuzi jsou pouze k jednorázovému použití. Uchovávání roztoku připraveného k infuzi viz bod 6.3. Roztok připravený k infuzi se musí vizuálně zkontrolovat, aby v něm nebyly částice a aby nebyl zabarvený. Při přípravě může být roztok jemně zakalený, což se připisuje složení vehikula a nedá se odstranit filtrací. Zákal však neovlivňuje účinnost přípravku. Roztok k infuzi se má podávat přes vestavěný filtr s mikroporézní membránou s maximální velikostí pórů 0,22 mikronů. Při simulovaném podání roztoku pomocí i.v. hadičky s vestavěným (0,22 mikronů) filtrem nebylo zjištěno žádné významné snížení účinnosti. Při infuzích paklitaxelu byl občas hlášen výskyt sraženin, které vznikly obvykle ke konci 24-hodinového infuzního intervalu. Ke snížení rizika vzniku sraženin by se paklitaxel měl použít co nejdříve po zředění a roztokem by se nemělo přílišně třepat ani míchat. Infuzní roztok by se měl během infuze pravidelně kontrolovat a vzniknou-li sraženiny, měla by se infuze zastavit.

Pro minimalizaci kontaktu pacienta s DEHP, který se může uvolňovat z infuzních vaků, souprav nebo jiných lékařských nástrojů vyrobených z měkčeného PVC, by měl být naředěný roztok paklitaxelu uchováván v lahvích neobsahujících PVC (sklo, polypropylen) nebo ve plastových vacích (polypropylen, polyolefin) a rovněž soupravy použité k podávání by neměly obsahovat DEHP. Použití filtrů, které obsahují krátkou přívodní nebo vývodní trubici z měkčeného PVC, nevedlo k významnému uvolňování DEHP.

Likvidace: Všechen materiál použitý kpřípravě, podávání, infúzi nebo jinak přicházející do kontaktu s paklitaxelem se musí umístit do vhodné bezpečnostní nádoby a zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů vyžadovaných u cytostatik. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited Royal Leamington Spa Warwickshire Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/027/05-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 9.2.2005/15.3.2011

16

10. DATUM REVIZE TEXTU

29.6.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

BALENÍ 30 mg/ 5 ml

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Anzatax 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok paclitaxelum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna 5 ml lahvička obsahuje 30 mg paclitaxelum 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: Glyceromakrogol-ricinoleát (polyetoxylovaný ricinový olej),

bezvodý etanol a

kyselinu citronovou (bezvodou) 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

koncentrát pro infuzní roztok 1 lahvička 30 mg/ 5 ml 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Přípravek musí být uchováván mimo dosah a dohled. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Před použitím se musí zředit. Po naředění k jednorázovému použití. Připravená infuze se podává za použití filtru. Cytotoxická látka. 8.

POUŽITELNOST

EXP: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 C.

Uchovávejte v původním obalu.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Velká Británie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/027/05-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

BALENÍ 30 mg/5 ml

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

Anzatax 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok paclitaxelum 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

30 mg/5 ml 6.

NÁVOD K POUŽITÍ

Před použitím se musí zředit. Po naředění k jednorázovému použití. Cytotoxická látka 7.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

BALENÍ 100 mg/ 16,7 ml

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Anzatax 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok paclitaxelum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna 16,7 ml lahvička obsahuje 100 mg paclitaxelum. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: Glyceromakrogol-ricinoleát (polyetoxylovaný ricinový olej), bezvodý etanol a kyselinu citronovou (bezvodou) 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

koncentrát pro infuzní roztok 1 lahvička 100 mg/ 16,7 ml 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Přípravek musí být uchováván mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Před použitím se musí zředit. Po naředění k jednorázovému použití. Připravená infuze se podává za použití filtru. Cytotoxická látka. 8.

POUŽITELNOST

EXP: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 C.

Uchovávejte v původním obalu.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Velká Británie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/027/05-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

BALENÍ 100 mg/16,7 ml

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

Anzatax 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok paclitaxelum 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

100 mg/16,7 ml 6.

NÁVOD K POUŽITÍ

Před použitím se musí zředit. Cytotoxická látka. Po naředění k jednorázovému použití. 8.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

BALENÍ 150 mg/ 25 ml

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Anzatax 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok paclitaxelum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna 25 ml lahvička obsahuje 150 mg paclitaxelum. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: Glyceromakrogol-ricinoleát (polyetoxylovaný ricinový olej), bezvodý etanol a kyselinu citronovou (bezvodou) 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

koncentrát pro infuzní roztok 150 mg/ 25 ml 1 lahvička 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Přípravek musí být uchováván mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Před použitím se musí zředit. Po naředění k jednorázovému použití. Připravená infuze se podává za použití filtru. Cytotoxická látka. 8.

POUŽITELNOST

EXP 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 C.

Uchovávejte v původním obalu.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Velká Británie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/027/05-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se- odůvodnění přijato

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

BALENÍ 150 mg/25 ml

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

Anzatax 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok paclitaxelum 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

150 mg/25 ml 6.

NÁVOD K POUŽITÍ

Před použitím se musí zředit. Cytotoxická látka. Po naředění k jednorázovému použití. 9.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

BALENÍ 300 mg/ 50 ml

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Anzatax 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

paclitaxelum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna 50 ml lahvička obsahuje 300 mg paclitaxelum. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: Glyceromakrogol-ricinoleát (polyetoxylovaný ricinový olej), bezvodý etanol a kyselinu citronovou (bezvodou) 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

koncentrát pro infuzní roztok 300 mg/ 50 ml

1 lahvička 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Přípravek musí být uchováván mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Před použitím se musí zředit. Po naředění k jednorázovému použití. Připravená infuze se podává za použití filtru. Cytotoxická látka. 8.

POUŽITELNOST

EXP: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 C.

Uchovávejte v původním obalu. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Velká Británie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/027/05-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

BALENÍ 300 mg/50 ml

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

Anzatax 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok paclitaxelum

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

300 mg/50 ml 6.

NÁVOD K POUŽITÍ

Před použitím se musí zředit. Cytotoxická látka. Po naředění k jednorázovému použití. 10.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited