1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls184955/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Anastrad 1mg potahovaná tableta

Anastrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě.

Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud sivšimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci,prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Anastrad a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Anastrad užívat

3.

Jak se přípravek Anastrad užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Anastrad uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE ANASTRAD A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Anastrad obsahuje léčivou látku anastrozol. Anastrad patří do skupiny léků nazývaných inhibitory(blokátory) aromatázy. Anastrad se používá k léčbě karcinomu prsu u žen po přechodu (menopauze).

Anastrad působí tak, že snižuje množství hormonu estrogenu, který se vytváří ve Vašem těle. Dosahuje se toho tak, že blokuje přirozeně se vyskytující látku (enzym) označovanou jako „aromatáza“.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ANASTRAD

UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Anastrad:-

jestliže jste alergická (přecitlivělá) na anastrozol nebo na kteroukoli další složku přípravkuAnastrad (viz bod 6 „Další informace“).

-

jestliže jste těhotná nebo kojíte (viz bod „Těhotenství a kojení“).

Neužívejte Anastrad, pokud se některý z bodů výše týká také Vás. V případě nejistoty se obraťte na své lékaře nebo lékárníka.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Anastrad je zapotřebíPřed zahájením léčby přípravkem Anastrad se poraďte se svým lékařem:-

jestliže stále přichází menstruace a nedostavila se ještě menopauza (přechod).

-

Jestliže užíváte léky, které obsahují tamoxifen nebo léky s obsahem estrogenů (viz bod„Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“.)

-

jestliže jste měla sníženou pevnost kostí (osteoporóza).

-

jestliže jste měla problémy s játry nebo ledvinami.

Pokud se některé z omezení vztahuje také na Vás, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem ještě před zahájením léčby přípravkem Anastrad.

2

Pokud máte nastoupit do nemocnice, řekněte ošetřujícímu personálu, že užíváte Anastrad.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu včetně rostlinných léčiv. Anastrad může ovlivnit účinek jiných léčiv a jiná léčiva mohou ovlivnit účinek přípravku Anastrad.

Neužívejte Anastrad, pokud již užíváte některý z dále uvedených léků:-

Některé léčivé přípravky používané k léčbě karcinomu prsu (selektivní modulátory vazných míst pro estrogeny), např. přípravky s obsahem tamoxifenu. Tyto léčivé přípravky mohou blokovat účinek přípravku Anastrad.

-

Léky s obsahem estrogenů používané např. při hormonální substituční léčbě (náhradě chybějích vlastních hormonů).

Pokud takové léky užíváte, poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Informujte lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte následující léky:-

Léky známé jako anology „LHRH“. Tyto léky obsahují gonadorelin, buserelin, goserelin, leuprorelin a triptorelin. Tyto léky se používají k léčbě nádorů prsu, některých ženských (gynekologických) problémů a problémů s plodností.

Těhotenství a kojeníNeužívejte Anastrad, pokud jste těhotná nebo kojíte Přestaňte užívat Anastrad pokud otěhotníte a informujte svého lékaře.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůAnastrad pravděpodobně neovlivňuje Vaši schopnost řidit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Některé pacientky pociťují při léčbě přípravkem Anastrad občasnou slabost nebo ospalost. Pokudse to i Váš případ, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Důležité informace o některých složkách přípravku AnastradAnastrad obsahuje mléčný cukr (laktosu). Pokud Vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se s lékařem dříve, než začnete užívat tento lék.

3. JAK SE ANASTRAD UŽÍVÁ

Vždy užívejte Anastrad přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.-

Obvyklá dávka přípravku je jedna tableta jednou denně.

-

Snažte se užívat tabletu ve stejnou denní dobu.

-

Tabletu spolkněte celou a zapijte vodou.

-

Anastrad můžete užívat před jídlem, v průběhu jídla i po jídle.

Užívejte Anastrad tak dlouho, jak Vám předepsal lékař. Jedná se o dlouhodobou léčbu, a tak můžete užívat Anastrad po dobu několika roků.

Použití u dětíAnastrad se nesmí podávat dětem a dospívajícím.

Jestliže jste užila více přípravku Anastrad, než jste mělaJestliže jste užila více přípravku Anastrad než bylo předepsáno, poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek AnastradPokud jste zapomněla užít pravidelnou dávku, pokračujte až další pravidelnou dávkou.

3

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

Jestliže jste přestala užívatAnastradNepřestávejte užívat Anastrad, pokud tak nerozhodne lékař.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Anastrad nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout ukaždého.

Velmi časté nežádoucí účinky (výskyt u více než 1 z 10 pacientů)-

Bolest hlavy.

-

Návaly horka.

-

Nevolnost (nauzea).

-

Kožní vyrážka.

-

Bolest nebo ztuhlost kloubů.

-

Zánět kloubů (artritida).

-

Pocit slabosti.

-

Řídnutí kostí (osteoporóza).

Časté nežádoucí účinky (výskyt u 1 až 10 ze 100 pacientů)-

Ztráta chuti k jídlu.

-

Zvýšené nebo vysoké hladiny tukových látek známých jako cholesterol v krvi. To lze prokázat při kontrolním vyšetření krve.

-

Pocit ospalosti.

-

Syndrom karpálního tunelu (brnění, bolest, chlad, slabost v oblasti zápěstí).

-

Průjem.

-

Nevolnost (zvracení).

-

Změny výsledků krevních testů zaměřených na funkci jater.

-

Řídnutí vlasů (alopecie).

-

Alergické reakce (přecitlivělost) zahrnující obličej, rty a jazyk.

-

Bolest v kostech.

-

Sucho v pochvě.

-

Krvácení z dělohy (obvykle v průběhu prvních několika týdnů léčby). Pokud krvácení trvá déle, poraďte se s lékařem.

Méně časté nežádoucí účinky (výskyt u 1 až 10 z 1000 pacientů)-

Změny výsledků speciálních krevních testů zaměřených na funkci jater (gamma-GT a bilirubin).

-

Zánět jater (hepatitida).

-

Kopřivka a vyrážka podobná kopřivce.

-

Lupavý prst (bolestivé přeskočení, lupnutí při natažení/ohnutí prstu).

Vzácné nežádoucí účinky (výskyt u 1 až 10 z 10 000 pacientů)-

Vzácný zánět kůže, který se může projevovat červenými skvrnami a puchýři.

-

Kožní vyrážka vyvolaná přecitlivělostí (v důsledku alergické či anafylaktoidní reakce).

-

Zánět malých krevních cév vedoucí ke zčervenání nebo znachovatění kůže. Velmi vzácně se mohou přidat bolesti kloubů, břicha a ledvin; známé jako „Henoch-Schönleinova purpura“.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (výskyt u méně než 1 z 10 000 pacientů)-

Velmi závažné kožní reakce projevující se vředy nebo puchýři na kůži. Známé jako

Stevens-Johnsonův syndrom.

-

Alergické reakce (reakce přecitlivělosti) doprovázené otokem krku a vedoucí až k obtížím sdýcháním a polykáním známé jako angioedém.

Pokud se některý z těchto nežádoucích účinků objeví i u Vás, volejte okamžitě lékaři, neboť můžete potřebovat neodkladnou lékařskou pomoc.

Vliv na Vaše kostiAnastrad snižuje množství hormonu estrogenu, který se nachází ve Vašem těle. Tím může dojít ke snížení obsahu minerálních látek ve Vašich kostech. Kosti mohou být méně pevné a riziko zlomenin se může zvýšit. Váš lékař bude řešit toto riziko v souladu s doporučenými postupy ke snížení tohotorizika u žen po menopauze. Poraďte se s Vaším lékařem o tomto riziku a možnostmi léčby.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK ANASTRAD UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Tablety uchovávejte na bezpečném místě, kde je děti nemohou vidět a mimo jejich dosah. Tablety mohou dětem ublížit.

Anastrad nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na vnější krabičce a na blistru za Použitelné do. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte tablety v původním obalu.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co Anastrad obsahuje:-

Léčivou látkou je anastrazol.Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1 mg

-

Tableta dále obsahuje:

Jádro tablety: monohydrát laktosy, sodná sůl karboxymetylškrobu (typ A), povidon K 25,magnesium- stearát,Potahová vrstva tablety: hypromelosa, makrogol 6000, hydrogenovaný bavlníkový olej,předbobtnaný modifikovaný kukuřičný škrob, oxid titaničitý

Jak Anastrad 1 mg potahovaná tableta vypadá a co obsahuje toto balení:Anastrad 1 mg potahovaná tableta je bílá, kulatá bikonvexní potahovaná tableta označená „A1“ na jedné straně.

Velikost balení: 10, 28, 30, 56, 84, 98 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:STADAArzneimittel

AG

Stadastrasse 2-1861118 Bad VilbelNěmecko

Výrobce:Haupt Pharma Münster GmbH, Münster, NěmeckoSiegfried Generics Ltd, Hal Far, Maltacell pharm GmbH Hannover NěmeckoSTADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel, Německo Stada Arzneimittel GmbH, Vídeň Rakousko Eurogenerics N.V., Brussel, Belgie

Tato příbalová informace byla naposledy schválená: 17.7.2011

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls184955/2010 a přílohy k sp. zn. sukls222287/2011 a sukls149427/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Anastrad 1mg potahovaná tableta

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍJedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1 mg.Pomocná látka: Jedna potahovaná tableta obsahuje 92,75 mg monohydrátu laktosy.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tabletaBílé, kulaté bikonvexní potahované tablety označené „A1“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1. Terapeutické indikace

Anastrad je indikován k:

 Léčbě pokročilého stádia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u

postmenopauzálních žen.

 Adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními

hormonálními receptory.

 Adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními

hormonálními receptory, které jsou již adjuvantně léčeny 2-3 roky tamoxifenem.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Anastrad u dospělých včetně starších pacientek je 1 mg tableta jednou denně.

U postmenopauzálních žen s časným invazivním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptoryje doporučená délka adjuvantní hormonální léčby 5 let.

Zvláštní populace

Pediatrická populaceVzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku se Anastrad nedoporučuje podávatdětem a dospívajícím (viz body 4.4 a 5.1).

Poškození ledvinU pacientek s mírným a středně těžkým poškozením ledvin není třeba dávku upravovat. U pacientek sezávažným poškozením ledvin je třeba používat Anastrad opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Poškození jaterU pacientek s mírným poškozením jater není třeba dávku upravovat. Opatrnosti je třeba u pacientek se střednězávažným až závažným poškozením jater (viz bod 4.4).

Způsob podání

Anastrad se podává perorálně.

2

4.3. KontraindikaceAnastrad je kontraindikován u:

 Těhotných nebo kojících žen. Pacientek se známou přecitlivělosti na léčivou látku nebo na některou z pomocných látek

obsažených v přípravku (viz bod 6.1).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Anastrad se nesmí podávat ženám před menopauzou. Menopauza musí být biochemicky (luteinizační hormon[LH], folikuly stimulující hormon [FSH] a/nebo hladina estradiolu) ověřena u všech pacientek, u nichž by bylapochybnost o jejich stavu menopauzy. Neexistují data, která by podporovala použití přípravku Anastrad sanalogy LHRH.

Souběžné podávání přípravku Anastrad a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.5 a 5.1).

Vliv na minerální kostní denzitu

Anastrad snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení minerální kostní denzity a vdůsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8).

Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy byla změřena denzita kostní hmoty nazačátku léčby a dále pak měření opakovat v pravidelných intervalech. Léčba nebo profylaxe osteoporózy mábýt zahájena podle potřeby a pečlivě sledována. Podávání specifických léčiv, např. bisfosfonátů, může upostmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostní hmoty způsobenou přípravkem Anastrad a je vhodné ojejich použití uvažovat (viz bod 4.8).

Poškození jater

Podávání přípravku Anastrad nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a středně závažným až závažným poškozením funkce jater. U pacientek s poškozením jater může být expozice anastrozolu zvýšena(viz bod 5.2); při podávání přípravku Anastrad pacientkám se středně závažným až závažným poškozenímfunkce jater je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Léčbu je třeba individualizovat na podkladě hodnocení prospěchua rizika.

Poškození ledvin

Podávání přípravku Anastrad nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a závažným poškozením ledvin. U pacientek se závažným poškozením funkce ledvin není zvýšena expozice anastrozolu (GFR< 30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání přípravku Anastrad pacientkám se závažnýmpoškozením ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Přípravek Anastrad se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť u této skupiny pacientůnebyla stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).Anastrozol nemá být podáván chlapcům s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána účinnost a bezpečnost nebyla stanovena (vizbod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrozol snižuje hladinu estradiolu, Anastrad se nesmí podávat dívkám sdeficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. Údaje o dlouhodobébezpečnosti u dětí a adolescentů nejsou dostupné.

3

Přecitlivělost na laktosu

Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti s dědičnými problémy intolerance galaktózy, např. hereditárnídeficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy, by tento přípravek neměli užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro. Klinické studie s antipyrinem a warfarinemprokázaly, že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje metabolismus antipyrinu a R- a S-warfarinu. Ztoho lze odvozovat, že souběžné podávání anastrozolu a jiných léčivých přípravků pravděpodobně nevede keklinicky významným interakcím zprostředkovaným enzymyCYP.

Nebyly identifikovány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické koncentrace anastrozolu nejsouovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým inhibitorem CYP. Vliv účinných inhibitorů CYP není znám.

Údaje z klinických studií týkající se bezpečnosti podávání anastrozolu neodhalily žádnou klinickyvýznamnou interakci s dalšími běžně předepisovanými léčivými přípravky. Nebyly zjištěny klinickyvýznamné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1).

Je třeba vyloučit souběžné podávání tamoxifenu nebo přípravků s obsahem estrogenů a anastrozolu, neboťmohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.4 a 5.1).

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou dostupná data o použití anastrozolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukčnítoxicitu (viz bod 5.3). Anastrad je kontraindikován v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Nejsou dostupná data o použití anastrozolu v průběhu kojení. Anastrad je kontraindikován u kojících žen(viz bod 4.3).

Fertilita

Účinky anastrozolu na fertilitu u lidí nebyly studovány. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (vizbod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Anastrad nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Vprůběhu léčby anastrozolem však byly hlášeny projevy slabosti a ospalosti. Na tyto projevy je třeba myslet přiřízení nebo obsluze strojů.

4.8. Nežádoucí účinky

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky z klinického hodnocení, poregistračních studií a spontánních hlášení. Pokud není uvedeno jinak, byly vypočteny následující kategorie frekvencí

výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinické studii fáze III uskutečněné na vzorku 9366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu v adjuvanci, po dobu 5 let (the Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study).

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC). Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné

4

(< 1/10 000). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla bolest hlavy, návaly horka, nauzea, rash, bolest kloubů, kloubní ztuhlost, artritida a astenie.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence

Nežádoucí účinky podle SOC a frekvencePoruchy metabolismu a výživy

Časté

AnorexieHypercholesterolemie

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Bolest hlavy

Časté

Ospalost. Syndron karpálního tunelu

Cévní poruchy

Velmi časté

Návaly horka

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Nauzea

Časté

PrůjemZvracení

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Zvýšení hladin alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy aaspartátaminotransferázy

Méně časté

Zvýšení hladin gama-GT a bilirubinuHepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Rash

Časté

Řídnutí vlasů (alopecie) Alergické reakce

Méně časté

Kopřivka

Vzácné

Erythema multiformeAnafylaktoidní reakceKožní vaskulitida (včetně několika hlášení purpury Henoch-Schönlein)**

Velmi vzácné

Stevens-Johnson syndromAngioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavya pojivové tkáně

Velmi časté

Bolest kloubů/kloubní ztuhlostZánět kloubůOsteoporóza

Časté

Bolest kostí

Méně časté

Lupavý prst

Poruchy reprodukčního systému aprsu

Časté

Suchost pochvyKrvácení z pochvy***

Celkové poruchy a reakce v místěaplikace

Velmi časté

Astenie



V klinickém hodnocení byly hlášeny případy „syndromu karpálního tunelu“ častěji u pacientek, kterým byl podáván anastrozol ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván tamoxifen.K vývoji tohoto syndromu došlo ve většině případů u pacientek, u kterých existovaly identifikovatelné rizikové faktory pro tento vývoj.

**

Vzhledem k tomu, že ve studii ATAC nebyly pozorovány kožní vaskulitida a Henoch-Schönleinova purpua, lze hodnotit frekvenci těchto příhod jako vzácné (≥ 0,01 % až < 0,1 %) na základě hodnoty nejméně příznivého odhadu.

*** Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek s pokročilým karcinomem

prsu během několika prvních týdnů léčby anastrozolem, na kterou byly převedenyz hormonální terapie. Pokud krvácení přetrvává, je třeba další léčbu přehodnotit.

5

Níže uvedená tabulka uvádí frekvence předem definovaných nežádoucích příhod hlášenýchu pacientek, kterým byla podávána sledovaná medikace ve studii ATAC, bez ohledu na kauzalitu, při střední době sledování 68 měsíců a v době až 14 dnů po přerušení sledované léčby.

Tabulka 2 Předem definované nežádoucí příhody ve studii ATAC

Nežádoucí účinky

anastrozol

(N=3092)

tamoxifen

(N=3094)

Návaly horka

1104 (35,7%)

1264 (40,9%)

Bolesti kloubů/ztuhlost

1100 (35,6%)

911 (29,4%)

Změny nálady

597 (19,3%)

554 (17,9%)

Únava/astenie

575 (18,6%)

544 (17,6%)

Nauzea a zvracení

393 (12,7%)

384 (12,4%)

Zlomeniny

315 (10,2%)

209 (6,8%)

Zlomeniny obratlů, proximálního konce femuru nebo distálního konce předloktí

133 (4,3%)

91 (2,9%)

Zlomeniny distálního konce předloktí

67 (2,2%)

50 (1,6%)

Zlomeniny obratlů

43 (1,4%)

22 (0,7%)

Zlomeniny proximálního konce femuru

28 (0,9%)

26 (0,8%)

Katarakta

182 (5,9%)

213 (6,9%)

Krvácení z pochvy

167 (5,4%)

317 (10,2%)

Ischemická choroba srdce

127 (4,1%)

104 (3,4%)

Angina pectoris

71 (2,3%)

51 (1,6%)

Infarkt myokardu

37 (1,2%)

34 (1,1%)

Koronární arteriální nemoc

25 (0,8%)

23 (0,7%)

Ischemie myokardu

22 (0,7%)

14 (0,5%)

Výtok z pochvy

109 (3,5%)

408 (13,2%)

Jakákoliv žilní tromboembolická příhoda

87 (2,8%)

140 (4,5%)

Tromboembolická příhoda hlubokých žil včetně plicní embolie (PE)

48 (1,6%)

74 (2,4%)

Ischemická cerebrovaskulární příhoda

62 (2,0%)

88 (2,8%)

Karcinom dělohy

4 (0,2%)

13 (0,6%)

Zlomeniny se vyskytovaly s frekvencí 22/1000 paciento-roků, resp. 15/1000 paciento-roků ve skupině léčené anastrozolem, resp. tamoxifenem při střední době sledování 68 měsíců. Pozorovaná frekvencezlomenin u anastrozolu je podobná jako u věkově srovnatelné populace postmenopauzálních pacientek.U pacientek, kterým byl podáván anastrozol, resp. tamoxifen, byl výskyt osteoporózy 10,5 %, resp.7,3%.

Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC u pacientek léčených anastrozolem zahrnuje protektivní vliv tamoxifenu, specifický vliv anastrozolu, či obaúčinky současně.

4.9

Předávkování

Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích na zvířatech vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicitu. V klinických studiích byly použity různé dávkyanastrozolu, až 60 mg v jednodávkové studii u zdravých mužů-dobrovolníků a až 10 mg denněu postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu; tyto dávky byly dobře tolerovány. Nebyla

6

stanovena jednotlivá dávka anastrozolu, která by vyvolávala život ohrožující příznaky. Neexistuje specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická.

Při předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Je-li pacientka při vědomí, je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol se neváže ve velké míře na plazmatické bílkoviny. Doporučuje se podpůrná léčba, častá kontrola vitálních funkcí a důkladné pozorování pacientky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory, ATC kód: L02BG03

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměňován na estradiol. Snížení plazmatických hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je podáním anastrozolu 1 mg denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použitínejcitlivějších metod stanovení.

Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.

Denní dávka anastrozolu do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu, stanovenoupřed nebo po standardním provokačním testu s ACTH. Není proto třeba suplementace kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu

První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsuByly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnánís tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo sneznámým stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylorandomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg denně nebo tamoxifen20 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.

S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsuAnastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005)u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo

7

Cílové parametry účinnosti

Počet příhod (frekvence)

Populace ITT

Nádor s pozitivními

hormonálními receptory

anastrozol

(N=3125)

tamoxifen

(N=3116)

anastrozol

(N=2618)

tamoxifen

(N=2598)

Přežití bez příznaků

a

575

(18,4)

651

(20,9)

424

(16,2)

497

(19,1)

Poměr rizik

0,87

0,83

2stranný 95% CI

0,78 až 0,97

0,73 až 0,94

hodnota p

0,0127

0,0049

Přežití bez vzdálených příznaků

b

500

(16,0)

530

(17,0)

370

(14,1)

394

(15,2)

Poměr rizik

0,94

0,93

2stranný 95% CI

0,83 až 1,06

0,80 až 1,07

hodnota p

0,2850

0,2838

Doba do progrese

c

402

(12,9)

498

(16,0)

282

(10,8)

370

(14,2)

Poměr rizik

0,79

0,74

2stranný 95% CI

0,70 až 0,90

0,64 až 0,87

hodnota p

0,0005

0,0002

Doba do vzdáleného relapsu

d

324

(10,4)

375

(12,0)

226

(8,6)

265

(10,2)

Poměr rizik

0,86

0,84

2stranný 95% CI

0,74 až 0,99

0,70 až 1,00

hodnota p

0,0427

0,0559

Kontralaterální primární karcinom prsu

35

(1,1)

59

(1,9)

26

(1,0)

54

(2,1)

Poměr rozdílů

0,59

0,47

2stranný 95% CI

0,39 až 0,89

0,30 až 0,76

hodnota p

0,0131

0.0018

Celkové přežití

e

411

(13,2)

420

(13,5)

296

(11,3)

301

(11,6)

Poměr rizik

0,97

0,97

2stranný 95% CI

0,85 až 1,12

0,83 až 1,14

hodnota p

0,7142

0,7339

megestrol acetát 40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizovanénemoci (více než 24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěnvýznamný rozdíl mezi lečebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivnímihormonálními receptory

Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilnímkarcinomem prsu léčeno po dobu 5 let. Léčba anastrozolem u nich prokázala statisticky lepšívýsledekv parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou tamoxifenem.Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace pacientek shormonálně pozitivními receptory.

Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby

a

Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy rekurence a je definováno jako první projev lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence neboúmrtí (z jakékoliv příčiny).

b

Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí(z jakékoliv příčiny).

c

Doba do relapsu je definována jako první projev lokoregionální rekurence, kontralaterálnínový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí na karcinom prsu.

d

Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtína karcinom prsu.

e

Počet (%) pacientek, které zemřely.

Kombinace anastrozolu a tamoxifenu nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání

8

s tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory.Tato léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími analýzami.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivnímihormonálními receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem

Byla provedena klinická studie fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group[ABCSG] 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomemprsu, které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez ozařování a nebyla jim podávánachemoterapie (viz níže). Pacientky převedené na anastrozol po 2 letech adjuvantní léčbytamoxifenem vykazovaly statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední doběsledování až 24 měsíců ve srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

Tabulka 4 Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG 8

Cílové parametry účinnosti

Počet příhod (frekvence)

anastrozol

(N=1297)

tamoxifen

(N=1282)

Doba přežití bez příznaků

65

(5,0)

93

(7,3)

Poměr rizik

0,67

2stranný 95% CI

0,49

až

0,92

hodnota p

0,014

Doba do jakéhokoliv relapsu

36

(2,8)

66

(5,1)

Poměr rizik

0,53

2stranný 95% CI

0,35

až

0,79

hodnota p

0,002

Doba do vzdáleného relapsu

22 (1,7)

41(3,2)

Poměr rizik

0,52

2stranný 95% CI

0,31

až

0,88

hodnota p

0,015

Nový kontralaterální karcinom prsu

7

(0,5)

15

(1,2)

Poměr rozdílů

0,46

2stranný 95% CI

0,19

až

1,13

hodnota p

0,090

Celkové přežití

43(3,3)

45

(3,5)

Poměr rizik

0,96

2stranný 95% CI

0,63

až

1,46

hodnota p

0,840

Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientkypodstoupily chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 aGABG/ARNO 95 podpořily tyto výsledky.

Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto 3 studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profiluzjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)

Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate[SABRE]) bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časnýmkarcinomem prsu. Pacientky byly léčeny anastrozolem 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podleaktuálního rizika zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametremúčinnosti byla analýza měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použitískenovací metody DEXA. Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientkyve skupině s nízkým rizikem zlomenin dostávaly samotný anastrozol (N=42), pacientky se střednímrizikem byly randomizovány do skupiny anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo

9

anastrozol a placebo (N=77) a pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávalyanastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=38). Primárním cílovým parametrem byla změnaminerální kostní denzity trnu obratle bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12měsících.

Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin

nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní páteře metodou DEXA) po podávání anastrozolu 1mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednoutýdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým rizikem zlomenin, které byly léčeny samotným anastrozolem 1mg/den. Tyto nálezy byly podpořeny i sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní páteře po12 měsících léčby.

Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě anastrozolem.

Pediatrická populace

Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studiís anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficiturůstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albright syndromu (viz bod 4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebemv kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo36měsíční sledování.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti, výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Datao konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.

TestotoxikózaV otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let)s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli léčeni kombinací anastrozol a bikalutamid. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti abezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientůdokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěnstatisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstuv průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastieKlinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtupacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby veskupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebo.

Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu 1 mgdenně

u

36

pubertálních

chlapců

s

gynekomastií

trvající

méně

než

12

měsíců.

10

Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení objemuzvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50% při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledovanéléčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56% (20/36) chlapců pozorováno sníženícelkového objemu prsů o 50% a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s anastrozolem u 28dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovýmparametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu 1 mg/denu pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, kterévyhovovaly definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena (p

0,05) při

porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Anastrozol se rychle vstřebává a maximální plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo do dvou hodin po podání nalačno. Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce mohla mít klinicky významný vliv na ustálené plazmatické koncentrace při dávkování anastrozolu jednou denně. Po sedmi denních dávkách dosahují plazmatickékoncentrace anastrozolu asi 90-95 % ustálených koncentrací a kumulace je 3- až4násobná. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky.

Farmakokinetika anastrozolu není závislá na věku postmenopauzálních žen.

Pouze 40% anastrozolu se váže na plazmatické bílkoviny.

Anastrozol je pomalu eliminován, plazmatický eliminační poločas je 40 až 50 hodin. Anastrozol je u postmenopauzálních žen extenzivně metabolizován. Do 72 hodin po podání se méně než 10% podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě močí. Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací, hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plazmě, nemá inhibiční vliv na aromatázu.

Poškození ledvin nebo jater

U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání přibližně o 30 % nižší než u srovnatelných kontrol (studie 1033IL/0014). Plazmatické koncentrace anastrozolu u dobrovolníků s jaterní cirhózou byly v rozmezí pozorovaném u normálních subjektů v jiných studiích. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s jaterním poškozením byly v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez jaterního poškození.

Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/0018 nebylau dobrovolníků se závažným poškozením ledvin (GFR < 30 ml/min) ovlivněna, což je v souladu s tím, že anastrozol je eliminován převážně metabolismem. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poškozením ledvin byly v rozmezíplazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poškození ledvin. Podávání anastrozolu pacientkám se závažným poškozením ledvin by mělo být prováděno s opatrností (vizbody 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

11

U chlapců s pubertální gynekomastií (10-17 let) vykazoval anastrozol rychlou absorpci, velký distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny. Clearance anastrozolu byla nižší u dívek (3-10 let) než u starších chlapců a expozice byla vyšší. U dívek vykazuje anastrozol velký distribuční objem a pomalou eliminaci.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro populaci, pro kterou je přípravek indikován.

Akutní toxicita

Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování. Ve studiích na akutní toxicitu u hlodavců byla LD50 anastrozolu po perorálním podání větší než 100 mg/kg/den a po intraperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve studii na akutní toxicitu po perorálním podáníu psů byla LD50 vyšší než 45 mg/kg/den.

Chronická toxicita

Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokém dávkování. Studie na toxicitu po opakovaném podávání se prováděly na potkanech a na psech. Ve studiích na toxicitunebyly nalezeny prahové koncentrace anastrozolu, které by neměly žádný toxický účinek. Účinky, které byly vyvolány nízkými (1 mg/kg/den) a středními (pes 3 mg/kg/den, potkan 5 mg/kg/den) dávkami souvisely s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu nebo s jeho schopností indukovat enzymy a tyto účinky nebyly doprovázeny významnými toxickými nebo degenerativními změnami.

Mutagenita

Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že anastrozol nemá mutagenní ani klastogenní vlastnosti.

Reprodukční toxikologie

Ve studii fertility byl odstaveným potkanům – samcům podáván perorálně anastrozol v dávce 50 nebo400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty plazmatických koncentrací byly44,4 (± 14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml. Ukazatele páření byly negativně ovlivněny u obou dávek, zatímco snížení plodnosti bylo zřejmé pouze u dávky 400 mg/l. Toto snížení plodnosti bylo přechodné, neboť schopnost páření i parametry plodnosti byly po 9týdenním období bez léčby podobné jako v kontrolní skupině.

Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1,0 mg/kg/den mělo za následek vysoký výskyt neplodnosti a v dávce 0,02 mg/kg/den ztrát preimplantačně. Tyto účinky se objevily v klinicky relevantních dávkách. Účinek u lidí nelze vyloučit. Tyto účinky se vztahují k farmakologickému účinku látky a zcela vymizely po 5 týdnech, kdy byla látka vysazena.

Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo teratogenní účinkyv dávkách až 1,0, resp. 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány (zvětšení placenty u potkanů a ztráta březosti u králíků), se vztahovaly k farmakologickému účinku látky.

Přežívání mláďat potkanů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samicím podáván anastrozolv dávkách 0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17 dne březosti až do 22 dne po vrhu). Tato zjištění souvisejí s farmakologickým účinkem látky na průběh vrhu. Nebyly pozorovány nežádoucí účinky na chování a reprodukční schopnosti první generace mláďat, které by mohly souviset s podáváním anastrozolu březí samici.

Kancerogenní potenciál

Výsledky dvouleté studie karcinogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních neoplazmat a děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu tyreoidních adenomů u samcůpouze po podání vysokých dávek (25 mg/kg/den). Tyto změny byly zjištěny při dávkování, které100krát převyšuje expozici u lidí po podání terapeutických dávek, a z tohoto důvodu se předpokládá,že tyto nálezy nemají klinický význam při léčbě pacientů anastrozolem.

Výsledky dvouleté studie karcinogenity u myší prokázaly vznik benigních ovariálních tumorů azměny ve výskytu lymforetikulárních neoplazmat (méně histiocytických sarkomů u samic a víceúhynů jako důsledek tvorby lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevyinhibice aromatázy u myší, a nemají proto z klinického hlediska význam pro léčbu lidí anastrozolem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE6.1. Seznam pomocných látekJádro tablety:monohydrát laktosysodná sůl karboxymetylškrobu (typ A)povidon K-25magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:hypromelosamakrogol 6000hydrogenovaný bavlníkový olej předbobtnaný modifikovaný kukuřičný škroboxid titaničitý (E171)

6.2.InkompatibilityNeuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti5 let

6.4. Zvláštní opatření pro uchováváníTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a velikost baleníBlistr PVC /AlVelikost balení: 10, 28, 30, 56, 84, 98 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštníopatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACISTADAArzneimittel AGStadastrasse 2-1861118 Bad VilbelNěmecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/368/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE:

17.6.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU:

7.2.2012