Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls43182/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Anastrozol Sandoz 1 mg

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 1 mg anastrozolum.

Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 93 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo “ANA” a “1”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba pokročilého stadia karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U pacientek s negativními výsledky na estrogenové receptory nebyla účinnost léčivého přípravku prokázána, pokud v předešlé době nereagovaly klinicky pozitivně na tamoxifen.

Adjuvantní léčba časného stádia invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory.

Adjuvantní léčba časného stádia karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory, které jsou již adjuvantně 2-3 roky léčeny tamoxifenem.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí včetně starších osob

Jedna tableta (1 mg) perorálně jednou denně.

Děti

Anastrozol se k léčbě dětí nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

U pacientek s mírným a středně těžkým poškozením ledvin není třeba dávku upravovat.

Porucha funkce jater

U pacientek s mírným poškozením jater není třeba dávku upravovat.

Pro časné stádium onemocnění je doporučená doba léčby pět let.

4.3

Kontraindikace

Anastrozol je kontraindiován u:



premenopauzálních žen



těhotných nebo kojících žen



pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 20 ml/min).



pacientek se středně těžkým až těžkým poškozením funkce jater



pacientek se známou přecitlivělostí na anastrozol nebo kteroukoli z pomocných látek uvedených v bodu 6.1.

Současně s anastrozolem se nesmí užívat přípravky obsahující estrogen, jelikož by potlačily jeho farmakologický účinek.

Současná léčba tamoxifenem (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití anastrozolu u dětí se nedoporučuje, protože u této skupiny pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost.

Menopauzu je u každé pacientky, u které jsou pochybnosti o hormonálním stavu, nutno prokázatbiochemicky.

Nejsou k dispozici žádné údaje podporující bezpečné používání anastrozolu u pacientek se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nebo u pacientek s těžkou poruchou renálních funkcí(clearance kreatininu nižší než 20 ml/min).

Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem tohoto onemocnění byla na začátku léčbya dále v pravidelných intervalech měřena denzita kostní hmoty kostní denzitometrií, např. skenováním metodou DEXA. Léčba nebo profylaxe osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována.

Nejsou k dispozici údaje o používání anastrozolu současně s LHRH analogy. Tato kombinace se nesmí používat jinde než v klinických studiích.

Jelikož anastrozol snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, může způsobit snížení denzity kostní hmoty. V současné době nejsou k dispozici údaje prokazující vliv bisfosfonátů na ztrátu denzity kostní hmoty způsobenou anastrozolem nebo jejich profylaktický účinek.

Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy tento přípravek nesmějí užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anastrozol in vitro inhiboval cytochrom P450 1A2, 2C8/9 a 3A4, nicméně studie klinických interakcí s warfarinem ukázaly, že anastrozol v dávce 1 mg metabolismus látek metabolizovaných cytochromem P450 významně neinhibuje.

Mezi anastrozolem a bisfosfonáty nebyly identifikovány žádné klinicky významné interakce.

Tamoxifen se spolu s anastrozolem nesmí podávat, protože to může snížit jeho farmakologické účinky(viz bod 4.3).

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití anastrozolu u těhotných pacientek nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Anastrozol je u těhotných žen kontraindikován.

Kojení

Není známo, zda se anastrozol vylučuje do mateřského mléka. Anastrozol je u kojících žen kontraindikován.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Je nepravděpodobné, že by anastrozol ovlivňoval schopnost pacientek řídit motorová vozidlanebo obsluhovat stroje. Při léčbě anastrozolem však byla hlášena slabost a ospalost, proto je třeba při jejich přetrvávání věnovat řízení nebo obsluze strojů zvýšenou pozornost.

4.8

Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky mohou být velmi časté (≥ 1/10), částé (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1,000 až ≤ 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až ≤ 1/1 000), velmi vzácné (≤ 1/10 000) a s neznámou frekvencí výskytu (z dostupných údajů nelze zjistit).

Poruchy nervového systému

Časté: bolesti hlavy, obvykle mírné nebo střední závažnosti.

Méně časté: ospalost, obvykle mírné nebo střední závažnosti.

Gastrointestinální poruchy

Časté: nauzea a průjem, obvykle mírné nebo střední závažnosti.

Méně časté: zvracení, obvykle mírné nebo střední závažnosti.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: řídnutí vlasů a vyrážka, obvykle mírné nebo střední závažnosti.

Velmi vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom a alergické reakce včetně angioedému, kopřivky a anafylaxe.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: bolest/ztuhlost kloubů, obvykle mírné nebo střední závažnosti.

Jelikož anastrozol snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, může způsobit snížení denzity kostní hmoty, čímž může u některých pacientek vyvolat vyšší riziko zlomenin (viz bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: anorexie, obvykle střední závažnosti, a hypercholesterolémie, obvykle mírné nebo střední závažnosti.

Cévní poruchy

Velmi časté: návaly horka, obvykle mírné nebo střední závažnosti.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: slabost, obvykle mírné nebo střední závažnosti.

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: zvýšení gamaglutamyltransferázy a alkalické fosfatázy.

Příčinná souvislost s těmito změnami nebyla stanovena.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté: suchá vagina, obvykle mírné nebo střední závažnosti.

Méně časté: vaginální krvácení, obvykle mírné nebo střední závažnosti.

Vaginální krvácení bylo hlášeno méně často, zejména u pacientek s pokročilým karcinomem prsu během prvních několika týdnů po změně stávající hormonální léčby na léčbu anastrozolem. Pokud krvácení přetrvává, je nutno zvážit další přehodnocení léčby.

Následující tabulka uvádí frekvence předem specifikovaných nežádoucích příhod ve studii ATAC, a to bez ohledu na příčinnou souvislost, které byly hlášeny u pacientek v době klinické terapie a potom do 14 let po ukončení terapie.

Nežádoucí účinek

anastrozol

(n =3092)

tamoxifen (n=3094)

Návaly horka

1104 (35,7%)

1264 (40,9%)

Bolest/ztuhlost kloubů

1100 (35,6%)

911 (29,4%)

Změny nálady

597 (19,3%)

554 (17,9%)

Únava/astenie

575 (18,6%)

544 (17,6%)

Nauzea a zvracení

393 (12,7%)

384 (12,4%)

Zlomeniny

315 (10,2%)

209 (6,8%)

Zlomeniny páteře, proximálního konce femuru nebo distálního konce předloktí/Collesova zlomenina

133 (4,3%)

91 (2,9%)

Zlomeniny

distálního konce předloktí

/Collesova zlomenina

67 (2,2%)

50 (1,6%)

Zlomeniny páteře

43 (1,4%)

22 (0,7%)

Zlomeniny proximálního konce femuru

28 (0,9%)

26 (0,8%)

Katarakta

182 (5,9%)

213 (6,9%)

Vaginální krvácení

167 (5,4%)

317 (10,2%)

Ischemické kardiovaskulární poruchy

127 (4,1%)

104 (3,4%)

Angina pectoris

71 (2,3%)

51 (1,6%)

Infarkt myokardu

37 (1,2%)

34 (1,1%)

Ischemická choroba srdeční

25 (0,8%)

23 (0,7%)

Myokardiální ischémie

22 (0,7%)

14 (0,5%)

Vaginální výtok

109 (3,5%)

408 (13,2%)

Jakékoli žilní tromboembolické příhody

87 (2,8%)

140 (4,5%)

Hluboká žilní tromboembolická příhoda včetně plicní embolie

48 (1,6%)

74 (2,4%)

Ischemické cerebrovaskulární příhody

62 (2,0%)

88 (2,8%)

Karcinom endometria

4 (0,2%)

13 (0,6%)

Frekvence výskytu zlomenin pozorovaných ve skupině pacientek léčených anastrozolem byla 22 a ve skupině pacientek léčených tamoxifenem byla 15 na 1000 paciento-roků při střední hodnotě dobysledování 68 měsíců. Frekvence výskytu fraktur pozorovaných ve skupině pacientek léčených anastrozolem byla podobná frekvenci pozorované v populaci postmenopauzálních žen stejného věku. Nebylo zjišťováno, zda výskyt fraktur a osteoporózy u subjektů hodnocení ve studii ATAC ukazuje na protektivní účinek tamoxifenu, specifický vliv anastrozolu, či zda se projevují oba vlivy.

Incidence osteoporózy byla 10,5% u pacientek léčených anastrozolem a 7,3% u pacientek léčených tamoxifenem.

4.9

Předávkování

Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním jsou omezené. Ve studiích na zvířatech anastrozol vykazoval nízkou akutní toxicitu.

Prováděly se klinické studie s různými dávkami anastrozolu, zdravým mužským dobrovolníkům bylo podáváno v jedné dávce až 60 mg a postmenopauzálním ženám s pokročilým stadiem karcinomu prsu až 10 mg denně; tyto dávky byly dobře snášeny. Jednotlivá dávka anastrozolu, která by vyvolala život ohrožující symptomy, nebyla stanovena.

Při předávkování anastrozolem neexistuje specifické antidotum a léčba je pouze symptomatická.

Při léčbě předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Absorpci lze zabránit výplachem žaludku následovaným podáním aktivního uhlí (adsorbentu) nebo podáním aktivního uhlí samotného. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol není silně vázán na plasmatické bílkoviny. Indikována je podpůrná léčba, včetně časté kontroly vitálních funkcí a důkladného pozorování pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupiny: cytostatika, inhibitory enzymů

ATC kód: L02B G03

Anastrozol je silný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn na estradiol. Snížení plasmatických hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek.

U postmenopauzálních žen denní dávka 1 mg anastrozolu navodila snížení hladin estradiolu o více než 80% při použití vysoce citlivých metod stanovení.

Anastrozol nemá žádnou progestagenní, androgenní ani estrogenní aktivitu.

Denní dávky anastrozolu do 10 mg nemají vliv na sekreci kortizolu nebo aldosteronu, stanovenou před nebo po standardním zátěžovém testu podání ACTH. Suplementace kortikoidy proto není třeba.

Primární adjuvantní léčba karcinomu prsu v raném stadiu

Ve velké klinické studii fáze III provedené na 9366 postmenopauzálních pacientkách s operabilním karcinomem prsu léčených po dobu 5 let bylo ukázáno, že anastrozol je statisticky lepší než tamoxifen v parametru bezpříznakového přežití. Větší přínos v parametru bezpříznakového přežití byl pozorován ve prospěch anastrozolu v porovnání s tamoxifenem u prospektivně definované populace s pozitivními hormonálními receptory. Anastrozol byl statisticky lepší než tamoxifen v parametru doby do recidivy onemocnění. Rozdíl byl ještě větší než u parametru bezpříznakového přežití jak u populace určené k léčbě (Intent to Treat – ITT), tak u populace s pozitivními hormonálními receptory. Anastrozol byl statisticky lepší než tamoxifen v parametru doby do vzniku vzdálených metastáz. Výskyt kontralaterálního karcinomu prsu byl u anastrozolu v porovnání s tamoxifenem statisticky významně snížen. V parametru celkového přežití byl po 5 letech anastrozol alespoň tak účinný jako tamoxifen. Vzhledem k nízké úmrtnosti je však pro přesnější stanovení dlouhodobého přežití pro anastrozol v porovnání s tamoxifenem nezbytné další sledování. Pacientky studie ATAC, u nichž činila středníhodnota doby sledování 68 měsíců, nebyly sledovány po pětileté léčbě dostatečnou dobu k tomu, aby bylo možné srovnání dlouhodobých účinků po léčbě anastrozolem v porovnání s tamoxifenem.

Souhrn kritérií účinnosti studie ATAC: konečná analýza po pětileté léčbě

Kritéria účinnosti

Počet příhod (frekvence)

Populace

léčená

podle

původního léčebného záměru

hormonálně dependentní nádory

anastrozol(N=3125)

tamoxifen(N=3116)

anastrozol(N=2618)

tamoxifen(N=2598)

Přežití bez nemoci

a

575(18,4)

651(20,9)

424(16,2)

497(19,1)

Poměr rizik

0,87

0,83

Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

0,78 až 0,97

0,73 až 0,94

Hodnota p

0,0127

0,0049

Přežití do vzniku vzdálených metastáz

b

500(16,0)

530(17,0)

370(14,1)

394(15,2)

Poměr rizik

0,94

0,93

Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

0,83 až 1,06

0,80 až 1,07

Hodnota p

0,2850

0,2838

Doba do opětovného výskytu nemoci

c

402(12,9)

498(16,0)

282(10,8)

370(14,2)

Poměr rizik

0,79

0,74

Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

0,70 až 0,90

0,64 až 0,87

Hodnota p

0,0005

0,0002

Doba do vzniku vzdálených metastáz

d

324(10,4)

375(12,0)

226(8,6)

265(10,2)

Poměr rizik

0,86

0,84

Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

0,74 až 0,99

0,70 až 1,00

Hodnota p

0,0427

0,0559

Kontralaterální

primární

karcinom prsu

35(1,1)

59(1,9)

26(1,0)

54(2,1)

Pravděpodobnost

0,59

0,47

Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

0,39 až 0,89

0,30 až 0,76

Hodnota p

0,0131

0,0018

Celkové přežití

e

411(13,2)

420(13,5)

296(11,3)

301(11,6)

Poměr rizik

0,97

0,97

Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

0,85 až 1,12

0,83 až 1,14

Hodnota p

0,7142

0,7339

a) Přežití bez nemoci zahrnuje všechny případy opětovného výskytu nemoci a je definováno jako první opakovaný lokoregionální výskyt, kontralaterální nový karcinom prsu, výskyt vzdálených metastáz nebo úmrtí (z jakéhokoliv důvodu).b) Přežití do vzniku vzdálených metastáz je definováno jako první výskyt vzdálených metastáz nebo úmrtí (z jakéhokoliv důvodu).c) Doba do opětovného výskytu onemocnění je definována jako první opakovaný lokoregionální výskyt, kontralaterální nový karcinom prsu, vznik vzdálených metastáz nebo úmrtí na karcinom prsu.d) Doba do vzniku vzdálených metastáz je definována jako první vznik vzdálených metastáz nebo úmrtí na nádor prsu.e) Počet pacientů (%), kteří zemřeli.

Stejně jako u jiných rozhodnutí o léčbě musí relativní přínosy a rizika léčby zhodnotit ženys karcinomem prsu a jejich lékaři.

Při společném podání anastrozolu a tamoxifenu se účinnost a bezpečnost podobala podávání samostatného tamoxifenu bez ohledu na stav hormonálního receptoru. Přesný mechanismus tohoto jevu není dosud vyjasněn. Nepředpokládá se, že je vyvolán snížením stupně potlačení estradiolu, vyvolaným anastrozolem.

Adjuvantní léčba raného stadia karcinomu prsu u pacientek, jež jsou léčeny adjuvantním tamoxifenem

Ve studii fáze III (ABCSG 8), provedené na 2579 postmenopauzálních ženách s časným hormonálně pozitivním karcinomem prsu, jež podstoupily chirurgický zákrok s radioterapií nebo bez ní a bez chemoterapie a jež po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem přešly na anastrozol, bylo zaznamenáno vyšší přežití bez nemoci oproti pacientkám, jež pokračovaly v léčbě tamoxifenem, se střední hodnotou doby sledování 24 měsíců.

Doba do opětovného výskytu onemocnění, doba do lokoregionálního opakovaného výskytu onemocnění nebo vzniku vzdálených metastáz, a dále doba do vzniku vzdálených metastáz onemocnění potvrdily statistickou výhodu anastrozolu, jež byla v souladu s výsledky přežití bez nemoci. Výskyt kontralaterálního karcinomu prsu byl u obou skupin léčby velmi nízký, anastrozol měl početní výhodu. Celkové přežití bylo u obou léčených skupin podobné.

Souhrn kritérií účinnosti a souhrn výsledků studie ABCSG 8

Kritéria účinnosti

Počet příhod (frekvence)

Anastrozol(N=1297)

tamoxifen(N=1282)

Přežití bez nemoci

65(5,0)

93(7,3)

Poměr rizik

0,67

Dvoustranný

95% interval

spolehlivosti

0,49 až 0,92

Hodnota p

0,014

Doba do opětovného výskytu nemoci

36 (2,8)

66 (5,1)

Poměr rizik

0,53

Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

0,35 až 0,79

Hodnota p

0,002

Doba do vzniku lokálních nebo

29

51

vzdálených metastáz

(2,2)

(4,0)

Poměr rizik

0,55

Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

0,35 až 0,87

Hodnota p

0,011

Doba do vzniku vzdálených metastáz

22(1,7)

41(3,2)

Poměr rizik

0,52

Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

0,31 až 0,88

Hodnota p

0,015

Kontralaterální

primární

karcinom prsu

7 (0,5)

15 (1,2)

Pravděpodobnost

0,46

Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

0,19 až 1,13

Hodnota p

0,090

Celkové přežití

43(3,3)

45(3,5)

Poměr rizik

0,96

Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

0,63 až 1,46

Hodnota p

0,840

Tyto výsledky potvrdily dvě další podobné studie (GABG/ARNO 95 a ITA), kde v jedné z nich se pacientky podrobily chirurgickému zákroku a chemoterapii, a dále kombinovaná analýza studiíABCSG 8 a GABG/ARNO 95. Bezpečnostní profil anastrozolu byl u těchto tří studií konzistentnís profilem bezpečnosti stanoveným u žen po přechodu s raným karcinomem prsu s pozitivnímihormonálními receptory.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika anastrozolu je na věku postmenopauzálních žen nezávislá.

U dětí nebyla farmakokinetika hodnocena.

Absorpce

Absorpce anastrozolu je rychlá a maximálních plasmatických koncentrací je obvykle dosaženo do dvou hodin po podání (nalačno). Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce při dávkování přípravku Anastrozol Sandoz 1 mg jednou denně mohla mít klinicky významný vliv na plasmatickou hladinu anastrozolu. Přibližně 90 až 95% rovnovážných plasmatických koncentrací anastrozolu se dosáhne po 7 dnech každodenního podávání. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky.

Distribuce

Anastrozol se na plasmatické proteiny váže pouze ze 40%.

Biotransformace

Anastrozol je u postmenopauzálních žen intenzivně metabolizován, přičemž méně než 10% podané dávky se vyloučí do 72 hodin od podání v nezměněné formě močí. Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací, hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plasmě a v moči, aromatázu neinhibuje.

Vylučování

Anastrozol se vylučuje pomalu, poločas eliminace je 40-50 hodin.

Zjevná clearance anastrozolu po perorálním podání u dobrovolníků se stabilní jaterní cirhózou nebo poruchou funkce ledvin byla v rozmezí pozorovaném u zdravých dobrovolníků.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích na zvířatech byla toxicita související s farmakodynamickým působením pozorována pouze při vysokých dávkách.

Nežádoucí účinky byly pozorovány při reprodukčních studiích (snížení počtu životaschopných březostí a reverzibilní neplodnost). Tyto účinky souvisejí s farmakologickým účinkem látky. Bezpečnostní rezerva je v porovnání s terapeutickou dávkou u lidí dostačující.

U potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.

Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že se nejedná o mutagenní ani klastogenní látku.

Výsledky studie karcinogenity u potkanů ukázaly při dávkách, které představují 100násobně vyšší expozici, než ke které dochází u lidí při terapeutických dávkách, zvýšený výskyt jaterních neoplasmata děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu adenomů štítné žlázy u samců. Má se za to, že tyto změny nejsou klinicky relevantní.

Během dvouleté studie onkogenity u myší došlo ke vzniku benigních ovariálních tumorů a poruše ve výskytu lymforetikulárních neoplasmat (méně histiocytiárních sarkomů u samic a více úhynů jako důsledek lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy inhibice aromatázyu myší a nejsou klinicky relevatní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosySodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)Povidon (K31) (E1201)Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva tablety

Makrogol 400

Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

4 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Krabičky obsahující PVC/PE/PVDC/Al blistry po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo300 tabletách a nemocniční blistry (PVC/PE/PVDC/Al) s 28, 50, 84, 98, 300 nebo 500 tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/468/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.8.2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

8.2.2012